Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

НЕСФАТИН-1: ВЛИЯНИЕ НА МАРКЕРЫ КОСТНОГО ОБМЕНА У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Квливидзе Т.З. 1 Полякова Ю.В. 2 Заводовский Б.В. 1, 2 Королик О.Д. 1 Загороднева Е.А. 1 Яковлев А.Т. 1
1 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ
2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского
Нуклеобиндин-1 и нуклеобиндин-2 представляют собой многофункциональные белки, связывающие ДНК и Ca2+ с различными сигнальными путями. Нуклеобиндин-1 и -2 были открыты в 1990-е гг. Доказано, что они могут выполнять различные функции, основные из которых – регуляция воспаления и образование костной ткани. При обработке NUCB2 прогормон-конвертазами высвобождаются 3 белка: несфатин (НФ)-1, -2 и -3. Это открытие произошло в 2006 г. Oh-I и его коллегами. Несфатин-1 – эндогенный пептид. Описаны его различные действия на метаболизм глюкозы и липидов, желудочно-кишечных функции, термогенез, тревогу и депрессию, сердечно-сосудистую систему и репродуктивную систему. Несфатин-1 (НФ-1) – новый биоактивный пептид с плейотропной активностью. Имеется информация о его провоспалительной активности и влиянии на остеогенез. Обследованы 110 пациентов с ревматоидным артритом (РА) и 30 человек контрольной группы. У пациентов с РА определяется достоверно более высокий уровень НФ-1 по сравнению с группой контроля. Не обнаружено ожидаемой корреляции уровня НФ-1 с композитным составом тела у пациентов с РА. Выявлена взаимосвязь между НФ-1 и маркером формирования костного матрикса (P1NP), что свидетельствует о возможном влиянии НФ-1 на дифференцировку и функцию остеобластов.
несфатин-1
адипокины
ревматоидный артрит
композитный состав тела
остеогенез
1. Schalla M., Stengel A. Current Understanding of the Role of Nesfatin-1. J Endocr Soc. 2018. Vol. 2 (10). P. 1188-1206.
2. Fan X.T., Tian Z., Li S.Z., Zhai T., Liu J.L., Wang R., Zhang C.S., Wang L.X., Yuan J.H., Zhou Y., Dong J. Ghrelin Receptor Is Required for the Effect of Nesfatin-1 on Glucose Metabolism. Front Endocrinol (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 633. DOI: 10.3389/fendo.2018.00633. eCollection 2018.
3. St-Pierre D.H., Martin J., Shimizu H., Tagaya Y., Tsuchiya T., Marceau S., Biertho L., Bastien M., Caron-Cantin S.M., Simard S., Richard D., Cianflone K., Poirier P. Association between nesfatin-1 levels and metabolic improvements in severely obese patients who underwent biliopancreatic derivation with duodenal switch. Peptides. 2016. vol. 86. P. 6-12. DOI: 10.1016/j.peptides. 2016.09.014.
4. Scotece M., Conde J., Abella V., López V., Lago F., Pino J., Gómez-Reino J.J., Gualillo O. NUCB2/nesfatin-1: a new adipokine expressed in human and murine chondrocytes with pro-inflammatory properties, an in vitro study. J Orthop Res. 2014. Vol. 32 (5). P. 653-660. DOI: 10.1002/jor.22585.
5. Khadijeh M., Hossein-nezhadb A., Keshavarzd S.A., Koohdania F., Eshraghiane M.R., Saboor-Yaraghia A.A., Hosseinid S., Chamaria M., Zareeia M., Djalalia M. Association of nesfatin-1 level with body composition, dietary intake and resting metabolic rate in obese and morbid obese subjects. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2015. vol. 9 (4). P. 292-298.
6. Li Q.C., Wang H.Y., Chen X., Guan H.Z., Jiang Z.Y. Fasting plasma levels of nesfatin-1 in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus and the nutrient-related fluctuation of nesfatin-1 level in normal humans. Regulatory Peptides. 2010. vol. 159. (1-3). P. 72-77.
7. Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Меланокортиновая система // Успехи физиологических наук. 2009. № 40 (1). С. 44-65.
8. Chen D., Cao S., Chang B., Ma T., Gao H., Tong Y., Li T., Han J., Yi X. Increasing hypothalamic nucleobindin 2 levels and decreasing hypothalamic inflammation in obese male mice via diet and exercise alleviate obesity-associated hypogonadism. Neuropeptides. 2019. vol. 74. P. 34-43. DOI: 10.1016/j.npep.2018.10.005.
9. Li R., Wu Q., Zhao Y., Jin W., Yuan X., Wu X., Tang Y., Zhang J., Tan X., Bi F., Liu J.N . The novel pro-osteogenic activity of NUCB2(1-83). PLoS One. 2013. vol. (4). e61619.
10. Brosch S., Redlich K., Pietschmann P. Pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid arthritis. Acta Med Austriaca. 2003. vol. 30 (1). P. 1-5.
11. Zhang Y., Shui X., Lian X., Wang G. Serum and Synovial Fluid Nesfatin-1 Concentration is Associated with Radiographic Severity of Knee Osteoarthritis. Med Sci Monit. 2015. vol. 21. P. 1078-1082.
12. Kvlividze T.Z., Zavodovsky B.V., Akhverdyan Y.R., Sivordova L.E., Polyakova Y.V., Lavrov D.P., Yakovlev A.T. Elevated Nesfatin-1 levels in patients with Rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2018. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2018-eular.4459 (In Russ.).
13. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast Differentiation and Activation. Nature. 2003. vol. 423 (6937). P. 337-342. DOI: 10.1038/nature01658.
14. Gravallese E.M. Bone destruction in arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2002. vol. 61. P. 84-86.

