В начале 1990-х гг. [1] благодаря появлению исследований о наличии обширной эндокринной активности сосудистого эндотелия и выявлению его роли не только в физиологических процессах организма, но и в ряде патологических изменений стало появляться огромное количество исследований в различных областях медицины [2, 3]. Каждое новое исследование до сих подтверждает, что нарушения в работе этого «маленького эндокринного органа» могут сигнализировать о начале серьезных патологических изменений и развитии ряда заболеваний [4, 5].

Исключением не являются сердечно-сосудистые заболевания [6]. При этом лидирующую позицию по проценту инвалидизации и смертности среди населения уже долгие годы занимает хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Ее роль в патогенезе нарушений в состоянии сосудистого эндотелия к настоящему времени является доказанной большим количеством исследований [7, 8].

Одним из ведущих прогностических критериев ХСН является фракция выброса левого желудочка, оценка которой проводится обязательно всем пациентам с ХСН. В свете пересмотра клинических рекомендаций от 2017 г. стали выделять группу пациентов с промежуточной фракцией выброса. Ранее пациентов с промежуточной фракцией выброса относили к «серой зоне», и необходимость изучения данной группы пациентов отдельно от пациентов с сохраненной фракцией выброса была дискуссионной [9, 10].

Все вышесказанное обусловливает интерес к изучению всех звеньев и механизмов патогенеза ХСН, в том числе состояния сосудистого эндотелия у пациентов с промежуточной фракцией выброса.

Цель исследования: провести анализ показателей состояния сосудистого эндотелия и оценить выраженность эндотелиальной дисфункции (ЭД) у пациентов с ХСН с промежуточной фракцией выброса.

Материалы и методы исследования. Для данного исследования были отобраны (по критериям включения и исключения) 213 пациентов с ХСН. Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от фракции выброса левого желудочка:

1) пациенты с сохраненной фракцией выброса (сохФВ) (в качестве группы сравнения);

2) пациенты с промежуточной фракцией выброса (промФВ)) (таблица).

Характеристика групп пациентов с ХСН

Группа контроля была сформирована из соматически здоровых добровольцев (n=60), которые были сопоставимы по возрасту и гендерному составу с пациентами с ХСН. Характер исследования – одномоментное исследование. Период исследования, включая этап отбора пациентов и статистическую обработку данных, – 2013–2017 гг. Финансовая поддержка исследования: грант Президента РФ для победителей конкурса молодых кандидатов наук № МК-6200.2018.7.

С целью анализа показателей сосудистого эндотелия всем обследуемым лицам проводилась локальная ионофоретическая проба (ИФП) с ацетилхолином (АцХ) и нитропруссидом натрия (НпН) на аппарате «ЛАКК-02» (исполнение 1) с использованием «ЛАКК-ТЕСТ» (производитель ООО НПП «ЛАЗМА»). Были проанализированы следующие показатели:

1) tmaх – время развития максимальной вазодилатации;

2) t1/2 - время полувосстановления кровотока;

3) РКК – резерв капиллярного кровотока (выраженность вазодилатации).

Также рассчитывался показатель эндотелиальной функции (ПЭФ), ед., и оценивалась выраженность ЭД (по ранее предложенной методике, патент на изобретение RUS 2436091 11.06.2010).

В данном исследовании представлены результаты анализа значения показателей локальной ИФП с АцХ (показатели локальной ИФП с АцХ характеризуют эндотелийзависимую вазодилатацию), значение РКК локальной ИФП с НпН учитывали для расчета ПЭФ.

Обработка полученных данных проводилась при помощи программы STATISTICA 11.0, (StatSoft, Inc., США). Полученные результаты представлены в виде медианы и процентилей: Ме [5%; 95%]. Уровень статистической значимости принимался за p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. По результатам анализа значения показателей локальной ИФП с АцХ у лиц контрольной группы составили:

1) tmaх 130,0 [92,7; 164,1] секунд;

2) t1/2 168,7 [134,1; 196,9] секунд;

3) РКК 230,1 [169,3; 374,5]%.

