Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ТРОМБОЗА ВЕН СЕТЧАТКИ И РОЛЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТИ-VEGF ПРЕПАРАТА В КУПИРОВАНИИ ВНУТРИСОСУДИСТЫХ И СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ

Михайличенко В.Ю. 1 Иващенко А.Е. 2 Самарин С.А. 1
1 Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»
2 Институт неотложной и восстановительной хирургии имени В. К. Гусака
Значительный успех лечения тромбоза вен сетчатки зависит от раннего начала лечения, ликвидации неоангиогенеза и нивелирования развития макулярного отека. Цель работы – оценить изменения коагуляционных и фибринолитических свойств крови у пациентов с тромбозом вен сетчатки и определить с учетом патогенетических механизмов неоангиогенеза и макулярного отека эффективность применения анти-VEGF терапии в динамике лечения. Материал и методы исследования. В исследование было включено 124 пациента в возрасте от 23 до 66 лет, в среднем 54,3±8,9 года, находящихся на стационарном лечении в офтальмологическом отделении с 2010 по 2015 год. В исследование были включены пациенты со сроком заболевания не более 10 суток с ишемическим вариантом острого тромбоза вен сетчатки. Согласно методам лечения, пациенты были разделены на две группы: 1-я группа (сравнения) – 66 пациентов, которые получали стандартную терапию в виде местного применения фибринолитиков, антиагрегантов, глюкокортикостероидов и общего применения антикоагулянтов, ангиопротекторов, метаболиков антиагрегантов, диуретиков, макро-, микроэлементов и витаминных препаратов; во 2-ю группу (основную) вошло 58 пациентов, которым, помимо вышеописанной схемы терапии, вводили препарат Айлия (афлиберсепт) интравитреально по 2 мг (0,05 мл). Результаты и обсуждение. Установлено, что уменьшение концентрации тканевого активатора плазминогена параллельно с избытком ингибитора тканевого активатора плазминогена значительно стимулирует гипофибринолиз, что является одним из плохих прогностических факторов в плане тромбообразования. У 39 пациентов, находившихся под нашим наблюдением, была выявлена гипергомоцистеинемия. Выводы. Применение анти-VEGF терапии приводит к снижению факторов роста сосудов, нормализации оксида азота и эндотелина-1. Снижение уровня трансформирующих факторов роста TGF-α и -β в слезной жидкости и VEGF в сыворотке крови, оттекающей от глаз, отражает угнетение локального ангиогенеза при тромбозе вен сетчатки.
тромбоз центральный вен сетчатки
коагулограмма
анти- vegf терапия
1. Зборовская А.В., Дорохова А.Э., Пилькевич Т.С., Курилюк А.Н.
Опыт применения пентосан полисульфата sp 54 у пациента с тромбозом центральной вены сетчатки // Офтальмология. Восточная Европа. 2014. № 2 (21). С. 157-162.
2. Захарова Е.К., Поскачина Т.Р., Назаров А.Н. Ингибитор vegf в комплексном лечении тромбоза центральной вены сетчатки // Экология и здоровье человека на Севере: сборник научных трудов VI Конгресса с международным участием / Под ред. П.Г Петрова. СПб., 2016. С. 183-187.
3. Андрейченко Д.Д., Каменских Т.Г., Андрейченко О.А., Васильева Т.В. Эффективность интравитреального введения озурдекса в лечении тромбоза верхневисочной ветви центральной вены сетчатки // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2016. Т. 6. № 5. С. 754-755.
4. Солодовникова Н.Г., Логош М.В. Тромбоз центральной вены сетчатки и гемофтальм при артериальной гипертензии // Актуальные проблемы медицины: материалы ежегодной итоговой научно-практической конференции. Гродно, 2017. С. 874-877.
5. Тульцева С.Н., Варганова Т.С., Рахманов В.В. Современные направления тромболитической терапии при лечении тромбоза центральной вены сетчатки // Офтальмологические ведомости. 2009. Т. 2. № 2. С. 6-14.
6. Berker N., Batman C. Surgical treatment of central retinal vein occlusion // Acta Ophthalmol. 2008. Vol. 86. P. 245–252
7. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Тещин В.В., Башук В.В. Ультразвуковые критерии течения тромбоза центральной вены сетчатки // Кубанский научный медицинский вестник. 2011. № 1 (124). С. 48-51.
8. Михайличенко В.Ю., Иващенко А.С., Чурилов А.В., Иванцова Н.Л. Клиническое основание применения антиангиогенной терапии при тромбозе вен сетчатки глаза у человека // Таврический медико-биологический вестник. 2014. Т. 17, № 4. С. 65-69.
9. Аширматова Х.С. Анализ сопутствующей сосудистой патологии и факторов риска у больных с тромбозами вен сетчатки // Журнал теоретической и клинической медицины. 2016. № 6. С. 102-104.
10. Каменских Т.Г., Нугаева Н.Р., Сумарокова Е.С., Гилева Е.В. Результаты комплексной терапии тромбоза ветвей центральной вены сетчатки, осложненного кистозным макулярным отеком // Российский офтальмологический журнал. 2013. Т. 6, № 2. С. 20-23.
11. Михайличенко В.Ю., Иващенко А.С., Самарин С.А., Волик С.А. Патофизиологическое обоснование эффективности антиангиогенной терапии при окклюзии вен сетчатки по данным когерентной томографии глаза // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. Т. 25, № 2. С. 108-114.
12. Михайличенко В.Ю., Иващенко А.С., Иващенко С.Е., Самарин С.А. Эффективность применения анти-vegf терапии у больных с центральным тромбозом вен сетчатки // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2017. Т. 7, № 2. С. 80-83.

