Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И КОМОРБИДНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ВАРИАНТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ NO СИНТЕТАЗ

Стафеев А.Н. 1 Логвиненко Н.И. 1 Мельник А.В. 2 Астраков С.В. 2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница № 25»
Распространенность коморбидных состояний среди пациентов с бронхиальной астмой в развитых странах с каждым годом увеличивается. Целью настоящего исследования явилась оценка структуры коморбидного фона среди пациентов с бронхиальной астмой, госпитализированных в стационар по поводу обострения. Проведен ретроспективный анализ 187 историй болезни пациентов с диагностированной бронхиальной астмой. Сопутствующие заболевания у госпитализированных пациентов с бронхиальной астмой регистрировались в 80,75% случаев. При этом одно коморбидное состояния встречалось у 33,16% пациентов, два – у 24,6%, три – у 14,44% и четыре коморбидных состояния – у 8,56%. Артериальная гипертензия являлась самой частой коморбидной патологией у пациентов с бронхиальной астмой. Частота выявления АГ при бронхиальной астме составила 65,7%, ишемической болезни сердца – 29,95%, сахарного диабета 2-го типа – 13,37%, хронической обструктивной болезни легких – 4,28%, ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов – по 2,14%. Курение также оказалось достоверно связано с более высоким распространением коморбидной патологии – 50% против 75,5%. Среди пациентов с бронхиальной астмой 80% имели одно и более коморбидных состояний, при этом полиморбидный фон увеличивался с возрастом, а также достоверно был связан с курением. Лидирующую позицию среди сопутствующих заболеваний у пациентов с бронхиальной астмой занимает артериальная гипертензия. Вариант полиморфизма гена NOS3 786 C/T ТТ достоверно реже встречается в группе сочетания бронхиальной астмы и артериальной гипертензии, в то время как полиморфизм гена eNOS G894T не ассоциирован ни с одним из коморбидных состояний.
бронхиальная астма
артериальная гипертензия
ИБС
ожирение
коморбидность
ОНП
1. Global Initiative for Asthma. GINA 2019. [Электронный ресурс]. URL: https://ginasthma.org (дата обращения: 18.08.2020).
2. Бронхиальная астма. Федеральные рекомендации пересмотр 2019 года. М, 2019. 97 с.
3. Ненашева Н.М. Бронхиальная астма современный взгляд на проблему. М.: ГЭОТАР-Медия, 2018. 304 с.
4. Пульмонология национальное руководство. Краткое издание / под ред. А.Г. Чугалина. М.: ГЭОТАР-Медия, 2018. С. 303-335.
5. Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека // Генетика. 2015. Т. 51. № 4. С. 491–502. DOI: 10.7868/S0016675815040098.
6. Верткин А.Л., Скотников А.С. Коморбидность // Лечащий врач. 2013. № 8. [Электронный ресурс]. URL: https://www.lvrach.ru/2013/08/15435786 (дата обращения: 18.08.2020).
7. Ахминеева А.Х. Особенности микрососудистой реактивности у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией // Медицинский вестник северного Кавказа. 2017. Т. 12. № 1. С. 13-17.
8. Millar EA, Angus RM, Hulks G, Morton JJ, Connell JM, Thomson NC. Activity of the renin-angiotensin system in acute severe asthma and the effect of angiotensin II on lung function. Thorax. 2014. Vol. 49. Р. 492-495.
9. Global Health Estimates 2014 Summary Tables: DALY by Cause, Age and sex by WHO Regio. [Electronic resource]. URL: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/en (дата обращения: 18.08.2020).
10. Caughey G.E., Vitry A.I., Gilbert A.L., Roughead E.E. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia. BMC Public Health. 2008. Vol. 8(1). DOI:10.1186/1471-2458-8-221.
11. Karin Lisspersa, Christer Jansonb, Kjell Larssonc, Gunnar Johanssona, GunillaTelgd, Marcus Thuressone, Björn Ställberga. Comorbidity disease burden and mortality across age groups in a Swedish primary care asthma population: An epidemiological register study (PACEHR). Respiratory Medicine. 2018. Vol. 136. Р. 15-20.
12. Бельских Э.С., Урясьев О.М., Куликов С.А. Распространенность коморбидных состояний у пациентов с бронхиальной астмой // Материалы ежегодной научной конференции рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. Рязань, 2016. С. 232-235.
13. Радайкина О.Г., Власов А.П., Мышкина Н.А. Роль эндотелиальной дисфункции в патологии сердечно-сосудистой системы // Ульяновский медико-биологический журнал. 2018. № 4. С. 8-17.

Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное заболевание, которое характеризуется наличием хронического воспаления дыхательных путей. От астмы страдают около 235 млн человек по всему миру. Частота астмы варьирует в диапазоне 1–18% населения в зависимости от региона проживания [1, 2, 3]. Усложняет проблему то, что у существенной части пациентов БА (20–30%) плохо поддается лечению, в том числе вследствие коморбидных состояний [1, 2, 4].

Термин «коморбидность» был предложен в 1970 г. американским врачом Алваном Фэйнштейном и определяется как возникновение дополнительного патологического состояния, которое существует или возникает на фоне текущей болезни [5]. Проблема коморбидности занимает все более значимое место в современной медицине и привлекает внимание исследователей всего мира [3, 6].

Бронхиальная астма патогенетически связана с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, метаболическими расстройствами, сахарным диабетом, заболеваниями, сопровождающимися реакцией гиперчувствительности первого типа, а также другими неаллергическими заболеваниями бронхолегочной системы. При бронхиальной астме наблюдается нарушение кислородного режима организма, уменьшаются скорость транспорта кислорода артериальной кровью и его потребление, что приводит к тканевой гипоксии и как следствие – к эндотелиальной дисфункции [7, 8]. Наличие дисфункции эндотелия, в свою очередь, является значимым фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, в особенности атеросклероза и артериальной гипертензии. Ожирение также чаще встречается среди пациентов с бронхиальной астмой и достоверно связано с худшим контролем заболевания. Кроме того, одышка, сопровождающая бронхиальную астму, часто значительно ограничивает физическую активность, способствует гиподинамии и прогрессированию ожирения, нарушению углеводного обмена, что является предиктором инсулинорезистентности с развитием сахарного диабета 2-го типа [1, 9].

Распространенность коморбидных состояний среди пациентов с бронхиальной астмой в развитых странах с каждым годом увеличивается. В Австралии более 60% пациентов пожилого возраста с астмой сообщали об артрите как о сопутствующей патологии, за которой следовали заболевания сердечно-сосудистой системы (20,1%) и сахарный диабет (16%). Среди пациентов всех возрастных групп гипертонией страдали почти 20% пациентов [10].

Согласно анализу регистра (PACEHR, Швеция), включающего 33 468 пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наиболее распространенными коморбидными патологиями являлись вазомоторный ринит (25%), артериальная гипертония (21%), тревожность и депрессия (20%), метаболические расстройства (12%), хроническая обструктивная болезнь легких (8%), сахарный диабет 2-го типа (6%), ишемическая болезнь сердца (6%), сердечная недостаточность (4%) [11].

В России согласно данным, полученным Э.С. Бельских с соавторами, в ретроспективном анализе среди пациентов, госпитализированных по поводу обострения бронхиальной астмы, наличие коморбидного фона в виде сопутствующих ИБС, ГБ, СД наблюдалось в 93,3% случаев. При этом распространенной сопутствующей патологией являлась гипертоническая болезнь (53,33%), почти треть госпитализированных также страдали от ишемической болезни сердца (30,59%), а в 9,4% случаев наблюдался сахарный диабет 2-го типа [12].