У пациентов с промФВ I стадии значение tmaх было сопоставимо со значением в группе контроля. В группе пациентов с промФВ IIA стадии наблюдалось статистически значимо (р<0,001) увеличение значения tmaх по сравнению с группой контроля. При этом у пациентов с промФВ IIБ+III стадии значение tmaх статистически значимо (р<0,001) увеличивалось не только по сравнению с группой контроля, но и по сравнению с пациентами с промФВ I и IIA стадии. Следовательно, у пациентов с промФВ IIA и IIБ+III стадий вазодилатация в пробе с АцХ развивалась статистически значимо медленнее, чем в контрольной группе и чем у пациентов с промФВ I стадии. При сравнении данного показателя между пациентами с промФВ и сохФВ соответствующих стадий было установлено, что значение tmaх у пациентов данных групп было сопоставимо. Значит, темпы развития вазодилатации у пациентов с промФВ и пациентов с сохФВ были сопоставимы и соответствовали стадии заболевания.

Значение t1/2 у пациентов с промФВ I стадии было сопоставимо с показателем контрольной группы (рис. 1).

Рис. 1. Значение показателей локальной ИФП с АцХ (tmaх и t1/2) у пациентов с ХСН в зависимости от стадии заболевания

У пациентов с промФВ IIА и IIБ+III стадий значение t1/2 было статистически значимо (р<0,001) меньше, чем у лиц контрольной группы. Причем у пациентов с промФВ IIА стадии значение t1/2 было статистически значимо меньше, чем у пациентов с промФВ I стадии (р=0,041), а у пациентов IIБ+III стадий – статистически значимо меньше, чем у пациентов с ХСН промФВ I и IIA стадии (р<0,001 и р=0,021 соответственно). Следовательно, у пациентов с промФВ мы наблюдали уменьшение способности микрососудов к поддержанию вазодилатации, на что указывало уменьшение значения t1/2 у пациентов IIA, IIБ+III стадии. При этом при сравнении изменения уровня показателя t1/2 между пациентами c сохФВ и промФВ соответствующей стадии значение t1/2 в данных группах было сопоставимо.

У пациентов с промФВ I, IIA, IIБ+III стадии значение РКК было статистически значимо (р<0,001) меньше по сравнению с пациентами группы контроля (рис. 2).

Рис. 2. Значение показателя РКК локальной ИФП с АцХ у пациентов с ХСН в зависимости от стадии заболевания

Кроме того, наблюдалось статистически значимое (р<0,001) уменьшение значения РКК у пациентов с промФВ IIA стадии по сравнению с пациентами с промФВ I стадии, а у пациентов IIБ+III стадий – по сравнению с группами пациентов с промФВ I и IIA стадий.

Значение РКК у пациентов с промФВ в сравнении с пациентами c сохФВ соответствующей стадии было статистически значимо меньше (р=0,049; р=0,047; р=0,041 для пациентов I, IIA, IIБ+III стадии соответственно).

При проведении корреляционного анализа было выявлено наличие корреляционной зависимости между стадией ХСН и показателями локальной ИФП у пациентов как с сохФВ, так и у пациентов с промФВ (рис. 3).

Рис. 3. Значение коэффициента корреляции (r) между стадией ХСН и показателями локальной ИФП у пациентов с ХСН (* уровень статистической значимости коэффициента корреляции p<0,001)

У пациентов с промФВ и с сохФВ между стадией ХСН и значением tmaх наблюдалось наличие прямой корреляционной зависимости, а также наличие обратной корреляционной зависимости между стадией ХСН и значением t1/2 и РКК средней и сильной силы связи. Сила корреляционной зависимости была больше у пациентов с промФВ в сравнении с пациентами с сохФВ.

Далее для выделения групп пациентов с умеренной и выраженной эндотелиальной дисфункцией (ЭД) в зависимости от стадии ХСН, используя значение показателя РКК локальной ИФП с АцХ и НпН, мы рассчитали значение ПЭФ у пациентов с сохФВ и промФВ. Нами были получены следующие данные:

1) лица контрольной группы – 1,58 [1,05; 2,35] ед.;

2) I стадия пациенты с сохФВ 0,96 [0,87; 0,98] ед.; пациенты с промФВ 0,91 [0,82; 0,95] ед.;

3) IIА стадия пациенты с сохФВ 0,82 [0,75; 0,96] ед.; промФВ0,78 [0,69; 0,93]ед.;

4) IIБ+III стадии пациенты с сохФВ 0,78 [0,75; 0,81] ед.; промФВ0,73 [0,66; 0,76]ед.

