Рак яичников (РЯ) относится к группе социально значимых локализаций злокачественных новообразований и занимает седьмое место в структуре распределения злокачественных опухолей у женщин в Российской Федерации. В 2012 году в России впервые выявлено 12935 человек и умерло 7789 от данного заболевания [2].
До 80% пациенток выявляется в III и IV стадиях заболевания, когда имеются множественные имплантационные метастазы по париетальной и висцеральной брюшине с накоплением асцитической жидкости, канцероматоз плевры с наличием плеврита, поражение забрюшинных, паховых и медиастинальных лимфатических узлов, метастазы в паренхиматозных органах. Это ведёт к тому, что каждая четвёртая пациентка с РЯ умирает, не прожив и года после установления диагноза. Практически все больные с распространёнными формами заболевания после специального лечения и достижения ремиссии в конце концов выходят на рецидив заболевания и погибают. В данной ситуации для практикующего врача важен период времени, свободный от прогрессирования опухолевого процесса, и каждый продлённый месяц жизни пациентки.
После серьёзного прорыва в лечении больных РЯ, связанного с появлением в начале 80-х годов препаратов платины, а затем таксанов, существенных изменений до настоящего времени не произошло.
В последние годы предпринимаются попытки индивидуализации лечения больных РЯ на основании изучения молекулярно-биологических и генетических характеристик опухоли. Большое внимание в настоящее время уделяется разработке новых химио- и биотерапевтических препаратов направленного действия, позволяющих селективно воздействовать только на белки, участвующие в канцерогенезе и определяющие способность опухоли к прогрессии и метастазированию.
Одним из таких биотерапевтических препаратов является Промисан, содержащий два активных соединения - это пищевой индол-3-карбинол (I3C) и флавоноид эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Он способен блокировать молекулярные механизмы, приводящие к патологической пролиферации, опухолевому неоангиогенезу, снижает инвазивный и метастатической потенциал трансформированных клеток и активирует их апоптоз. Кроме того, препарат способен усиливать действие химиотерапевтических препаратов и восстанавливать чувствительность резистентных опухолей к лекарственным средствам [1].
Препарат Промисан – это таргетный продукт, обладающий хорошей переносимостью и высоким уровнем безопасности при длительном применении. Токсические эффекты, характерные для химиотерапевтических препаратов, у него отсутствуют [3-5].
В настоящем исследовании проведена оценка эффективности комплексного лечения двух групп больных распространёнными формами рака яичников: с включением в схему терапии препарата Промисан и без него.
Цель исследования
Улучшение клинических показателей течения заболевания у больных распростра-нённым раком яичников путём включения в схему комплексного лечения препарата Промисан.
Материалы и методы
Исследование проведено на базе гинекологического отделения Челябинского областного клинического онкологического диспансера за период с 2008 по 2011 год. Выполнялось рандомизированное исследование, в котором пациентки распределялись по группам лечения случайным образом (методом конвертов) и имели одинаковую возможность получить препарат Промисан.
В исследовании участвовали 64 пациентки с распространёнными формами РЯ (III-IV стадии). Основную группу составили 30 больных, которым проведено комплексное лечение по следующему плану. На первом этапе проводилось от 2 до 6 циклов неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) с интервалом в 3 недели по схеме СР (цисплатин 100 мг/м2 + циклофосфан 750 мг/м2). На втором - выполнялось хирургическое вмешательство. На третьем этапе проводилась адъювантная полихимиотерапия (АПХТ) от 2 до 6 циклов по той же схеме. На всём протяжении лечения больные принимали препарат Промисан по 2 капсулы 2 раза в день. Контрольную группу составили 34 пациентки, которым проведено комплексное лечение по тому же плану, но без препарата Промисан. Окончательный эффект оценивался после 8 циклов ПХТ и хирургического лечения.
Для уточнения распространенности опухолевого процесса и оценки общего состояния больных до проведения планируемого лечения были выполнены: общие и биохимические анализы крови и мочи, ЭКГ, рентгенологические и ультразвуковые методы исследования, компьютерная томография, морфологическая верификация диагноза (пункция опухоли под УЗИ-контролем, цитологическое исследование пунктата заднего свода, плевральной и асцитической жидкости), исследование опухолевого маркёра СА-125. Во время проведения исследования для мониторинга общего состояния пациенток и динамики опухолевого процесса были использованы все вышеописанные методы диагностики.
