Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Макарова Ю.А. 1, 1 Белова Л.А. 1 Балашов В.П. 1 Слесарев В.О. 1 Мокейкина О.В. 1
1 ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва»
Противоаритмическая активность двух четвертичных производных атенолола ЛХТ-2-05 и ЛХТ-К539 изучалась в эквитоксичных дозах (1 % от LD50, установленных для мышей при внутрибрюшинном введении). Противоаритмическую активность соединений оценивали на трех моделях: желудочковых аритмий в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда у собак, аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий у мышей. Показано, что соединения обладают противоаритмическими свойствами, а по ряду показателей превосходят своего структурного предшественника. Кватернизация атома азота в молекуле атенолола позволяет получить соединения, эффективные при желудочковых нарушениях ритма ишемического происхождения, а также на моделях аритмий, генез которых опосредован нарушением кальциевого гомеостаза и нарушением функции натриевых каналов.
бета-адреноблокаторы
противоаритмическая активность
острая ишемия миокарда
1. Блинов Д. С., Костин Я. В., Скачилова С. Я. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия третичного производного лидокаина // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2004. – № 3. – Т. 67. – С. 22-24.
2. Гайсенок О. В. Внезапная сердечная смерть: этиологические аспекты у разных возрастных групп населения, факторы риска, методы профилактики // Рацион. фармакотер. в кардиологии. – 2011. – № 7. – Т. 2. – С. 204-211.
3. Горбунова В. В., Горбунов Н. П. Сравнительное изучение активности антиаритмических средств при хлоридкальциевой аритмии у мышей // Фармакол. и токсикол. – 1983. – № 3. – С. 48-50.
4. Закс Л. Статистическое оценивание. – М.: Статистика, 1976. – С. 598.
5. Каверина Н. В., Сенова З. П. Методические рекомендации по эксперимнтальному (фармакологическому) изучению препаратов, предлагаемых для клинических испытаний в качестве средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма. – М., 1981. – С.97-103.
6. Костин Я. В., Блинов Д. С., Моисеева И. Я. Противоаритмическая активность аммониевого производного тримекаина на фоне ишемического повреждения сердца / Я. В. Костин // Эксп. и клин. фармакол. – 2003. – № 3. – Т. 66. – С. 29-31.
7. Филиппов Е. В., Якушин С. С. Внезапная сердечная смерть: проблемы стратификации риска и выбора лекарственных препаратов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2011. – № 7. – Т. 2. – С. 212-218.
8. Шляхто Е. В., Новикова И. В. Нарушения ритма у больных с сердечной недостаточностью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца: современные концепции патогенеза, диагностики и лечения // Вестн. аритмологии. – 2001. – № 23. – С.5-9.
9. Юрявичус И.А., Розенштраух Л.В. Формирование эктопического возбуждения в сердце под действием аконитина. II. Генерация осцилляторных колебаний мембранного потенциала и тока // Кардиология. – 1980. – № 8. – С. 61-65.
10. Harris A. S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion. Circulation Res. – 1950. – Vol. 1, N. 6. – P.1318-1328.

Введение

Ишемическая болезнь сердца занимает первое место по частоте осложнений и количеству смертельных исходов во всех развитых странах мира [2]. Наиболее часто непосредственной причиной внезапной сердечной смерти таких больных являются жизнеугрожающие аритмии, возникающие вследствие электрической нестабильности миокарда [7].

Своевременное назначение и выбор антиаритмической терапии являются важной составляющей частью успешного лечения и определяют прогноз жизни таких больных. По-прежнему обсуждаются вопросы соотношения эффективности и безопасности используемых антиаритмических средств в лечении нарушений ритма у больных с ишемической болезнью сердца. Во многих исследованиях отмечается положительное влияние терапии β-адреноблокаторами на развитие и течение аритмий у больных [9]. Кардиопротекторные свойства препаратов этой группы позволяют отнести их к препаратам выбора. Однако существенными ограничениями для их использования являются провоцируемые ими побочные эффекты: бронхоспазм, ухудшение проводимости, снижение сократимости, а также недостаточная широта их терапевтического действия. Поэтому перспективным направлением в решении этого вопроса является создание новых четвертичных производных известных антиаритмиков путем модификации молекулы структурного предшественника.

В опубликованных ранее работах была продемонстрирована противоишемическая активность четвертичных производных β-адреноблокаторов атенолола с лабораторными шифрами ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05 в эксперименте. Необходимой задачей доклинического изучения потенциальных антиаритмических средств является исследование спектра антиаритмического действия на моделях, основанных на различных механизмах аритмогенеза.

Цель исследования - изучить противоаритмические свойства N-аллильных производных β-адреноблокатора атенолола (ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05).