Значение ПЭФ у всех пациентов было статистически значимо меньше, чем у лиц контрольной группы. У пациентов с промФВ с более тяжелой стадией ХСН значение ПЭФ было статистически значимо меньше по сравнению с пациентами с более легкой стадией заболевания. Также значение ПЭФ у пациентов с промФВ в сравнении с пациентами c сохФВ соответствующей стадии было статистически значимо меньше.

Исходя из значения ПЭФ мы разделили пациентов по выраженности ЭД и рассчитали процентное распределение пациентов в зависимости от выраженности ЭД и от стадии ХСН.

1.Умеренная ЭД.

5) I стадия пациенты с сохФВ 100%; пациенты с промФВ 97%;

6) IIА стадия пациенты с сохФВ 34%;пациенты с промФВ 44%;

7) IIБ+III стадии пациенты с сохФВ 0%;пациенты с промФВ 0%.

2. Выраженная ЭД.

8) I стадия пациенты с сохФВ 0%; пациенты с промФВ 3%;

9) IIА стадия пациенты с сохФВ 66%; пациенты с промФВ 56%;

10) IIБ+III стадии пациенты с сохФВ 11%; пациенты с промФВ 100%.

Среди пациентов с умеренной ЭД с сохФВ и промФВ процентное распределение в зависимости от стадии заболевания было сопоставимо. Стоит отметить, что среди пациентов как с сохФВ, так с и промФВ не наблюдалось пациентов с умеренной ЭД при IIБ+III стадии. Среди пациентов с выраженной ЭД I стадии не было зарегистрировано пациентов с сохФВ. Процентное распределение пациентов с выраженной ЭД IIА стадии было сопоставимо среди пациентов с сохФВ и промФВ. Среди пациентов IIБ+III стадии с выраженной ЭД было установлено статистически значимое (p<0,001) преобладание количества пациентов с промФВ в сравнении с количеством пациентов с сохФВ.

Коэффициент корреляции между стадией ХСН и значениями ПЭФ, а также выраженностью ЭД у пациентов с промФВ составил: r=–0,55 (p<0,001) и r=0,67 (p<0,001) соответственно, а у пациентов с сохФВ: r=–0,52 (p<0,001) и r=0,42 (p<0,001) соответственно. Сила корреляционной зависимости была больше у пациентов с промФВ в сравнении с пациентами с сохФВ.

Заключение. По результатам анализа показателей состояния сосудистого эндотелия с проведением локальной ИФП в зависимости от стадии заболевания у пациентов с промФВ было выявлено следующее:

1) изменение значения tmaх и РКК регистрировалось у пациентов с I стадией заболевания по сравнению с лицами контрольной группы, также наблюдалось увеличение значения показателя t1/2, но данное увеличение было статистически незначимо по сравнению с лицами контрольной группы;

2) изменения значений t1/2, tmaх и РКК у пациентов IIА и IIБ+III стадий были статистически значимы по сравнению с лицами контрольной группы;

3) по сравнению с пациентами c сохФВ соответствующей стадии регистрировалось статистически незначимое изменение значения t1/2, tmaх и РКК.

Также было установлено, что значение ПЭФ у пациентов с промФВ было статистически значимо меньше по сравнению как с лицами контрольной группы, так и с пациентами c сохФВ. При этом среди пациентов с умеренной ЭД с сохФВ и промФВ процентное распределение в зависимости от стадии заболевания было сопоставимо. Среди пациентов с выраженной ЭД I и IIА стадий процентное распределение было также сопоставимо, а среди пациентов IIБ+III стадии регистрировалось преобладание количества пациентов с промФВ. Полученные данные подтверждались результатами корреляционного анализа.

Таким образом, по результатам проведенного анализа установлено, что у пациентов с промФВ происходит изменение показателей состояния сосудистого эндотелия, свидетельствующее о развитии ЭД. При этом у пациентов с более тяжелой стадией заболевания данные изменения носят более выраженный характер. По сравнению с пациентами с сохФВ статистически значимые изменения показателей состояния сосудистого эндотелия (РКК и ПЭФ) отражают ассоциацию ухудшения сократительной функции миокарда с усилением выраженности эндотелиальной дисфункции.

Изменение значения показателей состояния сосудистого эндотелия у пациентов с промФВ свидетельствует о прогрессировании нарушений в «работе» сосудистого эндотелия и способности его к поддержанию равновесия между вазоконстрикторами и вазодилататорами, что вносит вклад в прогрессирование ХСН.