Согласно последним статистическим данным, тромбоз вен сетчатки составляет 2,14 на 1000 человек в возрасте старше 40 лет и является ведущей причиной инвалидизации взрослого населения [1-3]. Большое число теорий и отсутствие единого мнения о патогенезе тромбоза центральных вен сетчатки подчеркивают актуальность данного вопроса и требуют дальнейшего исследования. Ранее считалось, что тромбоз центральных вен сетчатки возникает за счет внешнего сдавления вены атеросклеротически пораженной артерией в области решетчатой пластины [4; 5]. В последнее время популяция пациентов с данной патологией значительно помолодела, что позволило в ряде случаев отказаться от данной гипотезы. Отмечен значительный риск возникновения тромбоза при различных тромбофилиях, нарушениях процесса гемокоагуляции, дислипидемии и гипергомоцистеинемии [6-8]. После тромбоза возникают макулярный отек и неоваскулогенез, которые усугубляют течение заболевания, а сам этот комплекс приводит к значительной потере зрения и даже к слепоте. Помимо прочего, как правило, изолированной окклюзии ретинальных вен не бывает, параллельно происходит окклюзия артериовенозных аркад, что также оказывает негативное влияние на течение заболевания [9]. В настоящее время, помимо лазеркоагуляции тканей глазного дна, большую популярность при лечении данной патологии приобретает применение ингибиторов ангиогенеза, так называемая анти-VEGF терапия [10-12].

Цель исследования – оценить изменения коагуляционных и фибринолитических свойств крови у пациентов с тромбозом вен сетчатки и определить с учетом патогенетических механизмов неоангиогенеза и макулярного отека эффективность применения анти-VEGF терапии в динамике лечения.

Материал и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 124 пациента в возрасте от 23 до 66 лет, в среднем 54,3±8,9 года, получивших стационарное лечение в офтальмологическом отделении ГУ «ИНВХ им. В.К. Гусака» с 2010 по 2015 год. В исследование были включены больные со сроком заболевания не более 10 суток с ишемическим вариантом острого тромбоза вен сетчатки. Из 124 пациентов мужчин было 54, что составило 43,5%, а женщин 70 – 56,5%. По срокам поступления в стационар от начала заболевания пациенты распределились следующим образом: до 3 суток – 53 пациента (42,7%), от 4 до 7 суток – 56 (45,2%) и от 7 до 10 суток – 15 (12,1%). У всех пациентов в процессе сбора анамнестических данных и анализа результатов лабораторных исследований выясняли наличие основных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы: инфарктов, инсультов в анамнезе, перенесенных тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, сахарного диабета 1 и 2 типов, дислипидемии. Из исследования были исключены больные с онкопатологией, иммунодефицитами и вирусными гепатитами В и С.