В настоящее время стремительно развивается персонифицированная медицина, основанная на генетической предрасположенности к мультифокальным заболеваниям, успехи которой связывают прежде всего с поиском однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с патологическими состояниями [5]. При поиске однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском развития бронхиальной астмы, было установлено, что одними из генов-кандидатов являются гены, кодирующие синтазы оксида азота. Оксид азота (NO) – один из основных эндотелиальных факторов, участвующих в поддержании эндотелиальной функции. NO задействован в целом ряде физиологических процессов, основным из которых является вазодилатация; кроме того, оксид азота регулирует ряд других важных функций: модулирует высвобождение вазоактивных медиаторов, ингибирует лейкоцитарную адгезию, участвует в репарации сосудистой стенки путем увеличения количества циркулирующих эндотелиоцитов, подавляет экспрессию провоспалительных генов, снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов, ингибирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности [13].

Целями настоящего исследования являются оценка структуры коморбидного фона среди пациентов, госпитализированных в стационар по поводу обострения бронхиальной астмы, а также оценка распределения полиморфизмов генов NOS3 786 T>C, NOS3 894 G>T, кодирующих эндотелиальную NO синтетазу, в зависимости от коморбидного фона бронхиальной астмы.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 25» в городе Новосибирске, в отделении терапии. Был проведен ретроспективный анализ, в который вошли 374 пациента с диагностированной бронхиальной астмой. Пациенты поступали в стационар в период с января 2017 г. по январь 2020 г. По гендерному типу имело место следующее соотношение: 66,8% женщин и 33,2% мужчин. Средний возраст по медиане составил 56 лет (48;60). В качестве оцениваемых показателей коморбидного фона были выбраны следующие нозологические формы: артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, ВИЧ-инфекция, хронический вирусный гепатит, ожирение, хроническая обструктивная болезнь легких.

Бронхиальная астма верифицировалась согласно рекомендациям Global Strategy for Asthma Management and Prevention в пересмотре 2018 г. при наличии клиники экспираторной одышки, снижения объема форсированного выдоха за первую секунду менее 70% и положительной пробы с бронхолитиком. Артериальная гипертензия устанавливалась при наличии стойкого повышения артериального давления, выше или равного пороговому значению 140/90 мм рт. ст., требующего назначения антигипертензивной терапии. Диагноз «сахарный диабет 2-го типа» устанавливался при указании на сахарный диабет в анамнезе и повышении уровня глюкозы натощак более 7,0 ммоль/л или при случайном определении выше 11,1 ммоль/л минимум в двух определениях. Диагноз «ишемическая болезнь сердца» устанавливался при наличии инфаркта миокарда в анамнезе или признаков ишемии миокарда при проведении нагрузочных проб. ВИЧ-инфекция верифицировалась методом иммуноблоттинга, вирусные гепатиты – методом иммуноферментного анализа с определением анти HCV и HbsAg. Перекрест бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких верифицировался согласно критериям Global Strategy for Asthma Management and Prevention Revised в пересмотре 2018 г.

У всех пациентов в возрасте 40–65 лет, подписавших добровольное информированное согласие (n=192), был произведен забор венозной крови в пробирки с калиевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты, образцы крови были отцентрифугированы при 2000 оборотах в минуту, произведен забор материала на границе супернатанта и осадка, полученные пробы замораживались и хранились при температуре –20°С. Геномную ДНК выделяли из венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции, с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь». Определение однонуклеотидных полиморфизмов генов осуществлялось с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), использовались реактивы фирмы «ООО ЛИТЕХ». На аналитическом этапе производилось разделение продуктов апликации методом горизонтального электрофореза с оценкой электрофореграм.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программного обеспечения Statistica 12.5 (StatSoft) и с помощью табличного процессора Excel Microsoft Office 2016. Статистический анализ включал в себя определение ошибки для относительных показателей. Анализ корреляционных связей рассчитан с помощью рангового метода Спирмена. Описательная статистика представлена непараметрическими критериями: медианой и межквартильными интервалами. Для сравнения количественных показателей независимых групп использовался критерий Манна–Уитни. Применялся анализ таблиц сопряженности точный двухсторонний тест Фишера. Рассчитывались отношение шансов (ОШ) и доверительный интервал (ДИ 95%). Достоверность различий оценивалась как статистически значимая при вероятности ошибки менее 0,05 (p<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Сопутствующие заболевания у пациентов с бронхиальной астмой регистрировались с высокой частотой – у 80,8% госпитализированных. При этом по одному коморбидному состоянию имели 33,1% пациентов, по два сопутствующих заболевания выявлялись у 24,6%, три – у 14,4% и четыре и более коморбидных состояния – у 8,6%. Таким образом, более одного коморбидного состояния имели 47,6% от общего количества больных.

