Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

СТРУКТУРА И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСА ПО ТИПУ «ГОСТЬ – ХОЗЯИН» НА БАЗЕ КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНА И ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ФОСЕНАЗИД

Сайфутдинова М.Н. 1
1 ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет», Казань, Россия
Рассматривается взаимодействие каликс[4]резорцина, несущего п-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, с лекарственным препаратом фосеназид, относящимся к классу гидразидов фосфорилуксусных кислот. Фармакологические исследования синтезированного молекулярного комплекса показали, что он обладает более выраженной ноотропной и психотропной активностью по сравнению с исходной субстанцией.
каликс[4]резорцин
фосеназид
комплексообразование по типу «гость – хозяин»
порошковая дифрактография
УФ-спектрометрия
фармакологическая активность
1. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. – Л. : Наука, 1986. – 174 с.
2. Одностадийный способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (гидифена) / А.И. Разумов, Р.И. Тарасова, А.С. Михеева [и др.] // Журн. прикл. химии. – 1983. – Т. 54. – № 2 – С. 342–344.
3. Тарасова Р.И. Биологически активные производные фосфорилированных карбоновых кислот / Р.И. Тарасова, В.В. Москва // Журн. общ. хим. – 1997. – Т. 67. – № 9. – С. 1483–1496.
4. Structural conformers of symmetry substituted resorcin[4]arenas / S. Miao, R.D. Adams, D.-S. Guo, Q.-F. Zhang // Journal of Molecular Structure. – 2003. – V. 659. – P. 119–128.
5. Ravi Kumar, M. N. V. Handbook of Particulate Drug Delivery. 2-Volume Set. – American Scientific Publishers, 2008. – P. 750.
Улучшение адресной доставки лекарственных веществ молекулам-мишеням с целью повышения эффективности и избирательности действия лекарства и снижения его токсичности для организма является одним из перспективных направлений, стоящих перед современной наукой. Одним из решений этой проблемы является использование нанокапсул, способных к самовключению лекарственных препаратов. Строительными блоками для построения нанокапсул могут быть различные супрамолекулярные системы, в частности каликс[4]резорцины. Каликс[4]резорцины - макроциклические тетрамеры, отличающиеся простотой получения и возможностью дальнейшей функционализации. Использование для построения нанокапсул функционализированных каликс[4]резорцинов с их уникальными способностями образования комплексов включения «гость - хозяин» может дать принципиально новый толчок в развитии направленного транспорта лекарственных средств клетке-мишени [5].

В данной публикации представлены результаты взаимодействия по типу «гость - хозяин» каликс[4]резорцина (1) с фосеназидом (2) ([2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид]) [3], разрешенным к применению в практической медицине как «дневной транквилизатор» и средство для лечения алкоголизма:

Найдено, что каликс[4]резорцин (1) взаимодействует с фосеназидом (2) по типу «гость - хозяин», приводя к образованию молекулярного комплекса. Процесс комплексообразования изучался для следующих соотношений реагентов: 1:1, 1:2, 1:3 и 1:4. При проведении реакции в соотношении 1:1 выделить индивидуального продукта не удалось. В остальных случаях, вне зависимости от соотношения исходных реагентов, выделяли молекулярный не растворимый в воде комплекс (3) состава каликс[4]резорцин (1) - фосеназид (2) - 1:2.

В ЯМР 31Р спектре соединения (3) резонансный сигнал фосфора смещается в область сильных полей по сравнению с сигналом фосеназида (2) (δ31Р=30,49) и проявляется при 26,02 м.д. В ПМР-спектре сигналы, относящиеся к каликс[4]резорцину, не претерпевают каких-либо существенных изменений. Сигналы метиленовых протонов группы РСН2 смещаются в область слабых полей на 0,33 м.д. Протоны фенильных колец фенилфосфорильной группы претерпевают сильнопольный сдвиг на 0,24 м.д., что, по-видимому, свидетельствует о нахождении протонов фенильных колец фенилфосфорильной группы в области экранирования ароматических колец каликс[4]резорцина. В ИК-спектре соединения (3) по сравнению с исходными соединениями (1, 2) происходят существенные изменения. Практически полностью исчезают полосы поглощения, характерные для валентных колебаний связи C = C(Ar) фосеназида. По-видимому, исчезновение сигналов связано с расположением бензольных колец фосеназида внутри полости каликс[4]резорцина, что приводит к π-π взаимодействию ароматических колец «гостя» и «хозяина». Полоса поглощения, характерная для колебаний группы С = О, смещается на 8 см-1 и становится менее интенсивной. Сильно уменьшается интенсивность полосы поглощения, соответствующей колебанию группы Р = О.

