По определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли, хронической является боль длительностью более трех месяцев и продолжающаяся сверх нормального периода заживления тканей [1]. В отличие от острой боли, обладающей защитной функцией, хроническая боль - дезадаптивный процесс, негативно влияющий на многие системы организма. Являясь сильным стрессором, она может значительно увеличить аллостатическую нагрузку на физиологические и психологические системы для поддержания гомеостаза, что приводит к пагубным последствиям для здоровья и эмоционального благополучия [2]. Хроническая боль широко распространена, существенно снижает работоспособность и качество жизни, нарушает повседневную активность и является причиной огромных расходов в системе здравоохранения [3].

Несмотря на постоянный рост числа анальгезирующих фармацевтических средств и на широкий спектр физиотерапевтических, нейрохирургических, психотерапевтических методов, эффективность лечения пациентов, страдающих различными видами болевых синдромов, остается недостаточной. Основной принцип решения этой проблемы состоит в необходимости изменения концептуального подхода к понятию хронической боли -  не как к симптому болезни, а как к самостоятельному патологическому процессу либо заболеванию [4].

По данным исследования Breivik et al., около 20% населения стран Западной Европы страдают хроническими неонкологическими болевыми синдромами различной локализации [5]. В 2013 году был проведен крупномасштабный статистический анализ глобального бремени болезней (The Global Burden of Disease), в результате которого выяснилось, что хроническая боль в пояснице, боли в шее и мигрени являлись одними из ведущих причин нетрудоспособности и инвалидизации в мире [6].

Хроническая боль трудно поддается лечению вследствие сложных патофизиологических и психологических механизмов ее развития [3]. Фармакологические средства в этом случае не всегда эффективны, к тому же имеют множество побочных действий и повышают лекарственный абузус [7].  Таким образом, сегодня остается актуальным вопрос разработки эффективных стратегий терапии хронической боли.

В настоящее время все чаще применяются немедикаментозные методики в лечении данной патологии. В частности, перспективным направлением является транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС).  Данный метод исследования проводящих двигательных систем головного и спинного мозга был внедрен в медицинскую практику как диагностический инструмент с середины 80-х гг. ХХ века  [8],  и на сегодняшний день имеются перспективные исследования об эффективности применения в лечении ряда неврологических заболеваний. Действие ТМС реализуется за счет модулирования процессов возбуждения и торможения в нейрональных сетях и изменения функциональной активности нервной системы [9]. Исследования показывают, что применение ТМС может значительно улучшить качество жизни пациента, снизить выраженность болевого синдрома, расширить привычные схемы консервативной терапии в практике врача. В данном обзоре рассмотрены возможности применения ТМС при хронических болевых синдромах.

Целью исследования было обобщение современных представлений об эффективности применения транскраниальной магнитной стимуляции при  хронических болевых синдромах.

Проведен обзор современных отечественных и зарубежных оригинальных статей по указанной проблематике. Общее количество проанализированных источников – 47 (за последние 5 лет - 24).

Патогенетические механизмы формирования хронического болевого синдрома

Для разработки эффективных стратегий терапии хронической боли важно понимать патогенетические механизмы ее развития. Независимо от первоначальной причины, она возникает вследствие ряда изменений в центральной и периферической нервной системе на фоне длительной ноцицептивной стимуляции [10].

Эти изменения включают в себя последовательные патофизиологические процессы: периферическую сенситизацию, антидромное нейрогенное воспаление, активацию NMDA-рецепторов нейронов задних рогов спинного мозга, нарушения функции антиноцицептивной системы, центральную сенситизацию и возникновение очагов гиперактивных нейронов - генераторов патологического возбуждения. Сенситизация ноцицепторов (периферическая сенситизация) возникает вследствие действия веществ, обладающих провоспалительным эффектом (простагландины, цитокины, биогенные амины, нейрокинины и др.), которые выделяются из поврежденной ткани, поступают из плазмы крови, а также секретируются из периферических терминалей С-ноцицепторов [11]. Эти химические соединения, взаимодействуя с соответствующими рецепторными белками, расположенными на мембране ноцицепторов, запускают каскад биохимических реакций, которые делают нервное волокно более возбудимым и более чувствительным к внешним раздражителям. Нейропептиды С-ноцицепторов (субстанция Р, нейрокинин А и др.), выделяясь при активации С-ноцицепторов, приводят к развитию «нейрогенного воспаления», вызывая расширение сосудов и увеличение их проницаемости. Кроме этого, они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов простагландинов, цитокинов и биогенных аминов, которые, в свою очередь, воздействуя на свободные нервные окончания ноцицепторов, повышают их возбудимость и замыкают патологический круг. Развивается центральная сенситизация (повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС), которая приводит к вторичной гипералгезии [11].

