Изучение механизмов регуляции родовой деятельности по-прежнему является одной из центральных проблем современного акушерства. Аномалии сократительной деятельности матки в родах встречаются у 7-20% женщин [1-3], 12% из которых отмечаются у женщин с гестационным сахарным диабетом и сахарным диабетом 1 типа [4; 5]. Внедрение в акушерскую практику различных методов подготовки к родам, профилактики и лечения аномалий родовой деятельности, хотя и позволило незначительно снизить количество патологических родов, но не решило проблему [6-8]. В настоящее время отсутствуют высоко эффективные и вместе с тем абсолютно безопасные методы профилактики и лечения дискоординации родовой деятельности, а также окончательно не разработаны эффективные критерии ее прогнозирования.

В современной отечественной и зарубежной литературе существует несколько точек зрения на формирование родовых схваток, на их регуляцию и динамику. Классическая точка зрения, которой придерживается ряд отечественных авторов [3; 9], опирается на работы, опубликованные в 50-х годах XX века [10]. В норме сократительная активность матки (САМ) инициируется пейсмейкером, расположенным в зоне правого трубного угла, которые развиваются по принципу нисходящего тройного градиента. Прогрессирование родов при этом сопровождается контракцией-ретракцией-дистракцией мышечных волокон, определяя функциональную гетерогенность различных отделов миометрия.

Имеются также данные о неоднородности матки (правые и левые ее отделы) по уровню контрактильной активности в зависимости от характера течения гестации: для неосложненной беременности характерна односторонняя (в наибольшем числе случаев правосторонняя) активность, тогда как для угрозы преждевременных родов – ее двусторонний паттерн [9; 11]. Между уровнем сократительной активности матки и изменениями со стороны родовых путей существует выраженная функциональная взаимосвязь, что определяет актуальность ее изучения у женщин с СД-1 и ГСД, так как сахарному диабету принадлежат ведущие позиции в формировании дискоординации родовой деятельности.

В регуляции маточной активности ведущие позиции принадлежат пептидному гормону окситоцину, который помимо запуска САМ выполняет в организме различные функции, в основном связанные с процессом родов и лактацией [12]. Мембранные рецепторы окситоцина найдены в тканях матки и молочной железы [2]. В настоящее время научный интерес прикован к «гормону родов» релаксину, обусловливающему лизис хряща лонного сочленения, а также обеспечивающему расслабление связок малого таза, влияющее на раскрытие шейки матки и т.д. [2]. Однако его значение в развертывании родовой деятельности у женщин с сахарным диабетом изучено недостаточно.

В некоторых публикациях последних лет обсуждаются различные аспекты роли цитокинов в регуляции гестационных механизмов, в том числе в причастности к регуляции маточной активности [13-15]. Важная роль цитокинов определяет их участие в межклеточных и межсистемных взаимодействиях, дифференцировке, функциональной активности клеток и других процессов. К числу наиболее важных цитокинов, вырабатываемых плацентой, относятся провоспалительные цитокины: интерлейкин 1b (ИЛ-1b) и фактор некроза опухоли (ФНО-a). Следует отметить, что ФНО-a индуцирует синтез ИЛ-1b [15]. Важная роль принадлежит и трасформирующему фактору роста b (ТФР-b). При его непосредственном участии осуществляется трансформация и миграция клеток зародыша в раннем эмбриогенезе. Он имеет большое значение в процессе органогенеза. Известно, что ТФР-b, выделенный из плацентарной ткани, осуществляет местную регуляцию пролиферативных процессов, а также обеспечивает инвазию цитотрофобласта [14; 15]. Участие вышеперечисленных биохимических показателей в формировании различных видов САМ и развертывание полноценной родовой деятельности у женщин с СД-1 и ГСД ранее не рассматривались.

Цель

Изучение особенностей сократительной деятельности правых и левых отделов матки в третьем триместре гестации и первом периоде родов и определение ее взаимосвязи с продукцией окситоцина, релаксина и некоторых цитокинов у женщин с неосложненной беременностью, сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Материал и методы исследования

Обследовано 385 беременных, проходивших плановое обследование в Ростовском научно-исследовательском институте акушерства и педиатрии по программе «Акушерский мониторинг» с 2015 по 2017 г. Были сформированы 3 клинические группы: первая группа – 130 беременных с сахарным диабетом 1 типа; вторая – 135 с гестационным сахарным диабетом (по МКБ-10 «сахарный диабет, впервые развившийся во время беременности») и третья – 120 женщин с физиологическим (неосложненным) течением беременности. Выбор клинических групп обусловлен разницей в патогенетических механизмах гестационного сахарного диабета и сахарного диабета первого типа.

В исследование пациентки включались на основании письменного информированного согласия на требуемые медицинские вмешательства.