Нуклеобиндин-1 и нуклеобиндин-2 (NUCB2) представляют собой многофункциональные белки, связывающие ДНК и Ca2+ с различными сигнальными путями. Нуклеобиндин-1 и -2 были открыты в 1990-е гг. Доказано, что они могут выполнять различные функции, основные из которых – регуляция воспаления и образование костной ткани. При обработке NUCB2 прогормон-конвертазами высвобождаются 3 белка: несфатин (НФ)-1, -2 и -3. Это открытие произошло в 2006 г. Oh-I и его коллегами. Однако было обнаружено, что НФ-2 и -3 не оказывают явного влияния на метаболизм, в отличие от НФ-1. Хотя рецепторы, которые опосредуют эффекты НФ-1, в настоящее время неизвестны, он считается эндогенным пептидом с различными функциями. Описаны различные эффекты НФ-1 на обмен глюкозы и липидов, на работу желудочно-кишечного тракта, термогенез, тревогу и депрессию, сердечно-сосудистую систему и репродуктивную систему [1]. Имеются работы, отмечающие развитие эффектов НФ-1 на метаболизм глюкозы через рецептор грелина. Также основные пищеварительные ферменты отвечают на воздействие грелина и НФ-1, подтверждая тесную связь этих пептидов [2]. НФ-1 оказывает влияние на центральные и периферические ткани, регулируя процессы метаболизма, репродукции, эндокринные и другие функций. НФ-1 относится к белкам с нейроэндокринным влиянием и анорексигенной активностью [3], наиболее высокие концентрации НФ-1 обнаруживаются в центральной нервной системе и в слизистой желудочно-кишечного тракта. Желудок был идентифицирован как основной источник периферического НФ-1. Существует мнение, что НФ-1 в первую очередь через центральные механизмы вызывает тревогу, а периферические эффекты стимулируют потребление пищи. Причем у женщин эта связь прослеживается наиболее четко, в отличие от мужчин, что позволяет предположить гендерные различия в эффектах НФ-1 на потребление пищи при повышенной тревожности. Аналогичные данные получены в отношении депрессии. Повышение уровня НФ-1 связано с более тяжелыми формами депрессивных состояний, одновременно у этих пациентов отмечались повышенные уровни таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок (СРБ) и интерлейкин (ИЛ)-6 [1]. Изначально НФ-1 был отнесен к классу адипокинов [4]. При ожирении выявляется положительная корреляция между процентом жира и циркулирующим в сыворотке НФ-1 [5], обнаружено различное содержание НФ-1 у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, здоровых лиц и пациентов с СД 1-го типа [6]. Считается, что НФ-1 ответственен за чувство сытости. Его синтез сосредоточен в гипоталамусе, имеет важное значение в регуляции энергетического баланса [4]. Также НФ-1 ассоциирован с меланокортиновой сигнальной системой (МСС). Биорегуляция значительного количества физиологических функций и гомеостаза связана с меланокортинами. В молекуле препропиомеланокортина (ПОМК) биологически активные домены у всех млекопитающих расположены сходным образом. Различные биологические пептиды синтезируются в результате череды химических трансформаций ПОМК [7]. Отмечается обратная корреляция между уровнем НФ-1 в сыворотке крови и в структуре гипоталамуса. Выявлено, что НФ-1 может проникать через гематоэнцефалический барьер в обоих направлениях, что обеспечивает поддержку гуморального пути передачи сигналов. Концентрация НФ-1 может изменяться при смене питания и введении в программу реабилитации физических тренировок. В результате уменьшается его уровень в сыворотке крови и повышается в тканях гипоталамуса [8]. Уровень половых гормонов также влияет на уровень НФ-1 [8]. Кроме влияния на метаболизм жировой и нервной ткани [1], имеется информация и о провоспалительной активности НФ-1 [7]. В последнее время появились работы об активном участии НФ-1 в остеогенезе [8].