Материалы и методы исследования. Противоаритмическая активность четвертичных производных атенолола (ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05), различающихся между собой анионной частью молекулы, в сравнении со своим структурным предшественником, была исследована в эквитоксичных дозах (1 % от LD50), установленных для мышей при внутрибрюшинном введении, на моделях желудочковых аритмий в поздней стадии инфаркта миокарда у собак, аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий у мышей.

Смешанные - предсердно-желудочковые - аритмии воспроизводили у нелинейных мышей весом 18-20 г. введением аконитина (аконитина нитрат, субстанция, «Sigma», Германия), в хвостовую вену в дозе 50 мкг/кг через 5 минут после внутривенной инъекции изучаемых соединений в растворе объемом не более 0,1 мл [5]. Критерием эффективности на данной модели являлись частота возникновения эктопических нарушений ритма и развитие нарушений проводимости, а также летальность животных. Хлоридкальциевую аритмию вызывали внутривенным введением хлорида кальция в дозе 250 мг/кг у белых лабораторных мышей весом 18-20 гг. [3]. В качестве показателя активности соединений использовали частоту возникновения фибрилляции желудочков, латентный период и летальность подопытных животных. Желудочковые нарушения сердечного ритма у собак, возникающие в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда, воспроизводили по методу Harris S., 1950 [10], в модификации Я. В. Костина и Э. И. Генденштейна (1990). Эксперименты выполняли на половозрелых собаках обоего пола массой 7000-12000 г. В качестве средства для наркоза применяли тиопентал натрий в дозе 40 мг/кг внутрибрюшинно. У животных осуществляли запись ЭКГ во II стандартном отведении. Субстанции ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05 получены из ООО «ВНЦ БАВ», Старая Купавна, Россия. Распределение животных по группам, данные об их количестве, дозы и пути введения веществ представлены в таблицах и тексте работы.

Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики [4].

Результаты исследования и их обсуждение. На модели желудочковых аритмий, развивающихся в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак, нами была оценена купирующая противоаритмическая активность соединений, и продолжительность их противоаритмического действия. Внутривенное введение тестируемых соединений собакам с инфарктом миокарда сопровождалось достижением нормализации сердечного ритма в дозах 0,5 - 1,0 от LD50. Длительность противоаритмического эффекта у собак после введения испытуемых веществ находилась соответственно в диапазоне от 81±9 до 130±21 минут (табл. 1).

Таблица 1

Противоаритмическое действие исследуемых соединений в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак

№ п/п

 

Испытуемое соединение, доза, мг/кг (% от LD50)

Исходный ритм

сердца

Ритм сердца после введения

Число животных

Начало ППАЭ,

мин

Длитель-ность

ППАЭ, мин

ЧСС

ЧЭС

ЧСС

ЧЭС

в опыте

с ППАЭ

1

Атенолол

2,3 (1%)

187±11

108±7

129±5

68±4

5

0

 

 

2

ЛХТ-К539,

1,9 (0,5%)

3,9 (1 %)

 

170±5,5

163±4

 

76±16

95±14

 

148±5

140±6

 

20

0

 

5

6

 

4

6

 

14±2

20±3

 

81±9

130±21

3

ЛХТ-2-05,

1,8 (0,5%)

3,7 (1 %) Л

 

161±7

166±6

 

110±7

60±8

 

145±3

95±6

 

43; 50

20

 

6

4

 

4

1

 

8,5±0,9

10

 

90±21

120

Примечания: ЧСС - частота сердечных сокращений; ЧЭС - частота эктопических сокращений; ППАЭ - полный противоаритмический эффект; Л - у животных развивалась нарастающая брадикардия с асистолией.

Таким образом, оба испытуемых вещества проявляют заметную дозозависимую противоаритмическую активность в условиях данной экспериментальной патологии. Оптимальной терапевтической дозой для соединения ЛХТ-2-05 является доза, соответствующая 0,5 % от её LD50, тогда как ЛХТ-К539 успешно коррегирует нарушенный сердечный ритм и в дозе 1 % от LD50. Продолжительность противоаритмического действия веществ была сопоставима с длительностью эффекта классических противоаритмических средств [6], что свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения четвертичных производных атенолола в качестве противоаритмических средств.