В результате перечисленных механизмов формируется специфическая алгическая система - комплекс функциональных нейросетей на разном уровне ЦНС, которые обеспечивают различные компоненты болевой перцепции и поведения – «динамический болевой коннектом» [4]. С точки зрения коннектома (полное описание структуры связей нервной системы организма), боль рассматривается как специфический паттерн нейрональной активности [7; 12]. Исследования показывают, что во время боли активируются такие структуры мозга, как лобная и теменная доля, островок, гиппокамп, парагиппокампальная извилина, миндалевидное тело, передняя поясная кора [12]. Изменения коннективности в данных участках могут нести в себе функции модуляции болевого сигнала и эмоционального отклика [13].

Воздействие на данные звенья патогенеза хронических болевых синдромов является сложной и актуальной задачей. Особый интерес представляют немедикаментозные подходы терапии, обладающие хорошей переносимостью и минимальным количеством побочных эффектов.  В настоящее время достаточно широко среди немедикаментозных методов применяется метод транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС).

Транскраниальная магнитная стимуляция

Принцип ТМС заключается в исследовании проведения импульса по моторному пути нервной системы. Стимуляция нервной ткани достигается за счет деполяризации мембраны нейрона индуцированным магнитным полем, в результате чего возникает потенциал действия и распространяется по проводящим путям. Затем регистрируется вызванный моторный ответ (ВМО) с помощью электромиографа  [14].

Выделяют два режима стимуляции: высокочастотный и низкочастотный режимы ТМС.  Низкочастотный режим рТМС (частота стимуляции менее 1 Гц) модулирует активность тормозного медиатора гамма-аминомасляной кислоты и активирует межнейрональное ингибирование, снижая, таким образом, возбудимость церебральных нейронов [15]. Высокочастотный режим рТМС (частота стимуляции более 5 Гц) вызывает противоположный эффект, оказывая активизирующее влияние на ЦНС [15].

К эффектам биофизического воздействия ТМС относятся первичные физические процессы взаимодействия магнитного поля с частицами материи, электронами, атомами, молекулами. Заряженные частицы живого вещества, ионы и молекулы, участвующие в биофизических и биохимических процессах, являются  посредниками в передаче сигналов магнитного поля на следующий биохимический уровень. Биофизический механизм регуляции функциональной активности белков осуществляется с участием ионов и молекул-посредников, что приводит к смещению процессов метаболизма, а также к магнитным эффектам – молекулярным и нейронным. Молекулярные механизмы опосредованы изменением спина в элементарных реакциях радикалов, ионов и триплетных молекул. Они могут проявляться в процессах переноса электрона по цепи цитохромов и сопряженных с ними реакциях фосфорилирования, ферментативных и окислительно-восстановительных реакциях, изменении экспрессии генов [16; 17].

Таким образом, ТМС - нейрофизиологический метод, основанный на принципе электромагнитной индукции и заключающийся в стимуляции церебральных нейронов и последующей регистрации вызванных ответов при помощи электронейромиографии [18]. Данный метод в настоящее время широко применяется в клинической неврологии и нейрофизиологии благодаря безболезненности, хорошей переносимости и относительной методической простоте [9; 14].

Возможности применения ТМС в лечении хронического болевого синдрома

В последние 10 лет опубликован ряд метаанализов и систематических обзоров, посвященных изучению влияния рТМС при хронических болевых синдромах разной этиологии. На данный момент в базе PubMed представлено более 700 статей в терапии различных болевых синдромов методом ритмической ТМС [19]. ТМС включена в клинические рекомендации Российского общества по изучению боли как вспомогательный метод терапии нейропатической боли [20], в рекомендациях Международной ассоциации по лечению хронической боли ТМС не упоминается, однако данные многочисленных исследований в этой области указывают на клиническую эффективность методики.

Показана эффективность применения ТМС в лечении депрессии [21], нейрореабилитации после нарушений мозгового кровообращения, при моторном дефиците [22], афазии [23],  болезни Паркинсона [24], хроническом болевом синдроме [25].  Как при оценке в целом, так и при разделении на группы в зависимости от этиологии болевого синдрома отмечено достоверное снижение болевого синдрома у пациентов, получавших рТМС по сравнению с имитацией стимуляции [25]. При этом наибольший анальгетический эффект отмечался у пациентов с невралгией тройничного нерва (28,8%), чуть меньше – у пациентов с центральным постинсультным болевым синдромом (16,7%), травмой спинного мозга (14,7%), повреждением нервного корешка (10,0%) и периферического нерва (1,5%).

