Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее ярким примером опухоли, гормональный профиль которой в дополнение к распространенности и стадии заболевания предоставляет важную информацию о его агрессивности [1]. Гормональный фон злокачественной опухоли имеет свои особенности в зависимости от биологического подтипа РМЖ [2]. Присутствие рецепторов эстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PR – люминальные раки) или рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER2) влияет на прогноз и методы лечения, доступные для лечения этого состояния [3]. Опухоли ER + и ER– различаются по этиологии, причем эстрогеннегативная опухоль имеет худший краткосрочный прогноз [4].

Тройной негативный рак молочной железы (TНР) определяется низкой экспрессией рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и отсутствием рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2) [5]. Среди всех различных профилей гормональных рецепторов при раке молочной железы TNBC дает худший прогноз и в онкологическом отношении [6]. 

Известно, что к числу важных регуляторов пролиферации и дифференцировки тканей как репродуктивных, так и нерепродуктивных органов относятся гормоны – эстрогены, прогестерон, тестостерон, пролактин [7]. Неотъемлемая связь между стероидными гормонами и их родственными рецепторами в онкогенезе и прогрессировании молочной железы была установлена ​​в течение более чем столетней работы [8]. Если раньше экспрессия рецепторов андрогенов не учитывалась при подразделении РМЖ на биологические подтипы, то в настоящее время все чаще сталкиваемся с исследованиями, свидетельствующими о важной роли рецептора андрогенов в патогенезе РМЖ [2, 6]. Рецептор андрогена присутствует в 70–80% случаев рака молочной железы, при этом около 30% всех ТНР экспрессируют рецептор андрогена [5, 8, 9]. В ряде случаев андрогенный рецептор (AR) начал рассматриваться как прогностический маркер рака молочной железы [10].

Тропные гормоны гипофиза ЛГ и ФСГ осуществляют не только центральную регуляцию синтеза основных стероидных гормонов. Имеются данные, свидетельствующие об определении в клетках рака молочной железы экспрессии функциональных рецепторов ЛГ и ФСГ, а также о том, что эти гормоны способны регулировать подвижность и инвазию клеток рака молочной железы посредством контроля актинового цитоскелета и образования агрегатов коркового актина и комплексов фокальной адгезии [11, 12]. Однако в настоящее время имеется мало информации о связи гонадотропинов с развитием рака молочной железы различных подтипов.

Гормон гипофиза пролактин уже давно известен своей центральной ролью в регуляции развития молочной железы, а также в дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы [13]. Однако его роль в патогенезе РМЖ еще предстоит полностью выяснить. Известно, что рецептор пролактина играет важную роль в канцерогенезе молочной железы, но имеющиеся данные часто противоречивы [10].  Основываясь на его нормальной физиологической функции дифференцировки, предполагают, что PRL может играть противоопухолевую роль при РМЖ в HER-2-позитивных клетках [14]. 

Кортизолу принадлежит важнейшая роль в регуляции обменных процессов, пролиферации, апоптозе, при этом нарушение глюкокортикоидного статуса сопряжено с развитием злокачественной опухоли молочной железы и имеет ряд особенностей в зависимости от стадии и разновидности процесса [15].

Несмотря на многочисленные исследования гормонального статуса при раке молочной железы, наше понимание его уникальной биологии остается до конца не ясным, а развивающаяся концепция, что фенотип клеток молочной железы является динамическим и может зависеть от клеточной сигнализации, и внешние сигналы подчеркивают, что стероидные гормоны могут быть решающими факторами в управлении количеством и функцией маммоцитов. 

Целью работы явилось изучение содержания стероидных гормонов и гормонов гипофиза в крови у больных различными биологическими подтипами РМЖ в зависимости от ответа на неоадьювантную химиотерапию.

