Несмотря на успехи немедикаментозного лечения и профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий (ПФП), основными методами терапии являются использование антиаритмических средств и антикоагулянтов [1, 2, 3]. В процессе длительной комбинированной профилактики ПФП возникают различные межлекарственные взаимодействия [4, 5, 6]. Данные о частоте и характере этих взаимодействий достаточно широко освещены в отечественной и зарубежной литературе [7, 8, 9]. В последнее время опубликовано много работ о высокой эффективности и хорошей переносимости комбинации амиодарона с варфарином [10, 11, 12]. В то же время сообщения о влиянии комбинации амиодарона с варфарином на электрокардиографические, электрофизиологические, гемодинамические и коагуляционные показатели в различные периоды жизни у женщин не были найдены.

Таким образом, целью настоящего исследования является оценка механизмов антиаритмической и антикоагуляционной эффективности комбинированного применения амиодарона с варфарином у женщин с ПФП в различные периоды жизни.

Материалы и методы исследования

Проведено обследование и лечение 95 женщин с ПФП. Пациентки были разделены на три группы в зависимости от этапов репродуктивного старения (STRAW+10). В качестве границ для деления групп были использованы эндокринные и клинические изменения в организме у женщин. 1-ю группу составили 32 женщины репродуктивного периода в возрасте 36,2±2,0 года с длительностью заболевания 3,1±0,35 года и индексом EHRA 1-2а. Во 2-ю группу вошла 31 женщина перименопаузального периода в возрасте 46,5±2,3 года с продолжительностью заболевания 4,3±0,47 года и индексом EHRA 1-2а. В 3-группу были включены 32 женщины в менопаузальном периоде в возрасте 56,3±2,5 года с длительностью болезни 3,8±0,36 года и индексом EHRA 1-2b.

У всех женщин проводились электрокардиографическое (ЭКГ), электрофизиологическое (ЭФИ), эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследования и оценивались показатели коагулограммы.

Протокол исследования состоял из трех этапов. На каждом из этапов выполняли ЭКГ, снимали электрофизиологические, гемодинамические показатели сердца, оценивали коагуляционные свойства крови, а купирование устойчивых форм фибрилляций предсердий (ФП) проводили пропафеноном. На первом этапе проводилась оценка эффективности варфарина, а на втором этапе – оценка эффективности амиодарона. При наличии показаний для лечения антикоагулянтами назначали ривароксабан. На третьем этапе лечение амиодароном продолжали, отменяли прием ривароксабана и назначали варфарин. Контроль международного нормализованного отношения (МНО) проводили до достижения стабильного результата в пределах целевых значений. При высоких рисках тромбозов пациентки принимали ривароксабан с варфарином до достижения терапевтического уровня МНО, после чего ривароксабан отменяли.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием статистической программы Statistica 13. На основании анализа типов распределения межгрупповых различий использовали критерии Манна–Уитни, Фишера и χ2. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе влияния варфарина в комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца у женщин с ПФП 1-й группы получены следующие данные (табл. 1).

Таблица 1

Влияние варфарина и комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца у женщин с ПФП в репродуктивном периоде

Примечание. Здесь и в других таблицах: *– p<0,05, **– p<0,01, ***– p<0,001.

Результаты оценки предсердной проводимости показали, что в 1-й группе женщин, по сравнению с исходными показателями, на фоне амиодарона имело место замедление межпредсердной проводимости на 5,8% (p<0,01), комбинации амиодарона с варфарином – на 4,6% (p<0,05). Также выявлено, что на фоне применения варфарина произошло увеличение ЭРПЛП на 20,2% (p<0,05), амиодарона – на 30,2% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином – на 40,1% (p<0,001).

При анализе функции синусового узла отмечено, что амиодарон вызвал уменьшение ЧСС на 6,7% (p<0,001), комбинация амиодарона с варфарином – на 11,8% (p<0,001). Как показал анализ КВВФСУ, варфарин вызвал увеличение этого показателя на 11,3% (p<0,05), амиодарон – на 26,7% (p<0,01), комбинация амиодарона с варфарином – на 61,8% (p<0,001).

В результате оценки типов кривых АВ-проведения установлено, что в исходе прерывистый тип был получен у 23 (71,9%) женщин, непрерывный – у 9 (28,1%). На фоне амиодарона это соотношение составило 13 (40,6%) и 19 (59,4%) (χ2=5,14, p=0,0233), при комбинации амиодарона с варфарином – 7 (40,6%) и 25 (59,4%) (χ2=14,12, p=0,0002).