Применение ТМС при мигрени с аурой в режиме одноимпульсной высокочастотной (5 Гц и выше) стимуляции в области затылочной коры приводило к купированию приступа (рекомендовано управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов - FDA) [26-28].  В случае мигрени без ауры использование высокочастотной (5 и 10 Гц) стимуляции М1 левого полушария, дорсолатеральной префронтальной коры показало эффективность в виде уменьшения частоты, интенсивности болей, степени инвалидизации пациентов [29] и профилактики приступов (уменьшение частоты приступов и интенсивности боли в 2 раза по сравнению с плацебо) [29; 30].

Стимуляция низкочастотными импульсами (1 и 3 Гц) при хронической головной боли напряжения в области вертекса приводит к снижению интенсивности болевого синдрома [31], а высокочастотными импульсами 20 Гц снижает интенсивность боли по шкале ВАШ при нейропатии тонких волокон (диабетическая полинейропатия) [32].  При таких заболеваниях, как невралгия тройничного нерва и постгерпетическая невралгия, применялась высокочастотная стимуляция от 10 до 20 Гц, приводящая также к снижению интенсивности боли (по клиническим шкалам и субъективно) [33].  В случае с радикулопатией стимуляция низкочастотными импульсами в 10 Гц приводила к снижению интенсивности боли, изменению характера ощущения боли [34].  При высокочастотной стимуляции 10 Гц пациентам с фармакорезистентным хроническим болевым синдромом получены данные о снижении интенсивности боли [25].

Опубликовано несколько систематических обзоров и метаанализов изучения эффективности ТМС в лечении фибромиалгии. В большинстве работ продемонстрирован положительный результат высокочастотной стимуляции в виде уменьшения выраженности болевого синдрома, улучшения качества сна, уменьшения выраженности психоэмоциональных нарушений [35-38].

Согласно мнению Европейского совета экспертов, ТМС (ритмическая ТМС первичной моторной коры М1) имеет самый высокий уровень доказательности (уровень А)  при хронической невропатической боли различной этиологии [39-41], (проведение 5 процедур рТМС приводят к значительному обезболивающему эффекту, который сохраняется на протяжении месяца [42]) и может быть рекомендована как эффективный метод терапии этой патологии  [43].

Противопоказаниями для проведения ТМС являются различные устройства, которые могут повлиять на физиологические реакции организма, например слуховой аппарат, инсулиновая помпа, электроды [9; 20]. Среди наиболее частых побочных явлений отмечаются: головная боль, сонливость, синкопальные состояния, изменение настроения и когнитивных функций, развитие эпилептического приступа. Частота возникновения указанных явлений зависит как от параметров ТМС, так и от индивидуальных особенностей исследуемого (в том числе наличия различных заболеваний и приема лекарственных средств) [44; 45]. Так, мировой опыт проведения стимуляции сотням тысяч пациентов демонстрирует лишь единичные случаи возникновения эпилептического приступа во время или после применении высокочастотной рТМС (>10 Гц) [46], тогда как низкочастотный  режим стимуляции безопасен с этой точки зрения [47].

Заключение

Транскраниальная магнитная стимуляция является перспективным немедикаментозным методом лечения труднокурабельных хронических болевых синдромов. На сегодняшний день не отработан режим дозирования процедур, длительности, схем лечения и ряда показаний для применения. Дальнейшее применение этого эффективного и достаточно безопасного метода лечения требует более детального изучения его патогенетического механизма действия с учетом новых подходов в этиопатогенезе болевых синдромом и открытия «динамического болевого коннектома», выполненных на широких выборках пациентов с разными хроническими болевыми синдромами.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ – ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

ГБН – ГОЛОВНАЯ БОЛЬ НАПРЯЖЕНИЯ

ХГБН – ХРОНИЧЕСКАЯ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ НАПРЯЖЕНИЯ

ТМС - ТРАНСКРАНИАЛЬНАЯ МАГНИТНАЯ СТИМУЛЯЦИЯ

РТМС - РИТМИЧЕСКАЯ ТРАНСКРАНИАЛЬНАЯ МАГНИТНАЯ СТИМУЛЯЦИЯ

ВМО - ВЫЗВАННЫЙ МОТОРНЫЙ ОТВЕТ

ЦНС - ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Работа поддержана грантом Минобрнауки РФ 075-15-2020-901 на создание и развитие научных центров мирового уровня.