Материалы и методы исследования. В сыворотке крови у женщин, больных раком молочной железы различных подтипов (люминальный А, люминальный В, трижды негативный), до и после неоадьювантной химиотерапии стандартными РИА наборами определяли содержание пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), прогестерона (Р4), тестостерона (Т), кортизола, ЛГ и ФСГ (Immunotech, Чехия). Все женщины находились в менопаузе не менее 3 лет, средний возраст больных составил 51,3±2,8 года. В качестве группы сравнения использовали показатели 20 практически здоровых женщин-доноров (норма) соответствующего возраста. У 104 пациенток (1-я группа) ремиссия после проведенного лечения сохранялась в течение не менее 3 лет (36 месяцев): люминальный А РМЖ – 42 пациентки; люминальный В, Her-2 негативный подтип диагностирован  у 40 больных, у 22  пациенток – трижды негативный вариант опухоли. У 58 больных (2-я группа) наблюдалось прогрессирование заболевания (местный рецидив или отдаленное метастазирование) в сроки от 6 до 12 месяцев: у 34 пациенток – трижды негативный вариант опухоли, у 24 пациентки – люминальный В, Her-2 негативный подтип. Люминальный А подтип во 2-й группе не отмечен ни у одной больной. Все пациентки до начала обследования дали письменное добровольное информированное согласие на использование их биологического материала в научно-исследовательских целях. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0, в каждой группе определяли среднее значение ± ошибку. С помощью критерия Шапиро–Уилка оценивали соответствие распределения нормальному.  Значимость различий между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований.

Результаты исследования и их обсуждение. Было установлено, что практически все гормональные показатели до неоадьювантной химиотерапии у больных люминальным А и В раком 1-й и 2-й группы отличались от нормы, за исключением кортизола в 1-й группе (табл. 1).

Таблица 1

Уровень гормонов в крови больных раком молочной железы до неоадьювантной химиотерапии

Примечание: ¹ – достоверно по отношению к показателям доноров; 2 – по сравнению с 1-й группой.

При люминальном А раке уровни пролактина и эстрадиола в крови превышали норму в 1,5 раза и в 1,7 раза соответственно, а Р4, Т, ЛГ и ФСГ были ниже в 2,5 раза, 1,5 раза, 2,7 раза и 1,8 раза соответственно. При люминальном В РМЖ направленность изменений в группах 1 и 2, заключающаяся в снижении уровня Р4 в 1,9 раза и в 3,9 раза, ЛГ в 3,2 раза и в 2,3 раза, ФСГ в 1,9 раза и в 9,5 раза соответственно, тестостерона в 1,6 раза, но повышении Е2 в 2,2 раза и в 3,3 раза соответственно по сравнению с нормой, была одна, отличаясь только интенсивностью. Различия касались только пролактина, содержание которого в 1-й группе до лечения было повышено в 2,3 раза, а во 2-й группе, напротив, снижено в 2,6 раза по сравнению с нормой. Основным отличием между показателями у больных 1-й группы люминальным А и В РМЖ оказалось только более выраженное (в 1,5 раза) повышение в крови уровня пролактина при люминальном В раке.

До начала неоадьювантной химиотерапии у больных люминальным В РМЖ 1-й группы, у которых впоследствии наблюдали ремиссию, в крови оказался выше уровень прогестерона – в 2 раза, пролактина – в 6 раз, кортизола – в 2,2 раза, ФСГ – в 4,9 раза, но ниже эстрадиола – в 1,5 раза по сравнению с пациентками 2-й группы, у которых лечение не дало длительного эффекта. Уровень ЛГ и тестостерона значимых отличий не имел.

При ТНР РМЖ до лечения у больных обеих групп в крови также был выявлен гормональный дисбаланс, заключавшийся в снижении содержания: пролактина в 2,1 раза и в 3 раза; Р4 в 1,8 раза и в 3 раза; ЛГ в 2,7 раза и в 1,8 раза, но повышении уровня Е2 в 1,5 раза и в 2,7 раза (1-я и 2-я группы соответственно) по сравнению с нормой. Различия в направленности изменений гормонального статуса в группах были отмечены только в содержании тестостерона – снижении в 1-й группе в 1,6 раза и повышении во 2-й группе в 1,4 раза; и в содержании кортизола, концентрация которого в 1-й группе не отличалась от показателей нормы, а во 2-й была снижена в 2,6 раза.