В зависимости от примененной терапии пациенты были разделены на две группы: 1-я группа (сравнения) – 66 пациентов, которые получали стандартную терапию в виде местного применения ежедневно, 1 раз в сутки: фибринолитиков (фибринолизин 800-1000 ЕД или тромболитик гемаза 5000 ЕД), антиагрегантов (эмоксипин 0,2-0,5 мл 1% раствора (2-5 мг)), глюкокортикостероидов (дексаметазон 4 мг/1 мл – 0,5-1 мл) и общего применения антикоагулянтов (фраксипарин 0,3 мл), ангиопротекторов (актовегин 5 мл), метаболиков (милдронат 5 мл), антиагрегантов (трентал 5 мл), диуретиков (торасемид 10-20 мг), макро-, микроэлементов и витаминных препаратов (кальция хлорид, витамин С, витамины группы В). Препараты пациенты получали одновременно, диуретики назначались при выраженном отеке сетчатки. Из 66 пациентов 1-й группы мужчины составили 42,4%, а женщины – 57,6%. В срок до 3 суток от начала заболевания поступило 42,4%, на 4-7-е сутки – 44% и на 7-10-е сутки – 13,6%. Во 2-ю группу (основную) вошло 58 пациентов, которым, помимо вышеописанной схемы терапии, одновременно вводили препарат Айлия (афлиберсепт): интравитально в дозе 2 мг (0,05 мл или 50 мкл) однократно в первые сутки лечения или при поступлении больного в стационар. Во 2-й группе мужчин было 44,8%, а женщин – 55,2%; из них в срок до 3 суток от начала заболевания поступило 43,1%, на 4-7-е сутки – 46,6% и на 7-10-е сутки – 10,3%. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей в возрасте 55,2±3,8 года. По полу, возрасту и срокам госпитализации от начала заболевания группы были сопоставимы.

Всем пациентам при поступлении и на 2, 7 и 14-е сутки лечения определяли основные показатели коагулограммы с помощью коагулометра TS 4000, HTI, USA и набора НПО «РЕНАМ» (РФ) (время свертывания крови, протромбиновый индекс, АЧТВ, фибриноген, тканевой активатор плазминогена), общего холестерина, ЛПНП наборами Cholesterol (Thermo scientific, РФ), содержание малонового диальдегида (МДА), диеновых конъюгатов (ДК), альфа-токоферола определяли на спектрофотометре по стандартной методике, АТФ определяли ферментативным методом по накоплению НАДФ, оксида азота (NO) - методом высокоэффективной жидкостной хромотографии, эндотелина-1 (с помощью наборов Biomedical, Австрия, иммуноферментным методом на Wallac 14420 Miltilabel Counter) и VEGF (vascular endothelial growth factor – сосудистый эндотелиальный фактор роста) в венозной крови, взятой из поверхностной височной вены, определяли с помощью наборов реактивов для твердофазного иммуноферментного анализа «VEGF–ИФА–БЕСТ» производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия), а также TGF-α и -β (transforming growth factor – трансформирующий фактор роста) в слезной жидкости методом иммуноферментного анализа наборами Biomedical (Австрия).