Критерии включения: первобеременные в зрелом возрасте (первый период) от 20 до 35 лет с одноплодной беременностью с физиологическим течением беременности и беременностью, осложненной сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Диагностика сахарного диабета 1 типа и гестационного сахарного диабета у исследуемых проводилась на основании диагностических критериев ВОЗ (1999-2013), изложенных в национальных клинических рекомендациях «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 7-й выпуск (2015).

Критерии исключения: повторнобеременные и повторнородящие, пациентки с ВПР и ХА у плода, декомпенсированные формы экстрагенитальной и эндокринной патологии, в том числе и манифестный СД, пациентки после программ ВРТ.

Маточные сокращения (МС) регистрировались с помощью метода наружной механогистерографии (МГГ), которая осуществлялась с использованием двух кардиотокографов (Oxford Sonicaid Team Duo (США), анализатор Humalyzer 2000 human (Германия) с компьютерной обработкой), параллельно с симметричных участков правых и левых отделов передней брюшной стенки на уровне пупочного кольца в течение 40 минут.

Уровень цитокинов в венозной крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (счетчик с программным обеспечением Victor – Finnland). Для определения ФНО-a использовали иммуноферментные наборы (Cytimmunesystems, USA). Содержание ТФР-b определяли иммуноферментными наборами R&Dsystems, USA; ИЛ-1b определяли при помощи тест-системы фирмы Cytimmune, USA. Содержание интерлейкинов измеряли методом «сэндвич» - варианта твердофазного иммуноферментного анализа с помощью двойных антител. Уровень окситоцина в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOSOURCE (USA).

Для оценки статистической значимости различий между сравниваемыми группами использовали параметрический критерий Стьюдента (t-критерий) и непараметрический критерий Манна-Уитни (U-критерий). Корреляционный анализ выполнен методом Пирсона и Спирмена c расчетом коэффициента ранговой корреляции (r) и вычислением его средней ошибки. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью лицензионного пакета программ Statistica (версия 5.1. фирмы Stat Soft. Inc.) и Excel 2010.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам механогистерографии обнаружено, что у женщин с неосложненной беременностью, СД-1 и гестационным сахарным диабетом в предродовом периоде преобладала односторонняя (преимущественно правосторонняя) САМ, однако ее доля в группе контроля была существенно выше, чем у женщин с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом (рис. 1).

У женщин с СД-1 отмечался наибольший процент «немых» (отсутствие контракций) МГГ. Паттерн «двусторонние маточные контракции» как в третьем триместре, так и в родах встречался в 2 раза чаще в случае неосложненной беременности по сравнению с пациентками, страдавшими СД-1 и ГСД.

Двусторонние (изометрические) МС, способствующие динамике шейки матки, у респонденток с СД-1 и ГСД регистрировались только в случае однонаправленного увеличения экспрессии ТФР-β, ФНО-α и окситоцина в преддверии родов (рис. 2).

Рис. 1. Характер маточных контракций в сроки 38-40 недель при сахарном диабете 1 типа, гестационном сахарном диабете и неосложненной беременности

Представлены абсолютные и относительные величины (Кп – правосторонние контракции, Кл – левосторонние контракции, К2 – двусторонние контракции, Ко – отсутствие контракций).

В процессе анализа результатов исследования экспрессии факторов клеточной регуляции, опосредующих возникновение маточных контракций в предродовом периоде, наибольший статистический отклик в случае неосложненной беременности зарегистрирован в отношении ИЛ-1β и ФНО-α.

Их продукция в первом периоде родов была увеличена в 2,8 раза (р=0,0183) и в 2 раза соответственно (р=0,0354) в сравнении с данными до родов. Известно, что ФНО-α является важным фактором, влияющим на состояние кальциевых каналов, и выявленное двукратное увеличение его указывает на существование одного из путей, обеспечивающих повышение концентрации внутриклеточного кальция, ведущего к сокращению гладкой мускулатуры матки [14; 15].

Также к концу родов был повышен уровень ТФР-β, но в значительно меньшей степени (на 60%, р=0,0489). При этом для предродового периода у пациенток с неосложненной беременностью было характерно преобладание правосторонней формы САМ, тогда как в первом периоде родов доминировали двусторонние генерализованные изометрические контракции.

Данные литературы свидетельствуют о том, что в механизмах регуляции родовой деятельности принимают участие подсистемы, особая роль среди которых принадлежит системе цитокинов, факторов роста и интерлейкинов [13-15]. Так, например, известно, что ФНО-α и ИЛ-1β участвуют в активации синтеза простагландинов и в матке, и в плаценте, и в плодных оболочках, а также существенно повышают чувствительность окситоциновых рецепторов [2]. Установлено, что при физиологической беременности в предродовом периоде уровень окситоцина был повышен на 32% (р=0,0318). Уровень релаксина был выше на 27% в предродовом периоде по сравнению с осложненной беременностью.