Совокупность полученных данных позволяет предположить, что фосеназид входит в полость каликс[4]резорцина дифенилфосфорильным фрагментом.

Для подтверждения факта комплексообразования было проведено сравнительное исследование методами порошковой дифрактографии и УФ-спектрометрии каликс[4]резорцина (1), фосеназида (2) и комплекса (3), полученного при взаимодействии каликс[4]резорцина (1) и фосеназида (2) в соотношении 1:2 (рисунки 1, 2).

Рис. 1. Экспериментальные дифрактограммы для исследованных образцов: А - каликс[4]резорцин (1); Б - фосеназид (2); В - соединение (3) (1:2)

Для чистого фосеназида (2) (кривая Б) характерно наличие на дифрактограмме отчетливых пиков, соответствующих этой кристаллической фазе, с наиболее интенсивным интерференционным пиком в области углов рассеяния 2θ 22-23°. Для образца чистого каликс[4]резорцина (1) (кривая А) наиболее интенсивный интерференционный пик наблюдается в угловом диапазоне 8-9°. На дифрактограммах всех исследованных образцов наблюдаются хорошо выраженные (хотя и уширенные) рефлексы, характерные для упорядоченных кристаллических структур, в которых реализуется дальний порядок. Для предполагаемого комплекса (3) (кривая В) наблюдается дифрактограмма, отличающаяся как по числу, так и положению интерференционных пиков от таковых для чистых компонентов. Таким образом, анализ совокупности полученных данных свидетельствует о том, что продукт механохимического активирования смеси фосеназида (2) и каликс[4]резорцина (1) приводит не только к гомогенному распределению обеих компонент в массе (о чем свидетельствует отсутствие интерференционных пиков, характерных для чистых компонент), но и образованию нового кристаллического продукта, что указывает на факт образования их комплекса.

Рис. 2. УФ-спектры исследованных образцов: А - каликс[4]резорцин (1); Б - фосеназид (2); В - соединение (3) (1:2)

В УФ-спектре комплекса (3) наблюдаются существенные изменения по сравнению со спектрами исходных соединений. Три максимума в области 265-285 нм, по-видимому, свидетельствуют об эффективном взаимодействии каликс[4]резорцина (1) с фосеназидом (2).

Соединение (3) было исследовано на фармакологическую активность в Казанском государственном медицинском университете на кафедре фармакологии фармацевтического факультета. Результаты испытаний показали: соединение (3) является не токсичным.

С целью изучения влияния соединения (3) на центральную нервную систему (ЦНС) было проведено исследование на: 1) способность улучшать процессы обучения (ноотропная активность); 2) двигательную и исследовательскую реакцию (ориентировочная активность); 3) анксиолитическую активность (психотропное действие) [1].

Препараты вводили в виде взвесей на 2%-ной крахмальной слизи внутрибрюшинно за 40 минут до начала опыта в следующих дозах: каликс[4]резорцин (1) - 500 мг/кг, фосеназид (2) - 500 мг/кг и комплекс (3) - 500 мг/кг. В качестве контрольной группы использовали 2%-ный крахмальный раствор слизи. Результаты тестирования комплексов 4, 5 представлены на схемах 1-3. Результаты тестирования комплекса (3) представлены на рисунках 3-5.

Скрининг ноотропной активности (рис. 3) указывает на то, что соединение (3) максимально приводит к увеличению латентного периода захода животного в темный отсек по сравнению с контрольной группой.

Рис. 3. УРПИ

По результатам ориентировочной реакции (рис. 4) установлено, что соединение (3) вызывает в исследуемой дозе более выраженное угнетение исследовательской и двигательной реакции у мышей по сравнению с исходной субстанцией (фосеназидом).

Рис. 4. Ориентировочная реакция

Скрининг анксиолитической активности (рис. 5) показал, что соединение (3) обладает большей психотропной (анксиолитической) активностью по сравнению с фосеназидом.

