Термин «абдоминальная инфекция» в хирургии включает в себя значительную группу инфекционных процессов, развивающихся при колонизации микроорганизмами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также персистировании инфекционных агентов в других областях брюшной полости [8]. После хирургических вмешательств общая частота развития инфекционных осложнений при операциях на органах брюшной полости составляет 6,9 % [20].
В настоящее время в России аппендицит является наиболее частой причиной острой абдоминальной патологии [17]. По распространенности аппендицит является наиболее частым, а именно 89,1 % среди острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. 4–5 случаев на 1000 человек в год составляют средние значения заболеваемости, необходимо отметить, что данные показатели имеют сходное значения в разных странах. На основании данных отечественных авторов можно проследить определенную закономерность, проявляющуюся в возрастании заболеваемости острым аппендицитом при наличии данного заболевания в анамнезе у родственников 1 и 2 линии родства, особенно хорошо это явление прослеживается у лиц женского пола [5]. Летальность больных с диагнозом острый аппендицит составляет по данным разных исследователей от 0,14 % до 0,5 %, а у пациентов преклонного возраста достигает 4,6 %, превышая среднестатистические показатели в 10 раз. Появление лапароскопической техники ознаменовало новый этап в хирургии острого аппендицита. Лапароскопическая операция не является более простым вмешательством, чем открытая, а зачастую гораздо сложнее, что уже таит в себе почву для постоперационных осложнений [4]. Одним из них является непосредственно влияние карбоксиперитонеума на вегетативную нервную систему, что может привести к дискоординации сердечной деятельности [3].
Количество ранних инфекционных осложнений после лапароскопической аппендэктомии практически не уменьшилось, а по некоторым данным частота постоперационных инфильтратов несколько возросла. Кроме того, появились новые виды осложнений, связанные с использованием электрохирургической техники. Вопросы послеоперационных осложнений вообще и, в частности, при аппендэктомиях остаются актуальными, несмотря на технический прогресс, и, значит, требуют поисков путей их профилактики.
Значительную роль в развитии патологического процесса занимают грамотрицательные бактерии, в частности Klebsiellaspp, E. coli и Proteusspp., плазмидные ферменты которых способны разрушать цефалоспорины III и даже IV поколения, таким образом, становится чрезвычайно актуальным для клинической практики использование альтернативных методов лечения в условиях нарастающего уровня антибиотикорезистентности микроорганизмов. Особенно большую опасность представляет возбудитель инфекций мочевыводящих путей E. coli, устойчивый ко многим антибактериальным препаратам: фторхинолонам, ампициллину, ко-тримоксазолу, гентамицину [35]. Помимо возбудителей патологического процесса, большое значение на течение заболевания имеет иммунологический статус больного, который в некоторых случаях становится определяющим [6].
Появление лекарственной устойчивости патогенных микроорганизмов ставит под угрозу фундаментальные принципы, на которых основывается современная антибактериальная химиотерапия [19]. Согласно исследованиям, проведенным в Университете Бонна в период с марта 2012 года по февраль 2016 года, к антибиотикам из группы цефалоспоринов выработалась множественная резистентность у группы патогенных микроорганизмов. Неэффективность ранней антибактериальной терапии является нередкой причиной смерти пациентов [18]. Согласно статистическим данным, в 2012 году во Франции было зафиксировано около 12500 смертей из-за инфекций, вызванной множественной лекарственной устойчивостью бактерий [33].
На данный момент на рынке лекарственных средств широко представлены лекарственные средства, в чей состав входят бактериофаги. Фармацевтические компании выпускают препараты бактериофагов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта и других систем и органов, вызванных основными штаммами Staphylococcusspp., Streptococcuespp. и Enterobacteriaceaespp [11].
Бактериофаг (бактерии + греч. phagos – пожирающий) – вирусы, наиболее распространенный в биосфере биологический объект. Бактериофаг – это вирус, который инфицирует бактерию путем инъекции генома фага в цитоплазму бактерии и используют клетку-хозяина как механизм для размножения. Фаги распространяются внутри бактерии-хозяина и производят деполимеразы, которые гидролизуют внеклеточные биопленки полимеров.
