Актуальность. Неспособность к зачатию часто связана с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку у многих пациенток имеются метаболические нарушения, которые могут потенциально влиять как на фертильность, так и на риск развития сердечно-сосудистой патологии [1, 2]. Гормональная терапия бесплодия может еще больше предрасполагать субфертильных женщин к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [3]. В частности, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с применением гормональных схем для лечения бесплодия способствует более частому развитию артериальной гипертензии во время беременности, гестационного сахарного диабета, эндотелиальной дисфункции и неблагоприятных перинатальных исходов по сравнению с естественным зачатием [4–6]. Систематический обзор 50 когортных исследований, охватывающий 161 370 беременных с ЭКО и 228 0241 беременную без ЭКО, показал, что применение вспомогательных репродуктивных технологий на 30% увеличивает риск развития гестационной артериальной гипертензии (ОР=1,31; 95%-ный ДИ 1,04-1,62) и на 31% - риск гестационного сахарного диабета (ОР=1,31; 95%-ный ДИ 1,13-1,53) [7]. После применения вспомогательных репродуктивных технологий отмечается тенденция более высокого риска инсульта (ОР=1,25; 95%-ный ДИ 0,96-1,63) [8]. Многоплодная беременность и значительный возраст матери еще больше увеличивают риск гипертензивных осложнений во время индуцированной беременности [9]. Прессорное влияние может вызывать изменение уровня эстрадиола, а также других гормонов и вазоактивных веществ [10–12]. При процедуре ЭКО, осуществляемой без образования желтого тела, наблюдается относительный дефицит релаксина, что отрицательно влияет на вазодилатацию и вызывает сосудистую дисфункцию. Кроме того, при изъятии гамет включаются генетические и иммунные вазопрессорные факторы [13]. Механизмы повышения артериального давления могут быть связаны с активацией ренин-ангиотензиновой системы [14]. Вместе с тем небольшое количество исследований и их высокая гетерогенность не позволяют сделать окончательных выводов о безопасности вспомогательных репродуктивных технологий для сердечно-сосудистой системы [15]. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Цель исследования - изучить влияние индукции суперовуляции, проводимой женщинам перед экстракорпоральным оплодотворением, на динамику суточного профиля артериального давления (АД) и оценить риски его повышения после манипуляции.

Материал и методы исследования. Обследованы 80 женщин в возрасте от 18 до 43 лет (средний возраст 32,31±35,7 года), которые проходили ЭКО в центре репродуктивных технологий СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница».

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст, подходящий для проведения процедуры ЭКО (от 18 до 43 лет); первичное или вторичное женское/мужское бесплодие в анамнезе; отсутствие противопоказаний к проведению ЭКО; добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения в исследование: отказ от участия в исследовании; нерепродуктивный возраст; обострение хронических заболеваний; наличие противопоказаний к процедуре ЭКО, наличие сердечно-сосудистой и эндокринной патологии.

Женщины, включенные в исследование, обследовались дважды: непосредственно перед индукцией суперовуляции при ЭКО и в первые сутки после индукции суперовуляции при ЭКО. Проводились клинико-лабораторное обследование (общий анализ крови, определялись АСТ, АЛТ, общий белок, креатинин, мочевина, глюкоза, общий холестерин, тиреотропный гормон, эстрадиол) и суточное мониторирование АД. Критерии повышенного АД: среднедневной уровень АД ≥135/85 мм рт. ст.; средненочной уровень АД ≥120/70 мм рт. ст.

Стимуляцию суперовуляции проводили по схеме согласно протоколам, утвержденным Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 августа 2012 года № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».

