Вегетативные расстройства в результате воздействия факторов окружающей среды и эмоционального напряжения и наблюдающееся при этом увеличение активности симпатической нервной системы являются частой причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний. Воздействие экстремальных факторов внешней среды на организм человека в результате военных действий между российскими федеральными войсками и вооружёнными формированиями Чеченской Республики Ичкерия в 1994-1996 годах и новой фазы контртеррористической операции на Северном Кавказе в 1999 году привело всех жителей этого региона к испытанию всего разнообразия стрессовых факторов и к посттравматическим стрессовым расстройствам. Однако используемые методы лечения стрессовых и психических расстройств у этой категории пациентов не всегда оказались эффективными при ИБС, что требует поиска новых средств и их более активного изучения [1; 2].

Основной часто встречающейся клинической формой ИБС является стенокардия как болевой клинический эквивалент ишемии миокарда. При наличии трёх признаков (загрудинный дискомфорт; провоцирование физическим или эмоциональным стрессом; его исчезновение в течение нескольких минут в покое или после приёма нитроглицерина) она считается типичной. Лечение, направленное на улучшение прогноза жизни и предупреждение возникновения инфаркта миокарда, должно включать бета-адреноблокаторы (БАБ), антиагреганты, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Для улучшения качества жизни пациентов, уменьшения частоты и интенсивности приступов стенокардии и увеличения толерантности к физическим нагрузкам рекомендуются короткодействующие нитраты, БАБ или блокаторы кальциевых каналов фенилалкиламинового или бензотиазепинового ряда. При необходимости к ним могут быть присоединены длительно действующие нитраты, ивабрадин, никорандил, ранолазин или патогенетически обоснованный и недостаточно изученный миокардиальный цитопротектор триметазидин [3; 4].

Факторы риска, клинические проявления и исходы ИБС определяют состояние эндотелиальной функции сосудов и электрической нестабильности сердца. Медикаментозные средства в той или иной мере влияют на них [5]. А.С. Парфенов предложил для исследования функции эндотелия неинвазивный фотоплетизмографический метод (аппарат АнгиоСкан-01, Фитон) и пробу с реактивной гиперемией (окклюзионная проба) [6].

Необходимо учесть, что до настоящего времени недостаточно освещены в доступной литературе вопросы влияния экстремальных ситуаций у жителей районов вооружённого конфликта на течение ИБС, а также профилактики и лечения её осложнений у них. Целесообразен поиск разных сочетаний лекарственных средств для профилактики приступов стенокардии и инвазивных вмешательств на коронарных артериях, что экономически более выгодно для практического здравоохранения и пациентов. Научный и практический интерес представляет изучение влияния триметазидина и фабомотизола в составе комплексного лечения на эндотелиальную дисфункцию (ЭД) и вариабельность ритма сердца (ВРС) у пациентов со стенокардией в районе ранее состоявшегося вооружённого конфликта.

Цель исследования – оценить эффективность включения триметазидина и фабомотизола в стандартное лечение пациентов со стабильной стенокардией в районе состоявшегося вооружённого конфликта в улучшении функции эндотелия сосудов и показателей ВРС.

Материал и методы исследования

Этический комитет Дагестанского государственного медицинского университета одобрил Протокол данного исследования. Оно выполнено с соблюдением принципов Хельсинкской декларации и стандартов надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice). До включения в исследование было получено письменное информированное согласие у всех участников.

Нами проанализированы результаты динамического наблюдения 104 пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса (ФК) обоего пола в Побединской участковой больнице ГБУ «Грозненская ЦРБ» в 2011-2018 гг. Типичную стабильную стенокардию диагностировали с учетом Национальных рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2008) [3] и Европейского общества кардиологов [4] при наличии загрудинного дискомфорта во время физического или эмоционального стресса и его исчезновении в покое или после приёма нитроглицерина в течение нескольких минут. Для определения её тяжести (ФК) использовали классификацию Канадского сердечно-сосудистого общества (1974).

Критерии включения в исследование: пациенты со стабильной стенокардией II-III ФК в возрасте 40-60 лет; добровольное информированное согласие пациента; постоянное проживание в районе вооружённого конфликта в течение последних 10 лет.

Критерии невключения: отсутствие информированного согласия на участие в исследовании; пациенты с другими формами ИБС и с сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации; участие в другом исследовании.

Критерии исключения из исследования: появление побочных действий лекарственных препаратов; невозможность выполнения предписанного плана лечения; решение прекратить дальнейшее участие в исследовании.

В начале исследования рандомизация пациентов проведена методом случайных чисел. Составлены две группы из пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК (табл. 1), адекватные для сравнения по возрастно-половым и антропометрическим признакам, уровню артериального давления (АД), тяжести стенокардии и сопутствующим заболеваниям (р >0,05).