Оценка непосредственных результатов лечения основывалась на изучении общего самочувствия больных в каждой группе, переносимости проводимого лечения, уменьшения размеров первичного очага и метастазов, исчезновения плеврита и асцита, снижении показателей опухолевого маркёра СА-125. После проведения хирургического этапа уточнялась распространённость опухолевого процесса и эффективность НАПХТ. При этом оценивался объём остаточной опухоли и лекарственный патоморфоз новообразования.
Отдалённые результаты лечения по группам установлены на основании длительности периода, свободного от прогрессирования опухолевого процесса, и трехлетней выживаемости.
Возраст больных варьировал от 49 до 61 года. Средний возраст пациенток в основной группе составлял 51,4±2,6 года, в группе контроля - 50,8±1,9 года. Сравниваемые группы больных по возрастному критерию репрезентативны.
В исследование были включены пациентки, которым по распространённости опухолевого процесса, по нашему мнению, начинать лечение было целесообразно с НАПХТ, а не с операции. Это больные с большими, ограниченно смещаемыми или несмещаемыми опухолевыми конгломератами, наличием асцита и/или плеврита. Распределение по стадиям согласно классификации TNM в основной группе было следующим: Т3NХМ0 - 28 (93,3%), Т3NХМ1 - 2 (6,7%). В контрольной: Т3NХМ0 - 30 (88,3%), Т3NХМ1 - 4 (11,7%) человек. Различия статистически незначимые (р>0,05). В обеих группах преобладали пациентки с III стадией заболевания. Значение М1 обусловлено положительными цитологическими находками, полученными при пункции плевральной полости при экссудативном плеврите либо обнаруженными при УЗИ, КТ/МРТ паренхиматозных метастазов в печени. Общее состояние больных в группах, несмотря на распространённый опухолевый процесс, было оценено по шкале ECOG-BОЗ в 1-2 балла.
По гистологической структуре опухоли распределение больных в основной группе было следующим: серозная цистаденокарцинома - 24 (80,0%), муцинозная цистаденокарцинома - 4 (13,3%), железисто-солидный рак - 2 (6,6%) случая. В контрольной группе: серозная цистаденокарцинома - 28 (82,3%), муцинозная цистаденокарцинома - 4 (11,7%), железисто-солидный рак - 2 (5,8%) наблюдения. В обеих группах преобладали больные с серозной цистаденокарциномой. В целом по группам различия оказались статистически незначимые (р>0,05).
Анализ по степеням дифференцировки опухоли показал следующее. В основной группе преобладали больные с умеренно дифференцированными вариантами опухоли 14 (46,6%), низкую степень дифференцировки имели 12 (40,0%) человек и высоко дифференцированный вариант оказался у 4 (13,4%) пациенток. В контрольной группе больных с низкой и умеренной степенью дифференцировки оказалось одинаковое количество - по 14 (41,2%) человек. У 6 (17,6%) пациенток опухоль имела высокую дифференцировку. Распределение больных по степеням дифференцировки опухоли показало статистически незначимые различия.
Таким образом, по основным параметрам, характеризовавшим больных и опухолевый процесс, сравниваемые группы были сопоставимы.
Результаты и обсуждение
В результате проведенного лечения, после 8 циклов ПХТ и хирургического вмешательства, у 22 (73,3%) больных основной и у 18 (52,9%) контрольной группы данных о наличии опухоли не было. Это свидетельствует об отчетливой тенденции к лучшему регрессу опухоли у пациенток с включением в схему лечения препарата Промисан. К завершению 3 года без признаков опухолевого процесса в каждой группе оставалось по 2 человека.
Оценка ответа опухоли на лечение выполнялась в соответствии с международными критериями: «Response Evaluation Criteriain Solid Tumors» (RECIST). Критерии RECIST включают в себя следующие понятия.
1. Измеримые очаги – опухолевый очаг размером более 10 мм, выявляемый при КТ или МРТ с шагом 5 мм или менее. Опухолевый очаг размером более 20 мм, измеренный с помощью КТ или МРТ с шагом 10 мм или менее. Опухолевый очаг более 20 мм, выявляемый при рентгенографии легких.