Остеогенная активность НФ-1 может быть особо интересной. В сегодняшней клинической практике наиболее часто применяются лекарственные препараты, преимущественно блокирующие функции остеокластов, приводя к ограничению костной резорбции. Внутривенное введение НФ-1 овариоэктомизированным крысам (OVX) в течение 2 месяцев в эксперименте приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани (BMD – bone mineral density) в поясничных позвонках и бедренных костях. Отмечается значимое повышение показателей щелочной фосфатазы в присутствии НФ-1 в преостеобластных клетках мышей (MC3T3-E1). НФ-1 способствует более активной дифференциации остеобластов и повышению минерализации костной ткани. Есть работы, показывающие незначительное ингибирование остеокластогенеза у мышей [9]. Функции биоактивных молекул зависят от выраженности экспрессии клеток-мишеней. Роль тканевых цитокинов в обменных процессах может отличаться при различных исходных состояниях живой системы. Можно предположить, что уровень НФ-1 влияет на процессы формирования костного матрикса в норме и при патологии.

Цель исследованияопределение взаимосвязи уровня НФ-1, минеральной плотности костной ткани, композитного состава тела и маркеров костного метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом (РА).

Материалы и методы исследования. В исследование включены 110 пациентов с РА (средний возраст 54,07±11,32 года; в дальнейшем M±Std.dev) и 30 человек контрольной группы без жалоб на боли в суставах. Диагноз РА верифицирован на основе типичных клинических, биохимических, серологических данных соответственно классификационным критериям ACR/EULAR для РА (2010). Также пациенты с РА были обследованы с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с использованием денситометра LUNAR DPX-Pro с определением композитного состава тела (КСТ), минеральная плотность костной ткани (МПКТ) определялась в стандартных позициях (тела I–IV поясничных позвонков и проксимальный отдел левой бедренной кости). Клиническое и лабораторное обследование проводилось с использованием стандартных методов. Уровни НФ-1 в сыворотке крови измерялись непрямым твердофазным иммуноферментным анализом с использованием коммерческой тест-системы Nesfatin-1 ELISA (RaiBiotech, кат. EIA-NESF), маркеры костного обмена определяли с использованием коммерческих тест-систем P1NP ELISA Kit CLOUD – CLONE CORP, 25-Hydroxy Vitamin D EIA Kit и Serum CrossLaps ELISA, IDS Ltd согласно инструкциям, прилагаемым к набору.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты

Средняя концентрация НФ-1 у пациентов с РА составила 50,49±34,05 нг/мл, что достоверно выше показателей здоровых лиц. Средний уровень НФ-1 в сыворотке крови здоровых лиц – 31,61±3,17 нг/мл (M±σ), исходя из данных значений уровень референсных показателей НФ-1 у здоровых лиц, определяемый как М±2σ, составил от 25,27 до 37,95 нг/мл.

По уровню НФ-1 все пациенты с РА были разделены на 2 подгруппы. В 1-ю вошли пациенты (n=44) с нормальной концентрацией НФ-1 в сыворотке (менее 37,95 нг/мл), во 2-ю (n=66) – с повышенным уровнем НФ-1 (более 37,95 нг/мл).

Взаимосвязь между минеральной плотностью костной ткани и уровнем НФ-1 при РА показана в таблице 1.