Количественные переменные представлены в виде среднего арифметического, стандартного отклонения (М±σ) или доверительного интервала (ДИ). Категориальные переменные представлены в процентах. Статистическая обработка проводилась в программе Statistica (10.0). Проверка гипотез о равенстве двух средних для параметрических данных производилась с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Оценка связей между двумя количественными признаками проводилась по коэффициенту парной корреляции Пирсона (r). Методом четырехпольной таблицы рассчитывался относительный риск неблагоприятных событий (ОР) после индукции суперовуляции: ,

где: a - фактор риска есть, неблагоприятный исход есть; b  фактора риска нет, неблагоприятный исход есть; c - фактор риска есть, неблагоприятного исхода нет; d - фактора риска нет, неблагоприятного исхода нет

Результаты исследования и их обсуждение. Сравнение показателей суточного профиля АД до и после индукции суперовуляции показало, что в первые сутки после манипуляции происходит повышение систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и среднего АД (Ср.АД) в дневное и в ночное время, но в пределах референсных значений (табл. 1).

Таблица 1

Профиль АД в дневное и ночное время суток до и после стимуляции суперовуляции при ЭКО

Примечание: Вар. – вариабельность артериального давления

Наиболее значимый подъем наблюдался в дневное время суток со стороны ДАД (до 74,2±8,0 мм рт. ст.; после 82,5±6,3 мм рт. ст.; прирост 8,3±6,0 мм рт. ст.; р<0,01). Однако, несмотря на повышение ДАД, его средние значения находились в пределах целевых параметров (не более 85 мм рт. ст.). В нашем исследовании средние значения показателей суточной вариабельности АД до и после стимуляции суперовуляции не превышали предельно допустимых значений (САД день/ночь – 15/15 мм рт. ст.; ДАД день/ночь – 14/12 мм рт. ст.). Достоверное повышение вариабельности наблюдалось только со стороны САД в дневное время (до 11,0±5,3 мм рт. ст.; после 13,8±4,8 мм рт. ст.; р<0,01) и Ср.АД в дневное время (до 8,9±3,4 мм рт. ст.; после 11,5±2,4 мм рт. ст.; р<0,01).

Исследование выявило изменение утренней динамики САД у пациенток, прошедших стимуляцию суперовуляции. До стимуляции величина утреннего подъема САД была на более низком уровне, чем после данной манипуляции (до 33,9±16,6 мм рт. ст.; после 40,7±15,2 мм рт. ст.; р<0,05). Однако величина утреннего подъема САД не превышала допустимых пределов (до 56 мм рт. ст.). После стимуляции суперовуляции у женщин повысилась величина утреннего подъема ДАД (до 28,4±19,31 мм рт. ст.; после 38,59±26,6 мм рт. ст.; р<0,05), при этом повышение показателя носило патологический характер (более 36 мм рт. ст.).

Анализ циркадной динамики АД показал, что после стимуляции суперовуляции суточный индекс САД существенно не менялся (до 13,6±5,0%; после 13,5±4,6%; р>0,05). Аналогичная ситуация наблюдалась и в отношении суточного индекса ДАД (до 21,8±6,0%; после 20,3±6,7%; р>0,05). В зависимости от величины суточного индекса были выделены следующие группы: «Dipper», «Non-dipper», Over-dipper». Доли женщин, имевших суточный ритм АД «Dipper», до и после стимуляции существенно не отличались (до 15,0%; после 15,0%; р>0,05). Доля женщин с суточным ритмом «Non-dipper» возросла с 10,0% до 30,0% (χ2=12,5; р<0,01). При этом доля женщин с суточным ритмом «Over-dipper» уменьшалась с 75,0% до 55,0% (χ2=8,7; р<0,01) (рис.).