2. Неизмеримые очаги – очаги, не входящие в п. 1, а также следующие очаги: метастазы в кости, лептоменингеальное поражение, асцит, плеврит, перикардит, лимфангоит, поражение полых органов.
Оценка эффекта по RECIST для измеримых очагов.
1. Полный ответ – исчезновение всех измеримых очагов.
2. Частичный ответ – уменьшение суммарных максимальных размеров всех измеримых очагов на 30% и более.
3. Прогрессирование – увеличение суммарных минимальных размеров всех измеримых очагов на 20% и более или появление новых очагов.
4. Стабилизация – увеличение очагов менее, чем при прогрессировании, или уменьшение менее, чем при частичном ответе.
Критерии ответа на лечение для неизмеримых очагов.
1. Полный ответ – исчезновение всех неизмеримых очагов с нормализацией опухолевых маркеров.
2. Частичный ответ/стабилизация – сохранение хотя бы одного неизмеримого очага и/или повышение опухолевых маркеров.
3. Прогрессирование – явное прогрессирование неизмеримых очагов или появление новых очагов.
Общий ответ на лечение оценивался исходя из комбинации оценок измеримых и неизмеримых очагов, результаты представлены на рисунке 1.
Рис. 1. Общий ответ на лечение больных с распространёнными формами рака яичников
Из представленных данных видно, что в основной группе пациенток есть тенденция к улучшению результатов лечения. У этих больных полная регрессия опухоли наблюдалась на 20,5% наблюдений чаще, чем в контрольной группе. Частичная регрессия и стабилизация опухолевого процесса, наоборот, в контрольной группе была выше на 12,3% случаев. Это объясняется тем, что, во-первых, в основной группе было больше пациенток с полной регрессией опухоли. Во-вторых, в основной группе частота прогрессирования опухолевого процесса на фоне специального лечения была на 8% ниже, чем в контрольной.
Таким образом, у больных, получавших в процессе специального лечения препарат Промисан, чаще наблюдали полную регрессию опухоли и реже прогрессирование опухолевого процесса.
У пациенток с распространёнными формами РЯ в большинстве случаев не удаётся удалить весь объём опухоли и процесс приобретает персистирующее течение. У таких больных трудно достигнуть полного излечения, но можно видеть ремиссию той или иной длительности. В такой ситуации говорить о рецидиве заболевания довольно сложно, т.к. термин «рецидив заболевания» переводится с латинского языка как возврат болезни, но, по сути, несмотря на светлый промежуток, опухоль в организме сохранялась (персистировала). Возобновление прогрессирования опухолевого процесса в каждом случае, как правило, оценивается по данным УЗИ, КТ, МРТ в сочетании с мониторингом уровня опухолевого маркёра СА-125.
Thigpen J.T. et al. (1994) предложили характеристику больных по четырём вариантам течения РЯ (рецидивирующий, резистентный, персистирующий, рефрактерный) [6].
Рецидивирующий РЯ - эта группа включает пациенток, которые достигли полной регрессии опухоли при проведении химиотерапии первой линии с включением производных платины, у которых прогрессирование наступило не ранее чем через 6 месяцев после прекращения лечения.
Резистентный РЯ - полная регрессия опухоли при проведении химиотерапии первой линии, но прогрессирование наступило ранее чем через 6 месяцев после прекращения лечения.
Персистирующий РЯ - у больных достигнута частичная регрессия при проведении химиотерапии первой линии с включением препаратов платины, но сохраняются проявления болезни.
Рефрактерный РЯ - в группу входят больные, у которых не отмечено эффекта от проведения первой линии химиотерапии с включением препаратов платины, а также пациентки, у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии первой линии.
На рисунке 2 представлено распределение больных распространёнными формами РЯ по вариантам течения заболевания с учетом времени, свободного от прогрессирования и числа пациенток.
Рис. 2. Распределение больных распространёнными формами рака яичников по вариантам течения заболевания
Клиническими проявлениями прогрессирования заболевания были: местные рецидивы в малом тазу и брюшной полости, метастазы в забрюшинные лимфатические узлы, отдалённые метастазы в печень, легкие. В основной группе у 15 (50%) пациенток зарегистрирован рецидивирующий РЯ, в контрольной - у 10 (29,4%) человек. Рецидив выявлен на основании роста опухолевого маркёра СА-125, а затем был доказан клинически и инструментально. Время, свободное от прогрессирования опухолевого процесса, в контрольной группе с рецидивирующим РЯ составило 19 месяцев, а в контрольной - 15,6 месяца. Статистический анализ показал, что у пациенток с рецидивирующим РЯ, получавших препарат Промисан, видна отчетливая тенденция к увеличению продолжительности безрецидивного периода (Р=0,058).