Таблица 1

Взаимосвязь между минеральной плотностью костной ткани и уровнем НФ-1 при РА

Группы

МПКТ

Нормальный уровень НФ-1, <37,95 нг/мл, N=44

Повышенный уровень НФ-1, >37,95 нг/мл, N=66

Достоверность различий между группами (p)

BMD L1-L49

1,037±0,17

1,039±0,144

F=0,002; p=0,963

BMD Total 10

0,904±0,154

0,895±0,139

F=0,087; p=0,767

BMD Neck11

0,876±0,14

0,859±0,12

F=0,377; p=0,540

9 BMD L1-L4 – Bone Mineral Density (L1–L4) – МПКТ тел L1–L4 позвонков (1–4-го поясничных позвонков)

10 BMD Total – Hip Bone Mineral Density – МПКТ проксимального отдела бедренной кости

11 BMD Neck – Femoral Neck BMD – МПКТ шейки бедренной кости

В результате исследования не было выявлено значимой корреляции между уровнем НФ-1 и композитным составом тела у пациентов с РА.

Коэффициент корреляции между уровнем НФ-1 и композитным составом тела у пациентов с РА показан в таблице 2.

Таблица 2

Коэффициент корреляции между уровнем НФ-1 и композитным составом тела у пациентов с РА

 

Коэффициент корреляции (r)

Достоверность (p)

Lean % Total 1

0,0438

0,650

BMС % Total 2

0,0074

0,939

Fat % Total 3

0,0236

0,806

Fat gynoid 4

0,0042

 

0,965

 

Fat android 5

 

0,0362

 

0,707

Fat, g 6

0,0295

0,760

Lean, g 7

0,413

0,668

BMC, g 8

0,0421

0,662

1 lean % Total – % Lean Body Mass of the Total – % общей мышечной/тощей массы к общей массе пациента

2 BMC % Total – % Body Mineral content of the Total – % содержания минералов в костной ткани к общей массе пациента

3 Fat % Total –- % Fat of the Total – % содержания жировой ткани к общей массе пациента

4 Fat gynoid – Gynoid fat distribution - распределение жира по гиноидному типу (ягодично-бедренному)

5 Fat android – Android fat distribution – распределение жира по андроидному типу (центральному)

6 Fat, g – общая жировая масса

7 Lean, g – общая мышечная масса

8 BMC, g – содержания минералов в костной ткани

 

Мы также не выявили достоверных различий в уровне сывороточного С-концевого телопептида коллагена I типа (β-СTx) между пациентами 1-й и 2-й групп. Одновременно определена статистически значимая корреляция между НФ-1 и N-терминальным пропептидом проколлагена I типа (P1NP)) (r=0,218, p=0,022) (табл. 3). Мы не отметили каких-либо существенных взаимосвязей между уровнем НФ-1 в сыворотке крови и МПКТ на каком-либо участке, а также корреляции между уровнем НФ-1 с мышечной или жировой массой у пациентов с РА. Уровень СРБ и скорость оседания эритроцитов положительно коррелировали с показателями НФ-1.

Таблица 3

Взаимосвязь между уровнем НФ-1, маркерами костного обмена и уровнем 25(он) витамина D при РА

 

Коэффициент корреляции (r) с несфатином-1

Достоверность (p)

P1NP12

0,2180

0,022

25(OH)D13

0,125

0,122

β -СTx, S-CTX 14

0,1566

0,102

12 P1NP – N-terminal propeptide of type I collagen (Total P1NP) – N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа

13 25(OH)D – 25-OH vitamin D-25(ОН) витамин D

14 β-СTx – β-Cross Laps – β-С-терминальный телопептид сыворотки

Статистическая обработка данных клинического обследования проводилась с использованием программного пакета «STАTISTICА 10.0 для Windows». Количественные данные обрабатывали статистически с использованием параметрического критерия достоверности Стьюдента, качественные данные – с применением непараметрического критерия достоверности «хи-квадрат». Достоверность различий между группами определяли с помощью дисперсионного анализа. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Обсуждение