Статистическую обработку выполняли с помощью лицензионных пакетов программ Exell 9.0 и Statіstіca 6.0. В статистическом анализе использовали показатели Шапиро-Уилка для нормального распределения при небольшой выборке и парный критерий Стьюдента для независимых выборок, данные считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исходное активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) у больных было существенно снижено до 29±4 с при норме 45±7 с, оно нормализовалось к 7-м суткам. В момент поступления пациентов уровень фибриногена плазмы крови был значительно выше нормы и равнялся 10,3±1,7 г/л, но при проводимой терапии уже на 2-е сутки нормализовался. Полученные до лечения результаты отражали наличие гиперкоагуляционного синдрома у больных. Проведенная терапия купировала высокий коагуляционный потенциал крови на 7-е сутки, а к 14-м суткам произошел сдвиг в сторону гипокоагуляции. Плазминоген и плазмин являются ведущими ферментами фибринолитической системы крови (табл. 1), переход плазминогена в активную форму зависит от соотношения активаторов и ингибиторов процесса образования плазмина. В настоящем исследовании определяли содержание тканевого активатора плазминогена (tPA), которое до лечения пациентов было статистически значимо выше нормы и достигало 12,13±8,59 ng/ml, а уже на 2-е сутки комплексной терапии снизилось до 8,2±3,5 ng/ml, оставаясь высоким, и нормализовалось только на 7-е сутки. Уровень ингибитора активатора плазминогена (PAI-I) при тромбозе ветвей вен сетчатки исходно был также высок – 18,99±4,42 IU/ml, затем на 2-е сутки лечения снижался до 14,87±3,8 IU/ml, его нормализация происходила к 7-м суткам лечения. Таким образом, про- и антифибринолитические регуляторы активности системы фибринолиза, судя по концентрациям tPA и PAI-I плазмы крови, сохраняли свои взаимоотношения.

Известно, что гипергомоцистеинемия является прогностическим и диагностическим критерием тромбофилии и сопровождается повышенными концентрациями общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), МДА, пониженным уровнем альфа-токоферола.

У 39 пациентов, находившихся под нашим наблюдением, была выявлена гипергомоцистеинемия. При поступлении в стационар у них был умеренно, но статистически значимо повышен уровень гомоцистеина до 25,3±18,7 мкмоль/л, который оставался на данных цифрах до конца исследования. У всех пациентов общий холестерин был выше нормы (6,4±0,8 ммоль/л) и нормализовался только к 7-м суткам лечения под воздействием антихолестериновой терапии. Содержание ЛПНП было выше нормы – на уровне 4,3±0,8 ммоль/л, и нормализация этого показателя произошла на 14-е сутки лечения. Помимо прочего, следует учитывать, что ЛПНП, являясь конкурентным ингибитором плазминогена, снижает эффективность фибринолиза. Иными словами, выявленный комплекс изменений в липидном обмене в определенной степени участвует в усилении тромбогенного потенциала крови, а гипергомоцистеинемия – еще и в формировании эндотелиальной дисфункции.

Таблица 1

Биохимические показатели коагуляционно-литических, липидных свойств крови и содержание гомоцистеина у пациентов с тромбозом вен сетчатки в динамике комбинированного лечения

Группа

Норма

Тромбоз вен сетчатки

Сроки наблюдения во время лечения

2-е сутки

7-е сутки

14-е сутки

Время свертывания крови, мин.

7,2±1,3

4,1±1,2*

5,8±1,1*

8,9±1,2

9,4±1,2*

Протромбиновый индекс, %

96±8

125±7*

123±6*

92±4

86±3*

АЧТВ, с

45±7

29±4*

32±5*

46±6

48±5

Фибриноген, г/л

8,7±2,1

10,3±1,7*

9,4±1,4

8,9±1,6

8,6±1,8

tPA, ng/ml

5,96±2,89

12,13±8,59*

8,2±3,5*

7,2±3,1

6,2±2,7

PAI-I, IU/ml

9,78±2,31

18,99±4,42*

14,87±3,8*

11,3±4,2

10,2±3,3

Гомоцистеин, мкмоль/л

6,4±5,2

25,3±18,7*

24,4±9,2*

23,5±12,8*

21,4±8,6*

Общий холестерин, ммоль/л

4,5±0,6

6,4±0,8*

6,3±0,8*

5,2±0,6

4,9±0,5

ЛПНП, ммоль/л

3,4±0,4

4,3±0,8*

4,3±0,7*

4,1±0,5*

3,9±0,2

Примечание: * – статистически значимая разница между изучаемым показателем и нормой (р≤0,05).

Следует отметить, что при тромбозе вен сетчатки глаза определяется активация процесса ПОЛ (табл. 2), о чем свидетельствуют высокие уровни МДА (6,2±0,4 нмоль/л), который оставался повышенным до конца исследования, а также высокие концентрации ДК (4,12±0,15 нмоль/л) на протяжении 7 суток наблюдения, а также низкое содержание альфа-токоферола (до 0,73±0,08 мг% в начале терапии) в течение всего периода стационарного лечения. В момент поступления отмечалось снижение уровня АТФ в гемолизате эритроцитов до 0,44±0,03 ммоль/л, но уже к 7-м суткам данный показатель нормализовался и составлял 0,51±0,03 ммоль/л. Полученные результаты указывают на то, что проводимая комплексная терапия благоприятно влияет на метаболические и энергетические процессы у больных с тромботическим поражением сетчатки.