При этом медиана возраста больных без сопутствующей патологии составила 36,5 [26,5;47,5] лет, а среди пациентов, имеющих два и более заболевания, – 57 лет [51;62] р=0,0001. Среди пациентов старше 50 лет достоверно чаще встречалась коморбидная патология: 76,2% против 13,8% (р=0,0001). Медиана для мужчин составила 51 год [42:60], женщины были старше (медиана возраста – 57 лет [49;61], (р=0,02)). Зависимость сроков госпитализации от возраста характеризовалась слабой положительной корреляционной связью +0,13 (р=0,04).

Артериальная гипертензия в нашем исследовании являлась самой частой коморбидной патологией у пациентов с бронхиальной астмой, частота ее выявления составила 65,7%, вторая по частоте патология – ишемическая болезнь сердца – выявлена у 30,0%, сахарный диабет 2-го типа – у 13,4%, хроническая обструктивная болезнь легких – у 4,3%, ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты – по 2,1%.

Медиана индекса массы тела составила 28,7 м2/кг (24,6;32,2), при этом нормальная масса тела была у 29,4% больных, предожирение – у 28,3%, ожирение I степени – у 27,8%, ожирение II степени – у 13,9%, ожирение III степени – у 0,5% обследованных.

Средняя продолжительность госпитализации – 8 койко-дней (8, 9). Наличие коморбидности увеличивало срок госпитализации в среднем на 1 день (р=0,001). Значимое влияние на срок госпитализации с 8 (8;9) до 12,5 дней [11,5;13,5] (р=0,0001) оказывало наличие в качестве коморбидного фона ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов. Следует отметить, что в нашем исследовании все пациенты с ВИЧ-инфекцией имели вирусные гепатиты в качестве сопутствующего диагноза, это представляет серьезную проблему, так как, по-видимому, количество таких больных в будущем будет только расти.

Среди пациентов с бронхиальной астмой, страдающих ожирением, сахарный диабет диагностировался у 30,4% против 0,9% пациентов с предожирением или нормальной массой тела (р=0,00001).

Курение также оказалось достоверно связано с более высоким распространением коморбидной патологии – 50% против 75,5% (p=0,02).

Однонуклеотидный полиморфизм гена NOS3 786 C/T сопровождается сниженной промоторной активностью гена и ведет к уменьшению продукции NO в эндотелии. Распределение частот аллелей в зависимости от наличия коморбидных состояний представлено в таблице 1.

Таблица 1

Частота аллелей гена NOS3 786 Т>С среди больных БА с коморбидным фоном

 

NOS3 786 ТТ

NOS3 786 ТС

NOS3 786 СС

Пациенты с артериальной гипертензией

17,7%*

56,3%

26,0%

Пациенты без артериальной гипертензии

39,6%

41,7%

18,8%

Точный двухсторонний тест Фишера

p= 0,0013

p=0 ,0603

p=0 ,0604

Пациенты с сахарный диабетом

26,8%

48,8%

24,4%

Пациенты без сахарного диабета

41,7%

50,5%

8,3%

Точный двухсторонний тест Фишера

p=0,1501

p=0 ,9999

p=0 ,1138

Пациенты с ИБС

26,9%

49,7%

23,4%

Пациенты без ИБС

47,1%

41,2%

11,8%

Точный двухсторонний тест Фишера

p=0 ,0941

p=0,6141

p=0,2027

Пациенты с ХОБЛ

27,3%

50,9%

21,8%

Пациенты без ХОБЛ

37,0%

37,0%

25,9%

Точный двухсторонний тест Фишера

p=0,3585

p=0,2155

p=0,8078

 

В нашем исследовании снижение доли протективных гомозигот ТТ достоверно ассоциировано с бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией, ОШ 0.33 ДИ 95% (0,17;0,64), p=0,0013.