На следующем этапе исследования была поставлена задача по изучению возможных механизмов фармакологического действия исследуемых соединений. Поскольку на модели сердечных аритмий в позднюю стадию инфаркта миокарда у собак наибольшую активность проявило четвертичное производное атенолола - ЛХТ-К539, оно было выбрано для дальнейшего углубленного исследования. Для косвенной оценки способности четвертичного производного ЛХТ-К539 блокировать быстрый натриевый ток была использована модель аконитиновой аритмии у мышей [9]. Результаты экспериментов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Противоаритмические свойства атенолола и ЛХТ-К539 на аконитиновой модели аритмии у мышей

Исследуемые соединения

Доза, мг/кг

(% от LD50)

Количество животных

Начало аритмии, сек

Длительность аритмии, мин

ЭД50,

мг/кг

в опыте

с аритмией

погибших

контроль

 

9

9 (100%)

1 (11%)

47,9±6,6

76±8,7

 

Атенолол

2,3 (1%)

6

6 (100%)

5 (83%)

39,2±7,4

86±11,8

 

ЛХТ-К539

 

0,8 (0,2%)

6

6 (100%)

0 (0%)

37,8+15,3

39,5±12,9

 

2,6±0,6

1,9 (0,5%)

5

4 (80%)

0 (0%)

140,0±15,8*

55,2±19

2,9 (0,7%)

6

4 (67%)

1 (17%)

144,5±11*

74±16

3,9 (1%)

4

0 (0%)

1 (25%)

 

 

Примечание: * - различия с контролем достоверны при р<0,05.

В контрольной серии опытов нарушения ритма сердца возникали в среднем через 47,9±6,6 сек и сохранялись на протяжении 76±8,7 сек. Янтарнокислая соль N-аллильного производного атенолола оказала дозозависимое противоаритмическое действие, что позволило определить ЭД50, которая составила 2,6±0,6 мг/кг. Следует отметить, что в дозе 3,9 мг/кг (1 % от LD50) ЛХТ-К539 полностью предупреждало развитие аритмий у всех подопытных животных, включенных в эксперимент.

На следующем этапе мы провели испытания ЛХТ-К539 на модели хлоридкальциевых нарушений ритма сердца у мышей (табл. 3). Постепенное увеличение величины введенной дозы ЛХТ-К539 повышало успех достижения противофибрилляторного эффекта и снижало летальность в группах подопытных животных. ЭД50 для тестируемого соединения на данной модели аритмии составила 2,9±0,8 мг/кг.

Таблица 3

Противофибрилляторная активность исследуемых соединений на модели хлоридкальциевой фибрилляции желудочков

№№

Исследуемые соединения

Доза,мг/кг

(% от LD50)

Количество животных

Латентный период, сек

ЭД50

мг/кг

в опыте

с аритмией

с ФЖ

погибших

1

Контроль

 

8

8 (100%)

7 (88%)

7 (88%)

2,6±0,4

 

2

Атенолол

2,3 (1%)

6

5 (83%)

4 (67%)

4 (67%)

3,3±1,4

 

3

ЛХТ-К539

0,9 (0,2%)

6

6 (100%)

6 (100)

4 (67%)

2,9±0,3

2,9±0,8

1,9 (0,5%)

6

3 (50%)

2 (33%)*

1 (17%)*

5,4±0,3

2,9 (0,7%)

6

2 (33%)*

1 (17%)*

0 (0%)*

56±0,6

3,9 (1%)

6

0 (0%)*

0 (0%)*

0 (0%)*

-

Примечания: * - отличия от контрольних значений достоверны при р<0,05; ФЖ - фибрилляция желудочков.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о возникновении новых фармакологических свойств у четвертичных производных атенолола, в сравнении со своим структурным предшественником. Кватернизация атома азота в молекуле атенолола позволяет получить соединения, эффективные на моделях, генез которых опосредован нарушением кальциевого гомеостаза и нарушением функции натриевых каналов. β-адреноблокаторы и, в частности атенолол, малоэффективны в таких экспериментальных условиях. Аналогичное повышение эффективности и расширение спектра противоаритмической активности были выявлены рядом авторов и при исследовании других четвертичных производных антиаритмических средств и местных анестетиков [1;6].

Выводы

1. Изученные аллильные производные β-адреноблокатора атенолола (ЛХТ-К539 и ЛХТ-2-05) в дозах 0,5-1 % от LD50, проявляют противоаритмическую активность на модели желудочковых нарушений ритма, возникающих в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда.

2. Механизм фармакологического действия четвертичных производных атенолола (на примере ЛХТ-К539) во многом связан с блокадой быстрых натриевых каналов кардиомиоцитов и поддержанием кальциевого гомеостаза.

Рецензенты:

Инчина Вера Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева», г. Саранск.

Зорькина Ангелина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии и функциональной диагностики ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева», г. Саранск.


Библиографическая ссылка

Макарова Ю.А., Макарова Ю.А., Белова Л.А., Балашов В.П., Слесарев В.О., Мокейкина О.В. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=9122 (дата обращения: 16.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252