Бактериофаги были обнаружены 100 лет тому назад. В 1896 г. Эрнест Ханкин сообщил, что воды рек Ганга и Джамна в Индии обладают значительной антибактериальной активностью, которая сохранялась после прохождения через фарфоровый фильтр с порами очень малого размера, но устранялась при кипячении [27]. Наиболее подробно изучал он действие неизвестной субстанции на Vibriocholerae и предположил, что она ответственна за предупреждение распространения эпидемий холеры, вызванных употреблением воды из этих рек. Однако в последующем он не объяснил этот феномен. В 1898 г. впервые перевиваемый лизис бактерий (сибиреязвенной палочки) наблюдал русский микробиолог Н.Ф. Гамалея. Официально бактериофаги были открыты почти через 20 лет независимо друг от друга Ф. Туортом совместно с А. Лондом и Ф. Д'Эрелем как фильтрующиеся, передающиеся агенты разрушения бактериальных клеток. Английский ученый Ф. Туорт в 1915 г. описал явление лизиса у гнойного стафилококка и открыл первый «вирус, пожирающий бактерии», когда наблюдал любопытное дегенеративное изменение – лизис в культурах стафилококков из лимфы теленка [21]. Д'Эрелль предложил использование бактериофагов для лечения бактериальных инфекций у человека и животных в начале 20-го века. Такой подход, однако, не был широко принят на Западе. После появления антибиотиков в 1940-х годах, исследование бактериофагов было продолжено на более фундаментальном уровне. В то же время, фаготерапия широко применялась в Советском Союзе в результате плодотворного сотрудничества Д'Эрелля со своими грузинскими коллегами. В Западной Европе бактериофаги не находили активного применения из-за эффективности антибиотикотерапии. В Западной медицине потенциал фаговой терапии инфекционных заболеваний не был полностью использован из-за уникальной фармакокинетики и узкого спектра действия. Однако в результате увеличивающейся резистентности бактерий к антибиотикам применение бактериофагов становится актуальным [18]. На сегодняшний день существует целый ряд медицинских препаратов, содержащих бактериофаги, доступные на фармацевтическом рынке. Грузинские и российские компании разработали несколько препаратов для лечения и профилактики желудочно-кишечных инфекций, гнойных инфекций и дизентерии, вызванных всеми основными штаммами стафилококков, стрептококков и энтеробактерий. Сегодня знания о цикле жизнедеятельности бактериофагов, их возможностях клинического применения обширнее, чем в 1930-е годы, когда фаготерапия впервые появилась и начала распространяться во многих странах [5].
Главные положительные качества бактериофагов в качестве лекарственных средств заключаются в их тропности к соответствующим бактериям, полном отсутствии побочных эффектов как со стороны ЖКТ, так и со стороны других органов и систем организма, а также сочетание со всеми видами антибактериальной терапии. Отличительными чертами являются возможность применения у пациентов с аллергическими реакциями к антибиотикам, отсутствие токсических и тератогенных эффектов, возможность фаготерапии у иммунокомпрометированных пациентов, что доказано в зарубежных исследованиях [36].
Бактериофаги могут использоваться не только для лечения, но и для профилактики бактериальных инфекций и случаев бактерионосительства [39]. Зарубежными авторами отмечается возможность стимуляции факторов специфического и неспецифического иммунитета (что особенно значимо при лечении рецидивирующих воспалительных заболеваний) [20]. Повышение продукции эндогенного γ-интерферона стимулирует экспрессию индуцибельной NO-синтазы (i-NOS), в свою очередь повышение продукции NO приводит к купированию болевого синдрома [16].
Препараты бактериофагов отличаются широким спектром антибактериальной активности. Они эффективны даже в отношении штаммов бактерий, которые отличаются поливалентной антибиотикорезистентностью. По отношению к клиническим штаммам бактерий препараты бактериофагов проявляют 72–98 % чувствительности. Бактериофаги эффективны даже тогда, когда все другие способы лечения были опробованы и оказались неэффективны [32].
Фаги не обладают сродством к эукариотическим клеткам, не обладают каким-либо метаболическим действием, оказывающим влияние на организм [24]. Они специфичны и действуют на определенные рода и виды бактерий, что позволяет избирательно действовать на патогенные бактерии [13]. Бактериофаги широко распространены во внешней среде и являются природными ограничителями распространения бактерий. В этой связи абсолютно оправдан интерес к их применению в профилактике и лечении бактериальных инфекций [1].
В ходе ряда исследований бактериофаги продемонстрировали высокую эффективность при лечении инфекции, находящейся в составе биопленок, борьба с которыми является на настоящий момент одним из приоритетных направлений клинической медицины и микробиологии [34]. Биопленка представляет собой интегральное, строго упорядоченное сообщество колоний микроорганизмов на поверхности различных сред, продуцирующим экстрацеллюлярный полимер в качестве оболочки, практически непроницаемый для антибактериальных препаратов. Способность бактерий организовывать биопленку – условие их выживания на поверхности тканей или медицинских объектов (катетеры, имплантаты) [25].
Бактериофаг благодаря производству проникающих ферментов, таких как эндолизины, имеет возможность преодолевать защитные «барьеры», тем самым вызывая лизис бактериальных клеток [38]. Лизины – муреиновые гидролазы, произведенные бактериофагом, которые действуют на клеточную стенку бактерии-хозяина, чтобы освободить потомство фагов [31].