Таблица 2

Биохимические показатели крови у пациентов с тромбозом вен сетчатки в динамике комбинированного лечения

Показатели

Норма

Тромбоз вен сетчатки

Сроки наблюдения во время лечения

2-е сутки

7-е сутки

14-е сутки

МДА, нмоль/л

3,4±0,3

6,2±0,4*

5,6±0,3*

4,8±0,5*

4,2±0,3*

ДК, нмоль/л

2,82±0,14

4,12±0,15*

3,89±0,12*

3,56±0,13*

2,98±0,14

Альфа-токоферол, мг%

1,3±0,04

0,73±0,08*

0,74±0,06*

0,78±0,05*

0,84±0,04*

АТФ, ммоль/л

0,58±0,06

0,44±0,03*

0,49±0,02*

0,51±0,03

0,56±0,02

Примечание: * – статистически значимая разница между изучаемым показателем и нормой (р≤0,05).

Таким образом, у пациентов с тромбозом вен сетчатки глаза выявлен целый ряд факторов риска тромбообразования, среди которых повышенное содержание в крови гомоцистеина, нарушения липидного обмена, активация процесса ПОЛ и снижение активности антиоксидантов. В литературе встречаются сообщения, что все эти внутрисосудистые факторы приводят к значительному повышению риска тромбоза вен сетчатки [4; 5]. Однако в процессе тромбообразования одним из ключевых участников тромбогенеза является эндотелий сосудов.

Для дальнейшего изучения патофизиологических механизмов развития и прогрессирования тромбоза ветвей вен сетчатки нами было изучено содержание VEGF, NO и эндотелина-1 в крови (табл. 3), которая оттекает от глаза (кровь получали путем пункции поверхностной височной вены).

Таблица 3

Содержание факторов роста сосудов, оксида азота и эндотелина-1 в венозной крови

Группа

VEGF плазма, пг/мл

NO, мкмоль/л

Эндотелин-1, фмоль/мл

Норма

682,4±114,2

31,2±1,7

0,5±0,4

Тромбоз вен сетчатки

1372±113**

68,7±1,4**

1,8±0,3*

1-я группа

1-е сутки

1486±124**

72,3±1,2**

1,6±0,2*

7-е сутки

1522±103**

78,3±1,4**

1,4±0,3*

14-е сутки

1621±114**

81,2±1,3**

1,1±0,2*

2-я группа

1-е сутки

1247±104,2**

67,9±1,3**

1,9±0,2*

7-е сутки

702,4±95

74,6±1,4**

0,8±0,3

14-е сутки

402±74*

42,6±1,7*

0,6±0,2

Примечание: статистически значимая разница между изучаемым показателем и нормой (* – р≤0,05; ** – р≤0,005).

Повышенный уровень VEGF в сыворотке крови (до 1372±113 пг/мл) свидетельствовал об усилении ангиогенеза при тромбозе венозной сети сетчатки глаза (табл. 3). При стандартной терапии содержание VEGF оставалось высоким на протяжении всего исследования. Во 2-й группе уже на 7-е сутки концентрация VEGF снижалась до 702,4±95 пг/мл и к 14-м суткам оказывалась даже ниже нормы – 402±74 пг/мл, что говорит об эффективности проводимой антиангиогенной терапии. При тромбозе вен сетчатки оксид азота повышался до 68,7±1,4 мкмоль/л, вероятно, компенсаторно, в ответ на венозный застой, вызывая вазодилятацию, при этом в 1-й группе его концентрация нарастала постепенно, достигая максимума к 14-м суткам (до 81,2±1,3 мкмоль/л) и отражая, по нашему мнению, усиление ишемии глазного дна не столько за счет застоя, сколько за счет неконтролируемости неоваскулогенеза. Во 2-й группе наблюдалась та же картина с увеличенной концентрацией оксида азота до 7-х суток лечения, но с четкой тенденцией к снижению его концентрации на 14-е сутки наблюдения, что может быть объяснено восстановлением венозного кровотока и угнетением неоангиогенеза. При изучении концентрации вазоконстриктора эндотелина-1 на высоте венозного тромбоза сетчатки был зарегистрирован его повышенный уровень (1,8±0,3 фмоль/л) у больных 1-й группы на протяжении всего исследования, у больных 2-й группы уже с 7-х суток уровень эндотелина-1 нормализовался. Таким образом, применение в арсенале лекарственных средств препарата анти-VEGF действия (афлиберсепта) способствует нормализации цитокиновой регуляции состояния эндотелиальной выстилки и купирует эндотелиальную дисфункцию.

