Возникновение ряда аритмий обусловлено поражением миокарда ишемического, токсического, дисметаболического (например, при сахарном диабете) генеза. Вместе с тем ряд лекарственных препаратов обладает проаритмогенным влиянием. Среди рекомендованных антиангинальных препаратов нитраты относятся ко второй линии, вместе с тем у ряда больных их применение является обоснованным. Результаты
исследования воздействия органических нитратов на сердечный ритм немногочисленны и противоречивы. Е.С. Жабина и соавт. (2017) в своем исследовании показали, что при ишемическом генезе желудочковых экстрасистол (ЖЭС) после приема нитроглицерина их количество уменьшается, а при некоронарогенной природе ЖЭС - увеличивается [1]. Изосорбида динитрат (ИСДН) снижал частоту аритмии у больных со стенокардией Принцметала [2]. Исследование с участием японских пациентов с вазоспастической стенокардией показало, что по сравнению с антагонистами кальция нитраты длительного действия не улучшают долгосрочный прогноз и что риск сердечных побочных эффектов увеличивается при комбинированной терапии [3]. Применение нитратов пролонгированного действия ослабляется развитием эндотелиальной дисфункции [4]. В то же время в ряде экспериментальных работ были показаны положительные воздействия органических нитратов при ишемии-реперфузии. В частности, был получен положительный эффект посткондиционирования при применении ИСДН при ишемии-реперфузии вследствие улучшения миокардиальной антиоксидантной активности и снижения генерации активных форм кислорода [5]. Периодическое применение нитроглицерина в течение 10 дней значительно уменьшало подъем сегмента ST и размер инфаркта в экспериментальных условиях у крыс вследствие усиления артериогенеза. ИСДН также оказал положительное влияние на артериогенез, но не в такой степени, как нитроглицерин [6]. Учитывая вышесказанное, исследования, в которых изучаются воздействия антиаритмических препаратов на частоту нарушений ритма сердца (НРС) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), необходимо продолжить. Таким образом, является актуальным исследование у пациентов с ИБС влияния ИСДН на ритм сердца.

Цель работы - изучить воздействие перорального приема 10 мг ИСДН на желудочковые (ЖЭС) и наджелудочковые экстрасистолы (НЭС) у больных СтСт 1 и 2 ФК.

Материалы и методы исследования. В исследование вошли 85 мужчин со СтСт 1 и 2 ФК в возрасте от 40 до 65 лет. Диагноз СтСт 1 и 2 ФК был поставлен согласно критериям рекомендаций ВНОК [7]. Исследование проводилось с 2007 по 2012 год, поэтому для постановки диагноза использовались данные рекомендации ВНОК. Данная научно-исследовательская работа одобрена этическим комитетом ЮУГМУ Минздрава России (протокол этического комитета № 9 от 11.09.2006 г., в то время название организации было – Челябинская государственная медицинская академия). Критериями исключения явились: имеющиеся у пациента противопоказания к использованию ИСДН; сопутствующие заболевания, искажающие данные РКГ; женский пол; отказ от участия висследовании.

Всем пациентам проведено электрокардиографическое исследование (ЭКГ), эхокардиография, велоэргометрия. Также на аппарате КАП-РК-01-«Микор» регистрировали временные показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР): RR – величина межсистолических интервалов, SDNN – общая ВСР, ơs, ơm, ơl - амплитуды волн парасимпатических, симпатических и гуморально-метаболических, соответственно. Также оценивались спектральные характеристики: VLF%, LF%, HF% - доля волн в %: гуморально-метаболических, симпатических, парасимпатических [8]. Кроме того, фиксировались пробы вегетативные: ph – фоновая проба (в покое), Vm – проба Вальсальвы (с задержкой дыхания на вдохе), рА – проба Ашнера (надавливание на глазные яблоки), Аор – активная ортостатическая, PWC120 - нагрузочная. До и спустя 1,5 часа после приема внутрь 10 мг ИСДН (нитросорбида) на максимуме действия препарата анализировались нарушения ритма сердца (НРС).

Согласно литературным данным, среди спектра НРС у больных со СтСт 1 и 2 ФК чаще наблюдаются ЖЭС и НЭС, вследствие чего изучалось влияние ИСДН на частоту их развития. В ходе работы анализировалась частота появления ЖЭС, НЭС в разных вегетативных пробах – в покое и при нагрузке на аппарате КАП-РК-01-«Микор» при регистрации ритмокардиограммы с параллельной записью ЭКГ на этом приборе. При каждой вегетативной пробе фиксируется 300 кардиоинтервалов, соответственно длительность одной пробы зависит от ЧСС – при средней ЧСС 60 в минуту она составляет примерно 5 минут. Всего 5 вегетативных проб, поэтому длительность одного исследования суммарно будет примерно 25 минут до 10 мг ИСДН, через 1,5 часа после приема этого препарата – зависит от ЧСС, если этот показатель существенно не будет меняться, то займет еще 25 минут. В сумме продолжительность записи ЭКГ параллельно с фиксацией ритмокардиограммы (РКГ) в такой ситуации составит примерно 50 минут. Для статистических расчетов использовали IBM SPSS Statistics 19, StatPlus 2009 Professional. Проводили определение следующих статистических показателей: среднее, стандартная ошибка среднего, максимум, минимум, частоты, критерии Уилкоксона, Хи-квадрат Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение. Данные о частоте ЖЭС и НЭС представлены в таблице 1.