Изучив имеющиеся в небольшом количестве работы, показывающие участие НФ-1 в пищевом поведении, принадлежность НФ-1, по мнению ряда ученых, к группе адипокинов, мы планировали увидеть взаимосвязь между его концентрацией и массой жировой ткани [5, 8]. Мы не выявили данную корреляцию. Полученные нами результаты позволяют предположить, что повышенное содержание НФ-1 может быть обусловлено не только избыточным количеством жировой ткани, но и другими факторами. В настоящее время нет четкого понимания, с какими рецепторами взаимодействует НФ-1. Тем не менее НФ-1 представляет собой эндогенный пептид с множественными функциями, воздействует на центральные и периферические ткани, участвуя в метаболизме, репродукции и других процессах. Имеются работы, подтверждающие участие нуклеобиндинов и их пептидов в клеточной биологии и физиологии всех классов животных и человека. Сложное взаимодействие внешних и внутренних факторов обусловливает анорексигенную активность, влияние на психические процессы [3], ассоциацию между концентрацией НФ-1 и развитием СД 2-го типа [6], что согласуется с данными литературы. В ряде исследований доказаны провоспалительная активность НФ-1 [7] и его влияние на остеокластогенез [4, 10].

РА относится к значимому фактору риска развития системного остеопороза, а первым рентгенологическим проявлением РА является околосуставный ОП. Считается, что суставная деструкция при РА и разрежение костной ткани имеют общие патогенетические механизмы: активация системы иммунитета, гиперпродукция провоспалительных и недостаточный синтез антивоспалительных цитокинов, дисбаланс в системе RANKL/RANK/OPG. Совокупность перечисленных факторов приводит к активации остеокластогенеза и повышению костной резорбции, хотя роль каждого из этих факторов в нарушении костного метаболизма пока еще остается не совсем ясной [11]. Учитывая провоспалительную активность НФ-1, его уровень должен коррелировать с маркерами разрушения костной ткани[12, 13]. Однако корреляции с β-СTx мы не выявили. Напротив, уровень НФ-1 коррелировал с показателями P1NP. В клинической практике количество вновь синтезированного коллагена 1-го типа оценивают именно по содержанию P1NP, который отличается высокой стабильностью и является N-(амино)терминальным фрагментом проколлагена 1-го типа. Примерно 90% органического матрикса костной ткани составляет коллаген 1-го типа, за синтез и качество органической части костной ткани отвечают остеобласты (ОБ). Можно предположить, что НФ-1 оказывает влияние на ОБ и не влияет на состояние неорганического матрикса гидроксиапатита, основных элементов (кальция и фосфатов, других макро- и микроэлементов: натрия, магния, калия, хлора, фтора, карбонатов и цитрата), который составляет порядка 70% костной ткани. Органические соединения костного матрикса отвечают за регуляцию минерализации и уплотнение коллагенового матрикса. Соответственно провоспалительный цитокин НФ-1 оказывает парадоксальное влияние на обмен костной ткани, что требует дополнительных исследований. Имеется информация о повышенном содержании гена НФ-1 в остеофитах при обследовании пациентов с остеоартрозом [10]. Также НФ-1, проявляя явные провоспалительные свойства, необъяснимо положительно влияет на сердечно-сосудистую систему, улучшая сердечную сократимость, релаксацию аорты, снижая риск фибрилляции предсердий и оказывая общий кардиопротективный эффект [1]. НФ-1 – новый биоактивный пептид с плейотропной активностью. Механизмы действия НФ-1 на функцию ОБ в настоящее время активно изучаются на экспериментальных моделях [13, 14].

Выводы. Таким образом, в ходе нашего исследования по изучению взаимосвязи между уровнем НФ-1, минеральной плотностью костной ткани, композитным составом тела и маркерами костного метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом мы не выявили зависимости между повышенным уровнем несфатина-1 в сыворотке крови и минеральной плотностью костной ткани в стандартных позициях и с композитным составом тела у пациентов с РА. Нами была выявлена взаимосвязь между несфатином-1 и маркером формирования костного матрикса (P1NP), что свидетельствует о возможном влиянии несфатина-1 на дифференцировку и функцию остеобластов. Роль несфатина-1 в костном обмене в норме и патологии мало изучена в настоящее время и, вероятно, не связана с его провоспалительной активностью в периферических тканях.


Библиографическая ссылка

Квливидзе Т.З., Полякова Ю.В., Заводовский Б.В., Королик О.Д., Загороднева Е.А., Яковлев А.Т. НЕСФАТИН-1: ВЛИЯНИЕ НА МАРКЕРЫ КОСТНОГО ОБМЕНА У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 4.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29061 (дата обращения: 20.11.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074