При изучении тканевых факторов роста в слезной жидкости при тромбозе было установлено повышение содержания TGF-α до 28,7±4,9 пкг/мл и TGF-β до 646±112 пкг/мл (табл. 4). Следует отметить, что в 1-й группе пациентов применение стандартной терапии не оказывало влияния на концентрацию изучаемых тканевых факторов роста, их уровень оставался высоким до конца исследования и к 14-м суткам равнялся 29,6±3,5 и 718±98 пкг/мл, соответственно, что свидетельствует об активном процессе неоангиогенеза. Во 2-й группе на фоне анти-VEGF терапии уже на 7-е сутки лечения концентрация TGF-α снизилась на порядок, достигая нормальных значений на 14-е сутки (7-е сутки – 50,8±4,3 пкг/мл, 14-е – 18,4±2,1 пкг/мл), что указывает на нормализацию процесса неоваскулогенеза к завершению стационарного лечения.

Таблица 4

Содержание трансформирующих факторов роста TGF-α и TGF-β в слезной жидкости в группах пациентов с тромбозом вен сетчатки в динамике комбинированного лечения

Группы пациентов

TGF-α, пкг/мл

TGF-β, пкг/мл

Норма

18,4±2,1

23,4±3,3

Тромбоз вен сетчатки

28,7±4,9*

646±112**

1-я группа

2-е сутки

27,4±3,8*

672±94**

7-е сутки

26,8±4,2*

702±102**

14-е сутки

29,6±3,5*

718±98**

2-я группа

2-е сутки

26,7±3,5*

547±92**

7-е сутки

17,3±2,6

50,8±4,3*

14е сутки

14,2±1,9*

18,4±2,1*

Примечание: статистически значимая разница между изучаемым показателем и нормой (* – р≤0,05; ** – р≤0,005).

Выводы

  1. Стандартная комбинированная терапия лечения пациентов с тромбозом вен сетчатки, включающая фибринолитики, антикоагулянты, антиагреганты, глюкокортикостероиды, ангиопротекторы, метаболики и диуретики, способствует купированию гиперкоагуляционного синдрома и улучшению жирового обмена.
  2. Гипергомоцистеинемия является одним из ведущих факторов риска развития тромбоза вен сетчатки.
  3. Снижение уровня трансформирующих факторов роста TGF-α и -β в слезной жидкости и VEGF в сыворотке крови, оттекающей от глаз, отражает угнетение локального ангиогенеза при тромбозе вен сетчатки.
  4. Анти-VEGF терапия, проводимая на фоне основного медикаментозного комплекса лечения, приводит к снижению концентраций VEGF, TGF-α и -β, нормализации уровня оксида азота и эндотелина-1, что указывает на её антиангиогенный эффект и способность купировать эндотелиальную дисфункцию. Патогенетически обоснована роль анти-VEGF терапии как средства сдерживания и угнетения локального ангиогенеза при лечении пациентов с тромбозом вен сетчатки глаза.

Библиографическая ссылка

Михайличенко В.Ю., Иващенко А.Е., Самарин С.А. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ТРОМБОЗА ВЕН СЕТЧАТКИ И РОЛЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТИ-VEGF ПРЕПАРАТА В КУПИРОВАНИИ ВНУТРИСОСУДИСТЫХ И СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2020. – № 4.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29933 (дата обращения: 14.04.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074