С резистентным РЯ в основной группе было 5 (16,6%) больных, в контрольной - 6 (17,4%) пациенток. Минимальное время до индикации опухоли в основной группе было 12 недель, максимальное - 23 недели. В контрольной группе соответственно 8 и 22 недели. Время, свободное от прогрессирования, в контрольной группе с резистентным РЯ составило 10,6 недели, а в контрольной - 8,3 недели.
Персистирующий РЯ в основной группе наблюдали у 6 (20%) пациенток, в контрольной - у 11 (32,3%) больных. Время от завершения запланированного лечения с достигнутой стабилизацией опухолевого процесса до начала прогрессирования составило 12 недель в основной и 8 недель в контрольной группе. К концу 3 года умерли все больные с персистирующим РЯ, как в основной, так и в контрольной группе.
Рефрактерный РЯ отмечен у 2 (6,6%) больных основной и 5 (14,7%) пациенток контрольной группы. Все пациентки умерли в течение года от момента установления диагноза и начала специального лечения.
В целом на менее агрессивное течение РЯ (рецидивирующий) в основной группе приходилось 15 (50%) больных, в контрольной – 10 (29,4%) пациенток. На более агрессивное течение (резистентный, персистирующий, рефрактерный) соответственно - 13 (43,3%) и 22 (64,7%) больных. Более благоприятные результаты общего ответа опухоли на лечение больных РЯ и уменьшение агрессивных вариантов течения заболевания в группе с применением препарата Промисан положительно отразилось и на показателях выживаемости и смертности.
Трехлетняя выживаемость пациенток в основной группе составила 63,3±3,7% наблюдений, в контрольной - 47,05±4,2% случаев, при серьёзной тенденции к улучшению показателя в основной группе (р=0,089). Смертность больных в основной группе на первом году жизни составила 3 (10,0%) человека, в контрольной - 5 (14,7%). На втором умерло 8 (26,6%), в основной и 12 (35,3%) пациенток в контрольной группе. На третьем году жизни - 11 (36,6%) в основной и 18 (52,9%) больных в контрольной группе. Различия статистически незначимые (р>0,05), но имеется чёткая тенденция к меньшему числу смертей к третьему году наблюдений в основной группе.
Заключение
Включение в комплексную терапию больных распространёнными формами РЯ препарата Промисан позволило усилить ответ опухоли на проводимое специальное лечение, добиться более благоприятного течения заболевания и тем самым улучшить отдалённые результаты лечения. Резюмируя всё вышесказанное можно констатировать следующее.
1. У больных основной группы отмечены лучшие непосредственные результаты лечения, т.к. полная регрессия опухоли была на 20,5% больше, чем в контрольной группе, а прогрессирование опухолевого процесса на фоне специального лечения на 8% меньше.
2. В основной группе чаще наблюдали менее агрессивное течение РЯ. Так, рецидивирующий РЯ зарегистрирован у 15 (50%) пациенток, в то время как в контрольной - у 10 (29,4%) человек. Кроме того, период, свободный от прогрессирования опухолевого процесса, с рецидивирующим РЯ был длиннее и соответственно составил 19 и 15,6 месяца.
3. Одновременно отмечено и улучшение отдалённых результатов лечения. У пациенток, принимавших препарат Промисан, трёхлетняя выживаемость была 63,3% наблюдений, а у больных, его не принимавших, - 47,05% случаев.
Рецензенты:
Привалов А.В., д.м.н., профессор, заместитель главного врача по инновационным технологиям Челябинского онкологического клинического диспансера, г. Челябинск;
Яйцев С.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии ГБОУ ВПО «ЮУГМУ» Минздрава России, г. Челябинск.
Библиографическая ссылка
Жаров А.В., Таратонов А.В., Губайдуллина Т.Н. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ЯИЧНИКОВ В ПРОЦЕССЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ В СХЕМУ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПРОМИСАН // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 1-1. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=19296 (дата обращения: 13.07.2026).