Рис. 2. Характер маточных контракций в первом периоде родов при сахарном диабете 1 типа, гестационном сахарном диабете и неосложненной беременности

Представлены абсолютные и относительные величины (Кп – правосторонние контракции, Кл – левосторонние контракции, К2 – двусторонние контракции, Ко – отсутствие контракций).

Продукция цитокинов до родов у пациенток с СД-1, у которых преобладала градация «отсутствие маточных контракций», была снижена в сравнении с неосложненной беременностью: так, экспрессия ФНО-α и ТФР-b была выше на 51% (р=0,0215); продукция окситоцина накануне родов была значительно ниже (на 76%, р=0,0391) по сравнению с неосложненной беременностью; экспрессия релаксина имела тенденцию к снижению. Доказано, что ФНО-α, способен индуцировать активность фосфолипазы А2, опосредуя ускорение каскада арахидоновой кислоты, приводящего к модификации синтеза простагландинов [15] и сократительной активности матки. При гестационном сахарном диабете наибольшие изменения наблюдались в экспрессии ИЛ-1b: его уровень в предродовом периоде был выше в 2,7 раза (р=0,0196) в сравнении с неосложненной беременностью. Уровень ФНО-α и ТФР-b был выше на 53,4% и 51,2 % (р=0,0312 и р=0,0275 соответственно). Уровень окситоцина статистически значимо (на 93%, р=0,0168) был выше в предродовом периоде по сравнению с первым периодом родов, а содержание ФНО-α и ИЛ-1b было ниже на 49% (р=0,0361) и 43% (р=0,0487) соответственно, что объясняет преобладание паттерна «отсутствие маточной активности» в этой клинической группе в родах.

Для изучения интегративных связей между функциональными показателями САМ и биохимическими ее маркерами проведен корреляционный анализ. В него были включены различные формы маточных контракций (правосторонняя, левосторонняя, двусторонняя и отсутствующая САМ), а также значения ФНО-α, ТФР-b, ИЛ-1b, окситоцина и релаксина.

В предродовом периоде в случае неосложненной беременности были выявлены положительные корреляции между правосторонней формой САМ и уровнем ФНО-α (r=0,8). Для пациенток с сахарным диабетом 1 типа в предродовом периоде были характерны связи между уровнем окситоцина и двусторонним паттерном маточной активности (положительная сильная корреляция r=0,9); между уровнем релаксина и паттерном «отсутствие контрактильной активности» (положительная корреляция средней силы r=0,5), между уровнем ТФР-b и двусторонним паттерном САМ (положительная связь средней силы r=0,6). Для пациенток с гестационным сахарным диабетом в предродовом периоде были характерны корреляции между уровнем релаксина и отсутствием контрактильной активности (положительная сильная корреляция r=0,9); уровнем окситоцина и паттерном «двусторонняя САМ» (положительная сильная связь r =0,8).

В первом периоде родов у женщин с физиологической беременностью установлена значимая корреляция между уровнем окситоцина и двусторонним паттерном САМ (положительная сильная связь r=0,9), уровнем релаксина и двусторонним паттерном САМ (отрицательная связь средней силы r=0,5). При сахарном диабете 1 типа и гестационном сахарном диабете выявлена корреляция между уровнем окситоцина и паттерном «отсутствие маточной активности» (отрицательная связь средней силы r=0,4 и r=0,5 соответственно).

Заключение

При неосложненной беременности, сахарном диабете 1 типа и гестационном сахарном диабете возбудимость правых отделов матки в 38-40 недель выше, чем левых. Двусторонняя САМ, способствующая открытию шейки матки, чаще регистрируется в случае неосложненной беременности. В случае СД-1 и ГСД в предродовом периоде и родах значимо чаще регистрируется паттерн «отсутствие маточных контракций», что указывает на существование дисфункциональных отклонений в механизмах, опосредующих запуск полноценной САМ. Наличие сильных отрицательных корреляций с уровнем ФНО-α объясняется тем, что он, являясь одним из цитокинов, опосредованно контролирующих открытие кальциевых каналов, изменяет его экспрессию при сформировавшейся слабости родовых сил и влияет на соотношение внеклеточного и внутриклеточного кальция, тем самым вызывая нарушение САМ у женщин с СД-1 и ГСД. Значимые корреляции с ИЛ-1β, ТФР-β и ФНО-α в преддверии и первом периоде родов с локализованной (односторонней) и генерализованной (двусторонней) САМ у пациенток с неосложненной беременностью свидетельствует об участии цитокинов в стимуляции экспрессии простагландинов Е2 и F2α, которые являются непосредственными индукторами и регуляторами сократительной активности матки.