Как видно из таблицы 1, увеличение пиков E/A на фоне варфарина на 19,4% (p<0,001), амиодарона на 18,3% (p<0,001), амиодарона с варфарином на 32,8% (p<0,001) связано с уменьшением количества ПФП на 17,7% (p<0,05), 67,5% (p<0,001), 80,7% (p<0,001) и продолжительности аритмии на 25,4% (p<0,001), 66,1% (p<0,001), 78,8% (p<0,001) соответственно.

Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в репродуктивном периоде представлено в таблице 2.

Таблица 2

Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в репродуктивном периоде

На фоне комбинированной терапии амиодарона с варфарином среднее значение TTR>70% уменьшилось на 7,6% (p<0,01), а среднее значение TTR <70% – на 11,8% (p<0,001), тогда как уровень МНО <2 увеличился на 38,6% (p<0,001), а уровень МНО >3 – на 13,5% (p<0,05).

Полученные результаты позволяют говорить, что у женщин с ПФП в репродуктивном периоде комбинированное применение амиодарона с варфарином через электрофизиологические и гемодинамические механизмы уменьшает количество экстрасистолической аритмии, частоту и продолжительность ПФП. В то же время комбинированное применение амиодарона с варфарином снижает среднее значение TTR >70%, среднее значение TTR <70%, уровень МНО <2, уровень МНО >3.

В таблице 3 представлены данные влияния варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца у женщин с ПФП в перименопаузе.

Таблица 3

Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца и тиреоидный статус у женщин с ПФП в перименопаузе

Как видно в таблице 3, у женщин с ПФП 2-й группы варфарин, амиодарон и комбинация амиодарона с варфарином вызвали увеличение (p<0,05) межпредсердной проводимости, КВВФСУ и уменьшение (p<0,05) ЭРПЛП, E/A, количества аритмии.

Исследование состояния предсердий показало (табл. 3), что у женщин 2-й группы, по сравнению с 1-й, средний показатель зубца P в исходных показателях был больше на 3,9% (p<0,05), на фоне варфарина – на 8,9% (p<0,001), амиодарона – на 4,6% (p<0,01) и комбинации амиодарона с варфарином – на 6,1% (p<0,01). Средние показатели ЭРПЛП были короче на 12,8% (p<0,01), 19,2% (p<0,001), 19,6% (p<0,001), 21,8% (p<0,001) соответственно. Оценка функции синусового узла выявила, что у пациенток 2-й группы исходное КВВФСУ было больше на 24,3% (p<0,001), на фоне варфарина – на 19,3% (p<0,001), амиодарона – на 22,8% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином – на 10,2% (p<0,05)

Анализ типов кривых АВ-проведения выявил, что у больных 2-й группы прерывистый тип имел место у 24 (75,0%) женщин, непрерывный – у 8 (25,0%). На фоне амиодарона это соотношение составило 14 (43,8%) и 18 (56,3%) (χ2=5,25, p=0,0220), комбинации амиодарона с варфарином – 9 (28,1%) и 23 (71,9%) (χ2=12,26, p=0,0005).

У женщин 2-й группы, по сравнению с исходным состоянием, на фоне приема варфарина уменьшилось количество ПФП (табл. 3) на 21,2% (p<0,001), амиодарона на 72,7%,1% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином на 81,8% (p<0,001), а продолжительность аритмии на 24,1% (p<0,001), 65,3% (p<0,001), 77,7% (p<0,001) соответственно. Анализ данных показал (табл. 3), что у женщин 2-й группы, по сравнению с 1-й, количество и продолжительность ПФП были больше в исходном состоянии на 40,2% (p<0,001) и 21,5% (p<0,001), на фоне амиодарона – на 17,6% (p<0,05) и 24,4% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином – на 32,4% (p<0,01) и 16,1% (p<0,05) соответственно. Увеличение количества и продолжительности ПФП привело к ухудшению диастолической функции левого желудочка. Отношение E/A было меньше на 9,7% (p<0,001), 9,2% (p<0,01), 9,6% (p<0,001) соответственно.

Показатели TTR, МНО на фоне лечения варфарином и комбинацией амиодарона с варфарином у женщин с ПФП в перименопаузе представлены в таблице 4.

Таблица 4

Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в перименопаузе

Из таблицы 4 видно, что у женщин 2-й группы комбинация амиодарона с варфарином вызвала уменьшение среднего значения TTR на 8,5% (p<0,001), среднего значения TTR <70% на 10,7% (p<0,001) и увеличение уровня МНО <2 на 33,7% (p<0,001), уровня МНО >3 на 23,7% (p<0,001). В то же время у женщин 2-й группы средние показатели TTR и МНО достоверно (p>0,05) не отличались от 1-й группы (табл. 2).