По отношению к полиморфизму гена eNOS G894T в ряде работ было показано, что Т-аллель приводит к снижению активности eNOS и уменьшению уровня NO. В позиции 894 гуанин заменяется на тимин, вследствие чего глутаминовая кислота в позиции 298 замещается на аспарагиновую кислоту. Распределение частот аллелей в зависимости от наличия коморбидных состояний представлено в таблице 2.

Таблица 2

Частота аллелей гена eNOS 894 G>Т среди больных БА с коморбидным фоном

 

NOS3 894 GG

NOS3 894 GТ

NOS3 894 ТТ

Пациенты с артериальной гипертензией

47,9%

43,8%

8,3%

Пациенты без артериальной гипертензии

39,6%

52,1%

8,3%

Точный двухсторонний тест Фишера

p=0,3085

p=0,3119

p=0,9999

Пациенты с сахарный диабетом

41,7%

54,2%

4,2%

Пациенты без сахарного диабета

44,0%

47,0%

8,9%

Точный двухсторонний тест Фишера

p=0,6410

p=0,5224

p=0,6981

Пациенты с ИБС

58,8%

35,3%

5,9%

Пациенты без ИБС

42,3%

49,1%

8,6%

Точный двухсторонний тест Фишера

p=0,2093

p=0,9999

p=0,9999

Пациенты с ХОБЛ

55,6%

40,7%

3,7%

Пациенты без ХОБЛ

41,8%

49,1%

9,1%

Точный двухсторонний тест Фишера

p=0,2121

p=0,9999

p=0,7048

 

В нашем исследовании полиморфизм гена eNOS G894T не был достоверно ассоциирован ни с одним из коморбидных состояний. Прослеживается увеличение доли ТТ варианта аллели у пациентов с перекрестом бронхиальной астмы и ХОБЛ в 2,4 раза, тем не менее статистической достоверности не было получено (табл. 2). Возможно, увеличение объема выборки позволило бы выявить взаимосвязи с сопутствующими состояниями среди пациентов с бронхиальной астмой.

Заключение

Таким образом, современного пациента с бронхиальной астмой невозможно рассматривать изолированно от его коморбидного фона, прежде всего в связи с широкой распространенностью коморбидности, а также многочисленными фармакологическими взаимодействиями лекарственных средств, используемых при лечении бронхиальной астмы и сопутствующих заболеваний. При этом сложность патогенетических взаимодействий является предметом изучения ученых всего мира и оставляет еще много пробелов. В нашем исследовании среди пациентов с бронхиальной астмой четыре из пяти больных имели одно и более коморбидных состояний, при этом полиморбидный фон увеличивался с возрастом, а также достоверно был связан с курением. Лидирующую позицию среди сопутствующих заболеваний у пациентов с бронхиальной астмой составляет артериальная гипертензия (65,7%), что связано, по-видимому, во-первых, с широкой распространенностью артериальной гипертензии в популяции и, во-вторых, с развитием у больных с бронхообструктивными заболеваниями тканевой гипоксии, эндотелиальной дисфункции и нарушением в системе «вазоконстрикторы – вазодилататоры». Вариант полиморфизма гена NOS3 786 C/T ТТ достоверно реже встречается в группе сочетания бронхиальной астмы и артериальной гипертензии, в то время как полиморфизм гена eNOS G894T не ассоциирован ни с одним из исследуемых коморбидных состояний.


Библиографическая ссылка

Стафеев А.Н., Логвиненко Н.И., Мельник А.В., Астраков С.В. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И КОМОРБИДНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ВАРИАНТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ NO СИНТЕТАЗ // Современные проблемы науки и образования. – 2020. – № 4.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=30062 (дата обращения: 14.04.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074