Таблица 1

Характеристика исследованных больных

Результаты (количественные) представлены в виде M±SD.

САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ФК – функциональный класс, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких.

Исходно (рисунок) в исследование были включены 104 пациента со стабильной стенокардией, однако из дальнейшего анализа в связи с несоблюдением протокола исследования были исключены 8 чел. (8,3%). В повторном визите через 6 мес. участвовали 46 пациентов 1-й (стандартное лечение) и 50 – 2-й (испытуемая) групп.

Блок-схема исследования

В 1-й группе (n=46) применяли стандартное лечение: изосорбида-5-мононитрат («Моносан», PRO.MED.CS Praha, Чешская Республика) 40 мг/сут. в течение 15-20 дней; метопролола сукцинат («Беталок ЗОК», Astra Zeneca, Швеция) 50 мг/сут.; ацетилсалициловая кислота («Аспирин кардио», Bayer, Швейцария) 100 мг/сут., симвастатин («Симвастол», Gedeon Richter, Венгрия) 40 мг/сут. и по показаниям – другие средства. Во 2-й группе (n=50) пациенты в комплексном лечении в дополнение получали триметазидин («Предуктал МВ», Servier, Франция) 70 мг/сут. и фабомотизол («Афобазол», «Фармстандарт», Россия) 30 мг/сут. У части пациентов при АД более 140/90 мм рт. ст. дозу метопролола сукцината титровали до 100 мг/сут.

Пациенты регистрировали частоту приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина в течение каждой недели. Их клиническое состояние оценивали при двух визитах (исходно и через 6 мес.), используя результаты общеврачебных физикальных и лабораторных (общие анализы крови, мочи, холестерин и его фракции, креатинин, сахар, трансаминазы) методов исследования, динамику еженедельной частоты приступов стенокардии, принятых таблеток нитроглицерина и результатов запланированных методов исследования. При этом проводили контроль приверженности назначенному лечению и регистрировали нежелательные явления в течение проводимого лечения. Для регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) и ВРС использовали программы «Полиспектр-ритм» и «Полиспектр-анализ» компании «Нейро-Софт» (Иваново); функцию эндотелия оценивали пробой с реактивной гиперемией.

Временной анализ ВРС проводили по следующим расчетным показателям: стандартное отклонение от среднего значения интервала R-R (SDNN, миллисекунд - мс); среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних R-R-интервалов (RMSSD, мс) для определения активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы. Спектральный анализ ВРС проводили по показателям: колебания самых низких частот (VLF, мс² – very low frequency); низкочастотные колебания (LF, мс² – low frequency), характеризующие влияние симпато-адреналовой системы; высокочастотные колебания (HF, мс² – high frequency), определяющие активность парасимпатического звена и LF/HF – для оценки баланса симпатических и парасимпатических влияний вегетативной нервной системы.

При обоих визитах пациентов прибором «АнгиоСкан-01» фотоплетизмографическим методом пробой с реактивной гиперемией [6] по приросту диаметра плечевой артерии и увеличению амплитуды пульсовой волны оценивали функцию эндотелия сосудов. В плечевой артерии на 5 мин. манжетой перекрывали кровоток, поддерживая САД на уровне 300 мм рт. ст. Через пять минут давление в манжете стравливали и в течение двух минут на приборе регистрировали сигнал, который рассчитывал степень увеличения амплитуды пульсовых волн.

С помощью пакета программ STATISTICA 10.0 (StatSoft Statistica, США) проводили статистическую обработку результатов исследования. Нормальность распределения непрерывных численных параметров определяли по критерию Шапиро-Уилка. Количественные параметрические данные представлялись с использованием средних значений и стандартной ошибки среднего (M±m), качественные данные – через их частоты. T-критерий Стьюдента и парный t-критерий использовали для сравнения параметрических данных. Непараметрические данные сравнивали с применением U-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Динамика средней недельной частоты приступов стабильной стенокардии напряжения II-III ФК в течение 6 мес. лечения приведена в таблице 2. Частота приступов стенокардии и приёма нитроглицерина у пациентов 2-й группы, принимавших триметазидин с фабомотизолом, статистически значимо снизились после лечения по сравнению с таковыми в 1-й группе.

Таблица 2

Частота приступов стенокардии и приёма таблеток нитроглицерина

Данные представлены: Me (25%; 75%), *р <0,01 – сравнение с исходным визитом.