Рис. 5. Анксиолитическая активность

Таким образом, впервые исследовано взаимодействие гидразида фосфорилуксусной кислоты, используемого в качестве лекарственного средства, с каликс[4]резорцином, несущим п-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы. Показано, что взаимодействие осуществляется по типу «гость - хозяин». Фармакологические исследования синтезированного молекулярного комплекса показали, что он обладает более выраженной ноотропной и психотропной активностью по сравнению с исходной субстанцией.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометрах Tesla - 100, Bruker MSL-400 и Avance 600 (с рабочей частотой 400 МГц и 600 МГц, соответственно). Концентрация анализируемых растворов составляла 3-5%. Спектры ЯМР 31Р регистрировали на приборе Bruker MSL-400 (с рабочей частотой 166.93 МГц) относительно внешнего стандарта - 85%-ной H3PO4. ИК-спектры записаны на на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400-4000 см-1. Кристаллические образцы исследовались в таблетках KBr. Порошковые дифрактограммы получены на автоматическом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance, оборудованном приставкой Vario и линейным координатным детектором Vantec. Использовано Cu Kα излучение (l 1.54063 λ), монохроматизированное изогнутым германиевым монохроматором Йохансона, режим работы рентгеновской трубки 40 kV, 40 mA. Эксперименты выполнены при комнатной температуре в геометрии Брэгг-Брентано с плоским образцом. Электронные спектры поглощения комплекса (3) записаны на спектрометре UV-Vis Lambda 35 в области 320-250 см-1 (использованы кюветы из кварца толщиной 1,0 см). Температуру плавления определяли на нагревательном столике Boetius.

Синтез 4, 6, 10, 12, 16, 18, 22, 24-октагидрокси-2, 8, 14, 20-тетракис (4-метил) фенилпентацикло [19.3.1.13,7.19,13.115,19] октакоза-1(25), 3, 5, 7(28), 9, 11, 13(27), 15, 17, 19(26), 21, 23-додекаен (1) - изомер конус был получен по методике [4].

Синтез [2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид] (2) описан в работе [2].

Комплекс «гость - хозяин» (3) каликс[4]резорцина с фосеназидом К раствору 0,0029 моль каликс[4]резорцина (1) в 960 мл EtOH при температуре 78 °C и перемешивании добавляли 0,0058 моль фосеназида (2) в 50 мл EtOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 78 °C и оставляли при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме водоструйного насоса, выпавший осадок отфильтровали и подвергали двукратной перекристаллизации из EtOH (50 мл ´ 2). Выделенный бежево-розовый порошок сушили в вакууме масляного насоса (3 часа, 80-90 °С, 0,4 мм рт. ст.) до постоянного веса. Выделено 2,68 г (70,95%) комплекса (3) с температурой плавления 220 °С. Элементный анализ Найдено, %: С 72,04; Н 5,02; N 4,05; Р 4,25; C84H78N4O12P2. Вычислено, %: С 72,20; Н 5,59; N 4,01; Р 4,44. Спектр ЯМР 31Р ((CD3)2SO), (d, м.д.),: 26,02. Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2SO), (d, м.д.),: 2,49 с (12Н, Саром-СН3), 3,68 д (4Н, РСН2), 5,10 с (4Н-СН), 6,10 с (4Н, о-С6Н2), 6,23 д (4Н, м-С6Н2), 6,55 д (4Н, м-СНаром, С6Н4), 6,75 д (4Н, о-СНаром, С6Н4), 7,40 м (20Н, Р(Ar)2), 8,50 с (8Н, ОН). ИК-спектр, ν/см-1: 1185 (P=O), 1510,1614 (С=Сар.), 1661 (C=O), 3253 - 3385 уш (NH, NH2), 3447 (ОН

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых МК-64832.2010.3

Рецензенты:

  • Ишмаева Э.А., д.х.н., профессор, в.н.с., НИЛ элементоорганических соединений (ЭОС), Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань.
  • Бурилов А.Р., д.х.н., профессор, зав. лабораторией ЭОС, учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН, г. Казань.

Работа получена 08.09.2011


Библиографическая ссылка

Сайфутдинова М.Н. СТРУКТУРА И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСА ПО ТИПУ «ГОСТЬ – ХОЗЯИН» НА БАЗЕ КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНА И ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ФОСЕНАЗИД // Современные проблемы науки и образования. – 2011. – № 4.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=4764 (дата обращения: 23.09.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074