При трижды негативном варианте РМЖ, аналогично люминальному В подтипу, в крови больных 1-й группы до лечения оказалось выше содержание пролактина – в 1,5 раза, Р4 – в 1,7 раза, ФСГ – в 2,2 раза и кортизола – в 2,6 раза, но ниже уровень Е2 – в 1,8 раза по сравнению с показателями во 2-й подгруппе. В подгруппах с люминальным В подтипом до лечения не установлено различий в содержании ЛГ и тестостерона, при трижды негативном РМЖ в 1-й группе ЛГ был ниже в 1,5 раза, а уровень тестостерона – в 2,1 раза по сравнению с показателями во 2-й группе.

Известно, что все женщины, больные РМЖ, независимо от биологического подтипа страдают от гормональной дисфункции, причиной которой является не только само заболевание, но и последующее лечение, в частности химиотерапия (ХТ) [16]. После неоадьювантной ХТ уровень в крови практически всех исследованных гормонов у больных РМЖ независимо от биологического подтипа также отличался от показателей нормы (табл. 2). Так, у пациенток с люминальным В РМЖ 1-й и 2-й группы после лечения уровень пролактина был ниже нормы в 1,3 раза и в 2,5 раза соответственно; Р4 – в 1,7 раза и в 6,8 раза; ЛГ – в 1,9 раза и в 6,2 раза; ФСГ – в 1,7 раза и в 1,5 раза; Т – в 1,5 раза и в 5 раз; кортизола – в 1,5 раза и в 1,7 раза по сравнению с нормой. Только содержание Е2 в крови превышало показатели доноров в обеих группах в среднем в 1,4 раза.

Таблица 2

Уровень гормонов в крови больных раком молочной железы после неоадьювантной химиотерапии

Примечание: ¹ – достоверно по отношению к показателям доноров; 2 – по сравнению с 1-й группой.

При ТНР РМЖ после лечения в 1-й и 2-й группах больных уровень в крови ПРЛ был ниже нормы в 2,2 раза и в 2,7 раза; Р4 – в 1,9 раза и в 6,8 раза; ЛГ – в 2,2 раза и в 2,7 раза соответственно; кортизола в среднем в 2 раза. Только в 1-й группе в норме оказалось содержание Е2 и ФСГ, тогда как во 2-й группе Е2 превышал норму в 1,6 раза, а ФСГ был ниже в 1,6 раза, показатели у доноров.

В зависимости от эффекта лечения после ХТ у больных люминальным В раком 1-й группы в крови был выше уровень пролактина в 1,9 раза, прогестерона в 4 раза, ЛГ в 3,2 раза, тестостерона в 3,4 раза, но не имело значимых по сравнению со 2-й группой отличий содержание кортизола и эстрадиола. После ХТ у больных 1-й группы с ТНР РМЖ в крови оказался выше уровень прогестерона в 3,5 раза, ФСГ в 1,4 раза, но ниже эстрадиола в 1,9 раза по сравнению с показателями во 2-й группе. При этом не установлено статистически значимых отличий между группами в уровне пролактина, ЛГ и кортизола.

Сравнение показателей до и после лечения показало, что в 1-й группе больных с люминальным В РМЖ после эффективной химиотерапии в крови снизился уровень пролактина в 3 раза (р=0,0028), Е2 – в 1,6 раза (р=0,0325), кортизола – в 1,7 раза (р=0,0416) по сравнению с показателями до лечения, но при этом повысилось содержание ЛГ в 1,6 раза (р=0,0421). При THP РМЖ у пациенток 1-й группы после лечения установлено только снижение уровня эстрадиола в 1,9 раза и кортизола в 2 раза (р=0,0255) по сравнению с показателями до лечения. У пациенток из 2-й группы с люминальным В РМЖ после лечения установлены снижение уровня Р4 в 1,8 раза (р=0,0375), Е2 в 2,5 раза (р=0,0541), ЛГ в 2,7 раза (р=0,0157), Т в 3,2 раза и повышение ФСГ в 6,4 раза (р=0,0032) по сравнению с показателями до лечения. У больных 2-й группы с THP РМЖ после лечения в крови снизился уровень Р4 в 2,3 раза (р=0,0051), Е2 в 1,7 раза (р=0,0422), и Т в 1,6 раза (р=0,0374), ЛГ в 1,5 раза (р=0,0495) по сравнению с показателями до лечения.