Таблица 1

Воздействие перорального приема 10 мг ИСДН на частоту появления желудочковых и предсердных экстрасистол у пациентов со СтСт 1 и 2 ФК

Согласно полученным результатам, преобладали лица, не имеющие НРС исходно и после ИСДН. У 1 больного спустя 1,5 часа после 10 мг ИСДН зарегистрирован пароксизм
суправентрикулярной тахикардии в нагрузочной пробе, у другого – выросло количество НЭС с 4 до 14 в ортостазе. Непарной методикой исследования не выявлено достоверной разницы в частоте возникновения единичных ЖЭС после перорального приема 10 мг ИСДН.
В таблице 2 проанализирована динамика количества ЖЭС и НЭС после приема внутрь 10 мг ИСДН (отмечали: отсутствие изменений - 0, увеличение числа экстрасистол - 1, уменьшение - 2). Исследовали только парные выборки – до и после ИСДН у одних и тех же больных.

Таблица 2

Изменения числа экстрасистол после перорального приема 10 мг ИСДН у пациентов со СтСт 1 и 2 ФК

Примечание: количество (абс. и в %) пациентов с отсутствием изменений, уменьшением или ростом желудочковых и наджелудочковых экстрасистол.

Согласно полученным данным (таблица 2), после ИСДН снизилось число ЖЭС в
ph, не претерпело изменений в ортостазе, возросло в пробах Вальсальвы, Ашнера, с физической нагрузкой, в то время как НЭС - возросло в Аор и PWC и снизилось в Vm. РКГ и ЭКГ пациента Ш., 57 лет, со СтСт 2 ФК до и после ИСДН представлены на рисунках 1 и 2 соответственно.

Рис. 1. РКГ и ЭКГ пациента Ш., 57 лет, до ИСДН

Рис. 2. РКГ и ЭКГ пациента Ш., 57 лет, после ИСДН

Первоначально в PWC не зафиксировано НРС, а после принятия ИСДН - зарегистрировано 3 НЭС (рис. 2). После перорального приема 10 мг ИСДН выросли спектральные характеристики: гуморально-метаболическая - с 34,1 до 40,5%, симпатическая - с 35,5 до 38,1%, снизилась парасимпатическая - с 30,3 до 21,4%.

В таблице 3 приведены данные о влиянии перорального приема 10 мг ИСДН на ВСР у пациентов СтСт 1 и 2 ФК.

Таблица 3

Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики ИСДН (разовая доза 10 мг) в парном клинико-фармакологическом тесте в показателях статистического и спектрального анализа ВСР у больных СтСт 1 и 2 ФК

(n1=85 – верхняя строка – до ИСДН, n2=85 – нижняя строка – после ИСДН)

Примечание: критерий * - р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001, **** -p<0,0001, отвергающий гипотезу равенства сравниваемых значений для зависимых выборок.

Оценка влияния ИСДН (10 мг перорально) на ВСР у исследуемых пациентов выявила следующие особенности: увеличение ЧСС статистически достоверно было выявлено в ph, Vm и Аор. Вероятнее всего, это было связано с периферической вазодилатацией под действием ИСДН. Наблюдалось повышение SDNN, статистически достоверно в Vm, преимущественно вследствие возрастания амплитуды симпатических и гуморально-метаболических волн. После ИСДН снизился парасимпатический паттерн регуляции при возрастании гуморально-метаболического в ph (p<0,05) и симпатического в ph, Vm, pA, PWC120 (p<0,01-0,05). Пример аритмогенного действия - увеличения дисфункции сино-атриального узда (ДСАУ) после ИСДН - дан на рисунках 3, 4. Данное исследование проводилось в 2008 году, а в 2010 году пациент скончался от внезапной сердечной смерти.

Рис. 3. РКГ пациента Т., 44 лет, в нагрузочной пробе – ДСАУ

Рис. 4. После ИСДН – усилилась ДСАУ, появилась 1 ЖЭС

У лиц со СтС 1 и 2 ФК показано свойство ИСДН оказывать неоднозначное влияние на НРС: выросло число ЖЭС в Vm, pA, PWC120, снизилось в ph. Количество предсердных экстрасистол упало в Vm и возросло в Аор и PWC120. Длительное лечение мононитратами вызывает эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс, преимущественно за счет эндотелий-зависимой активации сосудистой и фагоцитарной оксидазной активности и расцепления NO-синтетазы [9]. Примерно у одной трети пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства по поводу ограничивающего кровоток коронарного стеноза, продолжают развиваться признаки ишемии миокарда во время нагрузочного теста, несмотря на успешную реваскуляризацию коронарных сосудов. Коронарно-микрососудистая дисфункция, вероятно, является основной причиной этого. Не наблюдалось различий в функции коронарных сосудов, микрососудов и диастолической функции левого желудочка между приемом изосорбида мононитрата и исходным уровнем [10]. Пациенты с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса, получавшие мононитрат изосорбида, были менее активными и не имели лучшего качества жизни или субмаксимальной способности к физической нагрузке, чем пациенты, получавшие плацебо [11].

Под влиянием ИСДН выросла общая ВСР, выявлено доминирование доли симпатического и гуморально-метаболического воздействий при падении парасимпатического. Пролонгированные нитропрепараты являются средствами не первого, а второго ряда терапии [12], поскольку они обладают способностью лишь предупредить и купировать приступ стенокардии, но не обладают достоверным влиянием на прогноз больных ИБС [13]. Значимых исследований по влиянию органических нитратов на желудочковые и наджелудочковые НРС не было проведено [14]. Вместе с тем потребность в подобных исследованиях существует, поскольку, несмотря на возможности оперативного лечения ИБС, сохраняется когорта пациентов, нуждающихся по тем или иным причинам в приеме как короткодействующих, так и пролонгированных нитратов.

Выводы

1. Проаритмогенное воздействие ИСДН, сопровождающееся увеличением частоты наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, обнаружено в 8% случаев.

2. ИСДН у лиц со СтСт 1 и 2 ФК вызывал снижение парасимпатической регуляции при повышении симпатической и гуморально-метаболической.