Данные последних десятилетий свидетельствуют о следующих преимуществах фаготератии над «классической» антибактериальной концепцией: в процессе жизненного цикла фаги самостоятельно регулируют свою численность, так как размножаются только до тех пор, пока имеются чувствительные бактерии, а затем постепенно элиминируются из организма и окружающей среды [21]. Бактериофаги являются привлекательным методом для создания новых биологических лекарственных препаратов [35]. Бактериофаги могут предложить инновационные способы лечения, которые можно сочетать или чередовать с применением антибактериальной терапии. Фаги могут усилить наши возможности для лечения бактериальных инфекций [40]. Бактериофаги уже давно были предложены в качестве альтернативной терапии против устойчивых к антибиотикам бактерий, таких как кишечная палочка [28]. Многолетняя клиническая практика применения препаратов фагов при кишечных инфекциях свидетельствует об их эффективности в 77–93 % случаев [26].
Экспериментальные исследования различных групп ученых подтверждают безопасность и высокую эффективность при лечении инфицированных ран и ожогов монотерапией бактериофагами [16].
Знания, накопленные на сегодняшний день в области генетики бактерий, свидетельствует о важной роли фагов в профилактике и лечении внутрибольничных инфекций [30]. Однако бактериофаги действуют только на внеклеточные бактерии, что ограничивает их применение [28].
Применение бактериофагов в медицине полностью безопасно [23]. Это подтверждают двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования, выполненные независимыми лабораториями, помимо этого они подтверждают эффективность фаготерапии и даже ставят ее выше антибиотикотерапии при наличии в очаге инфекции полирезистентной микрофлоры [29]. Бактериофаги показывают высокую бактерицидную активность вне зависимости от методики исследования и инкубационного периода [14].
Механизм действия бактериофагов позволят их использовать в комбинации с антибиотиками в клинической практике. Отличительная особенность бактериофагов заключается в отсутствии влияния на другие группы веществ, такие как антибактериальные препараты и пробиотики [9]. Описаны случаи лечения ассоциированных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами Pseudomonasaeruginosa и Staphylococcusaureus, в особенности метицилинрезистентного, комбинированной терапией антибактериальными препаратами и препаратами бактериофагов, в результате лечение имело высокую эффективность [7]. В последнее время новым направлением стало лечение бактериофагами инфицированных ран [12].
В отечественных исследованиях применения фаготерапии у больных ожоговой травмой (Е.Б. Лазарева, С.В. Смирнов, В.Б. Хватов 2001 г.) отмечен результат перорального применения лечебных бактериофагов в более быстром купировании гнойно-септические осложнений, а также более быстрой нормализации температуры тела и очищении раны по сравнению с контрольной группой [3]. В гинекологической практике наибольшее значение нашли комбинированные препараты фагов вследствие их эффективности при инфекциях, вызванных ассоциациями инфекционных агентов. При хронических заболеваниях возможно определение чувствительности возбудителя к фаговым препаратам, по результатам которой можно использовать монокомпонентные поливалентные фаговые препараты. У женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, получавших комбинированную антибиотико- и фаготерапию, выздоровление наступало быстрее, нежели у женщин, принимавших только антибиотики (в среднем 5,8 против 8,7 сут. соответственно). Эффективность фаготерапии у пациенток с рецидивирующими нарушениями микроценоза влагалища составила 85,7 против 71,4 % в группе пациенток, лечившихся метронидазолом интравагинально [10].
В то же время в литературе нет данных при лечении острого деструктивного аппендицита и другой гнойной патологии брюшной полости.
На российском фармацевтическом рынке существуют на сегодняшний момент различные препараты бактериофагов, представленные моновалентными культурами (дизентерийный, сальмонеллезный, клебсиелезный, протейный, стрептококковый, стафилококковый, синегнойный), так и препараты, содержащие в своем составе несколько видов вирусов наиболее распространенных серотипов. Одним из таких доступных препаратов является «Секстафаг» отечественной компании ФГУП «НПО «Микроген».
Представляется весьма целесообразным применение упомянутых биопрепаратов для профилактики и лечения гнойных процессов в брюшной полости, с возможностью применения как монотерапии, так комбинированной терапии в сочетании с антибиотиками, противовоспалительными и химиопрепаратами.
Библиографическая ссылка
Мохов Е.М., Кадыков В.А., Морозов А.М. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ БАКТЕРИОФАГОВ В ХИРУРГИИ ОСТРОГО АППЕНДИЦИТА // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 2. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26384 (дата обращения: 10.09.2024).