Результаты одного из последних крупных эпидемиологических российских исследований ЭССЭ – РФ свидетельствуют, что артериальная гипертония (АГ) в 39 % случаев сочетается с сахарным диабетом (СД) 2 типа [4]. В данной ситуации существенно увеличивается риск развития кардиоваскулярных осложнений, что определяет необходимость применения эффективной современной комбинированной антигипертензивной терапии [5]. Вместе с тем достижение целевого уровня артериального давления (АД) наблюдается лишь у трети больных АГ и СД 2 типа. Одной из возможных причин неудовлетворительного контроля АД является феномен солечувствительности, под которым понимается повышение АД в ответ на избыточное потребление соли. В то же время солечувствительность у больных АГ, в том числе с СД 2 типа, может быть различной, что предусматривает их подразделение на солечувствительных и солерезистентных (соленечувствительных). Имеются единичные исследования, посвященные оценке результативности антигипертензивной терапии в зависимости от разной солечувствительности пациентов [1,11]. Однако эффективность различных комбинаций антигипертензивных препаратов у солечувствительных и солерезистентных пациентов с АГ и СД 2 типа практически не исследована.

Дополнительным путём повышения эффективности комбинированной антигипертензивной терапии может быть использование хронофармакотерапевтического подхода [2,7,8]. Тем не менее при сочетании АГ с СД 2 типа эффективность назначения антигипертензивных препаратов в различное время суток изучена недостаточно, а возможности хронотерапии у данной категории больных с различной солечувствительностью не исследованы.

Цель исследования

Оценка эффективности двух режимов суточного дозирования комбинированной антигипертензивной терапии у солечувствительных и солерезистентных пациентов с неконтролируемой АГ и СД 2 типа.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 130 пациентов с неконтролируемой АГ и СД 2 типа, медиана возраста – 59 (38–72) лет. Все больные подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: острый коронарный синдром, геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда менее 6 месяцев до включения в исследование; суточный профиль АД тип «over – dipper»; вторичные АГ; стенокардия напряжения II–IV функционального класса; сложные нарушения ритма и проводимости; хроническая сердечная недостаточность II–IV функционального класса (по NYHA); пороки сердца; хроническая болезнь почек 3б–5 ст., соматические сопутствующие заболевания, определяющие неблагоприятный прогноз на ближайшее время; в анамнезе непереносимость тиазидоподобных диуретиков (ТД), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), дигидропиридиновых антагонистов кальция (АК).

Все пациенты в зависимости от наличия или отсутствия феномена солечувствительности по результатам пробы В.И. Харченко [3] были разделены на две группы: солечувствительные (группа 1, n=62) и солерезистентные (группа 2, n=60).

Далее в каждой группе больные были рандомизированы методом «конвертов» на подгруппы А и Б в зависимости от режима дозирования антигипертензивной терапии: 1А (солечувствительные, n=31) и 2А (солерезистентные, n=30) подгруппы, которым утром назначались индапамид-ретард (арифонретард, Servier) 1,5 мг и рамиприл (хартил, EGIS) 10 мг, вечером – амлодипин (нормодипин, GedeonRichter) 10 мг; 1Б (солечувствительные, n=31) и 2Б (солерезистентные, n=30) подгруппы, которые утром получали индапамид-ретард (арифонретард, Servier) 1,5 мг и амлодипин (нормодипин, GedeonRichter) 10 мг, а вечером –рамиприл (хартил, EGIS) 10 мг вечером. Исходно во всех подгруппах больных анамнестические и клинические параметры были сопоставимы (таблица 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

Примечание: ЧСС – число сердечных сокращений, ИМТ – индекс массы тела, HbA1 – гликозилированный гемоглобин.

Через 8 недель оценивали частоту достижения целевого уровня (ЦУ) офисного АД: снижение САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 85 мм рт. ст. [4].

Всем пациентам исходно и через 24 недели проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием аппаратного комплекса BPLabVasotens (ООО «Петр Телегин», Россия). Оценивалось среднее систолическое АД (САД) за сутки (САД ср. сут), за день (САДд), в ночные часы (САДн), диастолическое АД (ДАД) за сутки (ДАД ср. сут), в дневные часы (ДАДд) и в ночное время (ДАДн), вариабельность АД днем (ВарАДд) и ночью (ВарАДн), индекс времени (ИВ) АГ, величину и скорость утреннего подъема (ВУП и СУП) АД, суточный индекс (СИ). С учетом величины СИ выделяли 4 типа суточных кривых АД: «dipper», «non-dipper», «over-dipper» и «nigth-peaker».

Результаты исследования обработаны с использованием программы Statistica 6.1 (StatSoftInc, США). Количественные признаки представлены медианами и интерквартильными интервалами. Сравнение выборок по количественным показателям произведено с помощью U-критерия Манна – Уитни (для двух независимых групп), метода Краскела – Уоллиса и медианного теста (для трех и более независимых групп), критерия Вилкоксона (для зависимых групп), по качественным – построение таблиц сопряженности и их анализ с применением критерия χ2 в модификации Пирсона. Степень изменения показателей на фоне лечения представлена в дельта-процентах (Δ%) как разница в % между показателями до и через 24 недели проводимой терапии. Исходно установленный уровень статистической значимости р<0,05.

Результаты исследования

Через 8 недель целевой уровень АД был зафиксирован у 90 % пациентов в подгруппе 1А, 94 % – в 1Б, 97 % – в 2А, 90 % – в 2Б и сохраняли его на протяжении 24 недель исследования.