На основании полученных данных очевидно, что антиаритмическая эффективность комбинации амиодарона с варфарином у женщин в репродуктивном периоде и перименопаузе одинакова. Комбинация амиодарона с варфарином вызывает снижение среднего значения TTR >70%, среднего значения TTR <70%, уровня МНО <2, уровня МНО>3.

В таблице 5 представлены показатели ЭКГ на фоне варфарина, комбинации амиодарона с варфарином у женщин с ПФП в менопаузе.

Таблица 5

Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на показатели сердца у женщин с ПФП в менопаузе

Оценка данных показателей таблицы 5 выявила, что у женщин 3-й группы варфарин, амиодарон и их комбинация замедляют (p<0,05) проводимость возбуждения по предсердиям, в синусовом узле и увеличивают (p<0,05) дисперсию ЭРПЛП и количество ПФП.

По результатам исследования состояния предсердий (табл. 5) у женщин 3-й группы, по сравнению со 2-й, средняя ширина зубца P исходно была больше на 4,6% (p<0,01), на фоне варфарина – на 3,7% (p<0,05), амиодарона – на 2,8% (p<0,01), амиодарона с варфарином – на 2,9% (p<0,05). Среднее значение ЭРПЛП было короче на 18,3% (p<0,001), 15,8% (p<0,001), 18,5% (p<0,001), 11,8% (p<0,001) соответственно. Отмечалось также увеличение КВВСУ исходного на 19,3% (p<0,001), на фоне варфарина – на 23,1%, амиодарона – на 15,7% (p<0,05), амиодарона с варфарином – на 16,7% (p<0,05) соответственно.

Оценка типов кривых АВ-проведения выявила, что у больных 3-й группы в исходных данных прерывистый тип наблюдался у 25 (78,1%) женщин, непрерывный – у 7 (21,9%). На фоне амиодарона это соотношение составило 15 (46,9%) и 17 (56,1%) (χ2=5,4, p=0,0201), комбинации амиодарона с варфарином – 10 (31,3%) и 22 (68,8%) (χ2=12,36, p=0,0004).

У женщин 3-й группы, по сравнению с исходным состоянием, на фоне варфарина уменьшилось количество ПФП (табл. 5) на 15,9% (p<0,05), амиодарона – на 72,4%,1% (p<0,001), комбинации амиодарона с варфарином – на 80,2% (p<0,001), а продолжительность аритмии – на 23,8% (p<0,001), 67,6% (p<0,001), 76,8% (p<0,001) соответственно. Также установлено (табл. 5), что у женщин 3-й группы, по сравнению со 2-й, ПФП были чаще и продолжительнее в исходном состоянии на 21,0% (p<0,01) и 22,4% (p<0,01), на фоне амиодарона – на 21,0% (p<0,01) и 13,5% (p<0,05), комбинации амиодарона с варфарином – на 18,2% (p<0,05) и 31,6% (p<0,001) соответственно. Отношение E/A также было меньше на 8,4% (p<0,01), на 7,6% (p<0,01), на 9,1% (p<0,01) соответственно.

В таблице 6 приведены данные о влиянии варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в менопаузе.

Таблица 6

Влияние варфарина, комбинации амиодарона с варфарином на TTR, МНО у женщин с ПФП в менопаузе

Как видно из таблицы 6, у женщин 3-й группы комбинация амиодарона с варфарином вызвала уменьшение среднего значения TTR на 8,1% (p<0,01), среднего значения TTR <70% – на 7,6% (p<0,001) и увеличение уровня МНО <2 – на 35,4% (p<0,001), уровня МНО >3 – на 26,7% (p<0,001). В то же время у женщин 3-й группы, по сравнению со 2-й, среднее значение TTR на фоне комбинированной терапии амиодарона с варфарином было меньше на 2,7% (p<0,05), а среднее значение TTR <70%, уровень МНО <2, уровень МНО >3 достоверно (p>0,05) не изменялись.

Заключение

На основании полученных данных очевидно, что у женщин с ПФП в репродуктивном периоде, перименопаузе и менопаузе антиаритмический эффект комбинации амиодарона с варфарином сохраняется, а среднее значение TTR >70%, среднее значение TTR <70%, уровень МНО <2, уровень МНО >3 имеют тенденцию к снижению.

Таким образом, возраст женщин не оказывает влияния на антиаритмическую эффективность комбинации амиодарона с варфарином. Во всех возрастных группах женщин амиодарон одинаково влияет на метаболизм варфарина, тем самым затрудняется поддержка уровня МНО в пределах целевых значений.