Несмотря на тот факт, что у всех больных до лечения по исследованным показателям в крови и тканях РМЖ был выявлен гормональный дисбаланс, что подтверждается и данными литературы [2, 15, 16], в зависимости от биологического типа РМЖ и эффективности химиотерапии установлены как общие черты, так и особенности. У больных всех биологических подтипов РМЖ до лечения уровень Е2 в крови был выше нормы и было выявлено снижение его концентрации в крови после проведенного лечения независимо от эффективности химиотерапии. Снижение содержания в крови прогестерона после лечения по сравнению с исходным уровнем выявлено только у больных с отсутствием эффекта от химиотерапии (2-я группа), тогда как у женщин 1-й группы независимо от биологического подтипа опухоли концентрация Р4 оставалась в пределах показателей до лечения. Данные о роли прогестерона в риске возникновения рака молочной железы, а также полезность блокирования передачи сигналов прогестерона к его рецепторам при лечении РМЖ достаточно противоречивы [17]. Учитывая тот факт, что у всех обследованных больных до лечения уровень прогестерона в крови был ниже нормы, а после лечения уровень Р4 в крови снижался именно в группе с ранним рецидивированием и прогрессированием заболевания, мы предполагаем, что сохранение показателей гормона на уровне до лечения у больных 1-й группы может свидетельствовать о защитной роли прогестерона при раке молочной железы как гормона, ответственного за клеточную дифференцировку. Кроме того, известно, что биосинтез прогестерона требует постоянной стимуляции лютеинизирующим гормоном (ЛГ) [17]. Наши исследования показали, что у больных РМЖ 1-й группы независимо от биологического подтипа уровень ЛГ после лечения повышался по сравнению с показателями до лечения, тогда как у женщин из 2-й группы он, напротив, снижался.

Статистически значимое повышенное содержание в крови тестостерона, выявленное у женщин 2-й группы с ТНР, и сниженные показатели кортизола у этих же больных и у женщин с люминальным В РМЖ 2-й группы далее сочетались с быстрым рецидивированием или метастазированием. В то же время у пациенток 1-й группы с эффективной химиотерапией после лечения установлено снижение изначально высоких показателей кортизола в крови.

Интересным оказался тот факт, что уровень ФСГ в крови пациенток с ТНР был значимо выше, чем при люминальном В РМЖ (как в 1-й, так и во 2-й группе). Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что гормональный статус больных РМЖ разных биологических подтипов имеет значение для ответной реакции организма на противоопухолевое лечение, включая химиотерапию, даже в случае такого «гормоннезависимого» процесса, как THP РМЖ. И, если низкий уровень кортизола может быть связан с противоопухолевой резистентностью и способностью организма к восстановлению после тяжелого лечения, то высокие показатели тестостерона и ФСГ указывают все же на наличие гормональной зависимости даже ТНР РМЖ. Так, последние исследования определяют важную роль рецепторов андрогенов в патогенезе ТНР [5]. Кроме того, экспрессия рецепторов половых гормонов в опухоли молочной железы не является постоянной и изменяется. Как правило, количество клеток, экспрессирующих рецепторы эстрогенов и прогестинов, уменьшается с прогрессированием заболевания [18].

Заключение. Полученные результаты указывают на прогностический характер изменения содержания некоторых из исследованных нами гормонов, в частности прогестерона и ЛГ, отражая эффективность применяемой схемы противоопухолевого лечения. Также показательным оказалось изменение содержания в крови кортизола и тестостерона в зависимости от эффективности лечения при THP РМЖ. Исходя из всего вышесказанного необходимо исследование гормонального статуса больных РМЖ на каждом этапе лечения независимо от изначального биологического подтипа опухоли с возможной коррекцией схем лечения.