При анализе эффективности утреннего приема ТД+иАПФ и вечернего приема АК через 24 недели у солечувствительных и солерезистентных пациентов (подгруппы 1А и 2А соответственно) наблюдалось статистически значимое уменьшение исходно повышенных параметров СМАД (таблица 2). В то же время снижение ДАД ср. сут, ИВСАДд, ИВДАДд, ВУПСАД, СУПСАД оказалось достоверно большим в группе солерезистентных больных, тогда как ИВДАДн уменьшался в большей степени в группе солечувствительных пациентов (р<0,05).

Таблица 2

Сравнительная эффективность приема ТД и иАПФ утром и АК вечером у солечувствительных и солерезистентных пациентов по результатам СМАД

Примечание: Δ1А% – разница (в %) между показателями до и через 24 недели лечения в группе солечувствительных пациентов; Δ2А% – разница (в %) между показателями до и через 24 недели лечения в группе солерезистентных пациентов; * – р<0,05 – достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения; + – достоверность различий степени изменения показателей СМАД через 24 недели комбинированной антигипертензивной терапии у солечувствительных и солерезистентных пациентов.

Через 24 недели приема ТД+АК утром и иАПФ вечером независимо от солечувствительности (подгруппы 1Б и 2Б) регистрировалась достоверная положительная динамика основных показателей СМАД (таблица 2). Вместе с тем в подгруппе солечувствительных больных (подгруппа 2А) степень снижения ВУП САД, ВУП ДАД, СУП САД оказалась достоверно большей по сравнению с солерезистентными пациентами (подгруппа 2Б).

Таблица 3

Сравнительная эффективность приема ТД и АК утром и иАПФ вечером у солечувствительных и солерезистентных пациентов по результатам СМАД

Примечание: Δ1Б% – разница (в %) между показателями до и через 24 недели лечения в группе солечувствительных пациентов; Δ2Б% – разница (в %) между показателями до и через 24 недели лечения в группе солерезистентных пациентов; * – р<0,05 – достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения; + – достоверность различий степени изменения показателей СМАД через 24 недели комбинированной антигипертензивной терапии у солечувствительных и солерезистентных пациентов.

Исходно во всех подгруппах преобладал суточный профиль АД «non-dipper». Через 24 недели наблюдения независимо от режима дозирования и солечувствительности превалировал суточный профиль АД «dipper», одновременно наблюдалось достоверное уменьшение количества пациентов с суточным профилем «non-dipper» и «night-peaker» (рисунок 2).

Рис. 1. Изменение количества пациентов с различными профилями АД в группе солечувствительных больных на фоне двух режимов фармакотерапии

Примечание: здесь и в рисунке 2 – * – р<0,05 – достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения.

Рис. 2. Изменение количества пациентов с различными профилями АД в группе солерезистентных больных на фоне двух режимов фармакотерапии

Различную эффективность используемых в нашем исследовании вариантов терапии можно объяснить, во-первых, особенностями формирования АГ у солечувствительных и солерезистентных больных СД 2 типа, во-вторых, фармакокинетическими особенностями используемых препаратов.

Сравнение антигипертензивной эффективности при приеме ТД+иАПФ утром и АК вечером в зависимости от солечувствительности пациентов выявило статистически большее снижение ДАД ср. сут, ИВ САДд, ИВ ДАДд, ВУП САД, СУП САД в группе солерезистентных больных. Известно, что для солерезистентных пациентов с АГ и СД 2 типа по сравнению с солечувствительными характерна большая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в течение всех суток, повышение активности симпато-адреналовой системы (САС) в период сна и гиперволемия [6,11,12]. В связи с этим, вероятно, прием ТД и иАПФ утром у пациентов, не чувствительных к избыточному потреблению соли, позволяет лучше контролировать гиперактивность РААС и воздействовать на объем-зависимый механизм формирования повышенного АД. Кроме того, можно предполагать, что прием АК перед сном отчасти нивелирует вазоконстрикторный эффект ночной гиперсимпатикотонии.

В то же время прием ТД и АК утром, а иАПФ вечером продемонстрировал сопоставимое уменьшение большинства показателей СМАД независимо от наличия феномена солечувствительности. Тем не менее степень снижения ВупСАД, ВупДАД, СУП САД оказалась более выраженной у солечувствительных больных. Известно что, для солечувствительных больных (по сравнению с солерезистентными) характерна меньшая активность РААС в период бодрствования с постепенным её повышением ко времени пробуждения [9,10,11]. При этом у них отмечается активизация САС преимущественно в ночные часы, а также более выраженная, чем у солерезистентных пациентов, гиперволемия [6]. Полученные результаты можно попытаться объяснить тем, что прием иАПФ вечером ингибирует возрастающую активность РААС в ранние утренние часы и потенциирует действие ТД, воздействуя на объём-зависимый механизм формирования АГ. В свою очередь, по данным литературы, антигипертензивный эффект АК при длительном использовании не зависит от времени приема в течение суток [7].

Заключение

Прием ТД+иАПФ утром и АК вечером у солерезистентных пациентов с АГ и СД 2 типа позволяет лучше контролировать АД в течение суток по сравнению с солечувствительными больными, что может способствовать потенциальному снижению риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Прием ТД+АК утром и иАПФ вечером показал сопоставимый антигипертензивный эффект независимо от феномена солечувствительности.

Использование комбинированной терапии у больных с АГ и СД 2 типа с учетом их солечувствительности и времени приема препаратов в течение суток позволяет индивидуализировать антигипертензивную фармакотерапию, что дает возможность улучшить результаты лечения у данной категории пациентов с коморбидной патологией.