Через 6 мес. лечения (табл. 3) значения основных временных показателей SDNN в 1-й группе возрастали на 45,5% (р=0,004). Во 2-й группе эти изменения тоже были статистически значимыми (на 44,6% и р < 0,003 соответственно). Значительно снижались спектральные показатели ВРС (LF/HF) через 6 мес. лечения в обеих группах (Р <0,004 в 1-й группе и Р <0,002 – во 2-й группе). У более чем половины пациентов во 2-й группе исходно преобладала активность симпатической нервной системы, у которых наблюдались также низкие значения основного временного показателя SDNN и RMSSD с незначительным их нарастанием после лечения (p =0,002 и p =0,187 соответственно). Изменения показателей соотношения LF/HF при межгрупповых сравнениях были статистически значимыми.

Таблица 3

Динамика показателей ВРС в результате лечения (M±m)

р_1-2 и р_3-4 – сравнение внутригрупповых различий по критерию Вилкоксона.

Среднее значение прироста диаметра плечевой артерии исходно после 5-минутной окклюзии в 1-й группе составило 4,88±1,73%, во 2-й – 5,59±2,88% (табл. 4). Незначительное, статистически незначимое увеличение данных показателей в обеих группах (5,81±2,68% и 5,86±1,89% соответственно) отмечалось через 6 мес. лечения. Увеличение амплитуды пульсовых волн также наблюдалось в обеих группах (1,73±0,91 раза в 1-й группе и 1,84±0,94 раза во 2-й группе), что свидетельствует об улучшении функции эндотелия. При межгрупповом сравнении полученных в группах результатов статистически значимых различий не выявлено.

Таблица 4

Окклюзионная проба (M±m)

С помощью фермента эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) происходит активации синтеза оксида азота (NO) из L-аргинина, чему способствуют механорецепторы эндотелиальных клеток. Действуя на гладкие мышцы стенок артерий, оксид азота снижает их тонус и увеличивает амплитуды сигнала. Увеличение амплитуды пульсовых волн в два раза и более по данным прибора свидетельствует о сохранённой функции эндотелия. Нормой считаются увеличение прироста амплитуды сигнала после окклюзии в 1,5-2 раза и равный или превышающий 10% прирост диаметра плечевой артерии после окклюзии при проведении ультразвукового исследования (эндотелиальные клетки в состоянии вырабатывать оксид азота) [5].

У наших пациентов исходно имела место ЭД – снижение постокклюзионного прироста диаметра плечевой артерии и уменьшение степени изменения амплитуды пульсовых волн до 1,64±0,48 раза по данным прибора. Это обусловлено недостаточной выработкой оксида азота эндотелиальными клетками вследствие их повреждения в результате действия эндотелиальной NO-синтазы, что является признаком ЭД. У пациентов высокого риска ЭД может служить независимым предиктором развития сердечно-сосудистых катастроф [7; 8].

Триметазидин уменьшает выраженность болевого синдрома и повышает переносимость физической нагрузки в результате улучшения резерва коронарного кровотока и энергетического статуса миокардиоцитов с увеличением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) на 33%, повышения соотношения фосфокреатин/АТФ, улучшения функционирования трансмембранных ионных каналов миокардиоцитов. Следовательно, он уменьшает дисбаланс между потреблением и доставкой энергии и обеспечивает полноценный и стойкий антиангинальный эффект. При этом препарат не оказывает ещё каких-либо гемодинамических эффектов, вследствие чего он может быть использован для контроля стенокардии у лиц с низкими уровнями АД и у мужчин с эректильной дисфункцией, принимающих ингибиторы фосфодиэстеразы-5 [9]. В самом начале ишемических изменений в миокарде триметазидин способен предупредить боль и нарушения сократимости миокарда [10].

Для профилактики развития и устранения тревожно-депрессивного синдрома пациентам 2-й группы из района вооружённого конфликта нами был назначен вместе с триметазидином фабомотизол. Чувствительность рецепторного аппарата к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) при патологической тревоге в центральной нервной системе резко снижается. Фабомотизол восстанавливает их чувствительность и естественные механизмы защиты нервной системы от стресса. Снижения физической активности и работоспособности пациентов, свойственных бензодиазепинам, при его назначении не наблюдается [11].

В нашем исследовании cнижение тонуса симпатической нервной системы и повышение парасимпатической продемонстрировано улучшением показателей ВРС (LF/HF) в обеих группах, что соответствует данным других исследователей [12].

Заключение

Использование триметазидина и фабомотизола в сочетании со стандартным лечением у пациентов со стенокардией II-III ФК уменьшает частоту приступов стабильной стенокардии и приёма таблеток нитроглицерина в большей степени, чем стандартная терапия без них. Триметазидин с фабомотизолом статистически незначимо улучшают показатели ВРС, снижая при этом активность симпатической нервной системы, и улучшают функцию эндотелия сосудов (р >0,05).