Циркадная динамика суточного профиля АД до и после стимуляции суперовуляции

Примечание: ЦИ - циркадный индекс артериального давления

В таблице 2 представлена сравнительная характеристика амплитуды циркадного ритма до и после стимуляции суперовуляции при ЭКО. Установлено, что после стимуляции суперовуляции произошло повышение 12-часовой амплитуды САД (до 3,78±1,56 мм рт. ст.; после 4,14±0,97 мм рт. ст.; р<0,05); 12-часовой амплитуды ДАД (до 4,21±2,19 мм рт. ст.; после 5,58±1,33 мм рт. ст.; р<0,01), а также 12-часовой амплитуды Ср.АД (до 3,85±1,72 мм рт. ст.; после 4,79±1,45 мм рт. ст.; р<0,01). Схожая динамика наблюдалась и в отношении 24-часовой амплитуды САД (до 9,59±3,12 мм рт. ст.; после 11,44±3,45 мм рт. ст.; р<0,01), ДАД (до 8,71±2,61 мм рт. ст.; после 10,31±2,92 мм рт. ст.; р<0,01) и Ср.АД (до 8,96±2,96 мм рт. ст.; после 10,25±2,84 мм рт. ст.; р<0,01). После стимуляции суперовуляции среднее значение месора САД увеличилось с 106,46±7,40 мм рт. ст. до 110,19±7,35 мм рт. ст. (р<0,01), а месора ДАД – с 65,00±8,66 мм рт. ст. до 69,52±7,04 мм рт. ст. (р<0,01). Среднее значение месора Ср.АД также возросло (до 78,19±7,58 мм рт. ст.; после 83,50±7,48 мм рт. ст.; р<0,01).

Таблица 2

Характеристика амплитуды и месора циркадного ритма АД у женщин до и после стимуляции суперовуляции при ЭКО

После индукции суперовуляции у 97,5% пациенток наблюдалась отрицательная динамика в виде повышения среднедневного АД, а у 87,5% – отрицательная динамика в виде повышения средненочного АД по сравнению с исходным уровнем. При этом у 52,5% женщин цифры среднедневного АД превысили 135/85 мм рт. ст., а у 13,8% женщин цифры средненочного АД превысили 120/70 мм рт. ст. Относительный риск повышения САД в первые сутки после индукции суперовуляции при ЭКО составил 1,28 (95%-ный ДИ 0,73-2,56), а относительный риск повышения ДАД - 2,0 (95%-ный ДИ 1,59-2,51). Установлена прямая корреляционная связь между концентрацией эстрадиола и средним уровнем Ср. АД в дневное время суток после индукции суперовуляции (r=0,36; р<0,05). Также установлена корреляционная связь между концентрацией эстрадиола и средним уровнем Ср.АД в ночное время суток после индукции суперовуляции (r=0,29; р<0,05), вариабельностью Ср.АД после индукции суперовуляции (r=0,43; р<0,05), величиной утреннего подъема САД после индукции суперовуляции (r=0,30; р<0,05), 12-часовой амплитудой Ср.АД после индукции суперовуляции (r=0,30; р<0,05), суточным индексом АД после индукции суперовуляции (r=0,30; р<0,05).

Заключение. В первые сутки после стимуляции суперовуляции наблюдается повышение среднедневных и средненочных показателей САД, ДАД и Ср.АД; изменение хронобиологических параметров циркадного ритма АД, особенно со стороны 24-часовой амплитуды САД и 24-часовой амплитуды ДАД; увеличение дневной вариабельности САД и Ср.АД, но некритическое. Исключение составляет величина утреннего подъема ДАД, повысившаяся до патологического уровня. У 30,0% женщин изменяется циркадная динамика по типу «Non-dipper».

После индукции суперовуляции у 52,5% женщин зафиксировано повышение среднедневного уровня АД ≥135/85 мм рт. ст., а у 13,8% - повышение средненочного уровня АД ≥120/70 мм рт. ст. Относительный риск повышения САД после индукции суперовуляции при ЭКО составил 1,28 (95%-ный ДИ 0,73-2,56), а относительный риск повышения ДАД - 2,0 (95%-ный ДИ 1,59-2,51).

В связи с неблагоприятным влиянием индукции суперовуляции на суточный профиль АД всем женщинам в период планирования ЭКО необходимо проводить клинико-инструментальное обследование, направленное на выявление факторов риска, способствующих повышению АД после индукции суперовуляции. Это позволит своевременно провести коррекцию модифицируемых факторов риска, заблаговременно подготовить женщину к предстоящей процедуре и избежать неблагоприятных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы в ответ на проведение стимуляции суперовуляции при ЭКО.