Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА МИФЕПРИСТОНА В ФОРМИРОВАНИИ ТАКТИКИ АКТИВНОГО РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

Домрачева М.Я. 1, 2 Соколова-Попова Т.А. 2 Болдырева Ю.А. 2 Гарфутдинова Ю.О. 2 Домрачева О.А. 2 Зорин М.В. 2
1 КГБУЗ «Красноярский краевой центр охраны материнства и детства»
2 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
Цель исследования: провести оценку эффективности и безопасности применения мифепристона, назначаемого с целью преиндукции родовой деятельности. В объект исследования были включены 39 беременных с тенденцией к перенашиванию. Все пациентки разбиты на четыре группы для дальнейшего исследования. Оценка степени зрелости шейки матки проводилась по шкале Е.Х. Бишопа. Назначение мифепристона осуществлялось по схеме: однократный энтеральный прием 0,2 г препарата в группах А1 и В1; в группах А2 и В2 – повторная доза в 0,2 г через сутки от приема первой дозы в связи с отсутствием должного эффекта созревания шейки матки. Установлено: 1) в 82% случаев наблюдения регистрировалось созревание шейки матки более 11 баллов по шкале Бишопа; 2) наиболее эффективная преиндукция родов наблюдалась на фоне однократного приема, что сопровождалось укорочением продолжительности родов, а также более низким уровнем кровопотери. Укорочение продолжительности родов, в свою очередь, приводило к более высокому уровню осложнений родов. На основе корреляционного анализа показано, что избыток массы тела (ожирение) беременной является негативным фактором в отношении преиндукции родов. Обоснована актуальность дальнейшей оптимизации фармакотерапии, ориентированной на индивидуализацию дозы и коррекцию гиперергического профиля родоразрешения.
родоразрешение
преиндукция родов
мифепристон
зрелость шейки матки
избыток массы тела
1. Ахмадеева Э.Н., Еникеева Ю.Д. Сравнительная оценка компонентов качества жизни родильниц в послеродовом периоде в зависимости от способа родоразрешения // Проблемы женского здоровья. 2012. № 4. С. 27-33.
2. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Акушерство: учебник. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2016. 1040 с.
3. Чехонацкая М.Л., Яннаева Н.Е. Изменение гемодинамики шейки родов накануне физиологических родов. Ультразвуковые критерии «зрелости» шейки матки у беременных женщин // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2010. № 4. С. 36-44.
4. Ефремов А.В., Ибрагимов Р.Р. Способ определения биологической зрелости шейки матки перед родами // Патент РФ № 2178265, МПК7, A61 B 5/04. Опубл. БИПМ 20.01.2002. Бюл. № 2. 23 с.
5. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е. Акушерство: национальное рук-во. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2013. 1200 с.
6. Baev O.R., Rumyantseva V.P., Tysyachnyu O.V., Kozlova O.A., Sukhikh G.T. Outcomes of mifepristone usage for cervical ripening and induction of labour in full-term pregnancy. Randomized controlled trial. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017. No. 217. P.144-149. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2017.08.038.
7. Ma C., Feng W., Han W., Lu Y., Liu W., Sui Y., Zhao N., Lye S.J., Li J. Elevated mRNA expression of PGF2α receptor splice variant 2(FP-V2) in human decidua is associated with incomplete mifepristone-misoprostol-induced early medical abortion by regulation of interleukin-8. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2016. No. 29 (21). Р. 3472-3477. DOI: 10.3109/14767058.2015.1132692.

Вариативность целей акушерства и перинатологии всегда укладывалась в рамки концепции «здоровой матери – здоровый ребенок». В этом аспекте родоразрешение через естественные родовые пути во многом решают эту задачу [1; 2]. Одним из ключевых факторов успешного и бережного родоразрешения через естественные родовые пути является потенциальная готовность тканей родового канала для прохождения плода, в частности в виде такой характеристики, как зрелость шейки матки. В настоящее время считается, что процесс формирования зрелости шейки матки – это формирование сосудистого русла шейки матки, степень биологической готовности которого отрицательно коррелирует с вероятностью возникновения аномалий родовой деятельности, а клиническая зрелость может быть определена приемами функциональной диагностики [3; 4].

Для успешной преиндукции родов существует значительный спектр способов достижения зрелости шейки матки [5], среди которых особое место занимает способ, реализуемый посредством энтерального приема мифепристона – лекарственного препарата группы антигестагенных средств. К числу основных преимуществ данного способа относят удобный способ введения и возможность точной дозировки лекарственного средства [6]. Механизм действия этого антигестагенного препарата основывается на блокаде рецепторов прогестерона за счет более высокого сродства к рецепторам, повышении сократительной способности миометрия за счет усиления высвобождения интерлейкина-8, повышении чувствительность миометрия через систему комплекса простагландина F2a рецепторов (ФП) и его двух изоформ (ФП-1 и ФП-V2). Интерлейкин-8 регулируется нокдаун-эффектом FPV 2 в первично-культивируемых децидуальных клетках. Последний элемент механизма действия непосредственно способствует развитию родовой деятельности [7].

При наличии большого числа клинических сообщений, освещающих результаты преиндукции родов, прочие клинические и фармакотерапевтические аспекты применения мифепристона отражены мозаично и не позволяют создать целостного представления о вероятностном профиле родоразрешения на фоне этого лекарственного средства. Данная ситуация определила цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения мифепристона, назначаемого с целью преиндукции родовой деятельности, в плане материнских и перинатальных исходов родоразрешения.

Цель исследования: провести оценку эффективности и безопасности применения мифепристона, назначаемого с целью преиндукции родовой деятельности.

Материал и методы исследования. Объект исследования: беременные с тенденцией к перенашиванию, имеющие незрелые родовые пути (n=39), которые имели показания к преиндукции родовой деятельности и подписали добровольное информированное согласие на применение мифепристона. Срок беременности в группах сравнения на момент поступления в стационар был одинаков: 40 недель и 2-3 дня беременности. Ретроспективно пациентки были подразделены на 4 группы - группы А1, А2 (лица, родоразрешенные путем операции кесарева сечения, n=14) и В1, В2 (лица, родоразрешенные через естественные родовые пути, n=25): группа А1 – лица, родоразрешенные путем операции кесарева сечения по причине возникновения акушерских показаний к операции кесарева сечения (n=7); группа А2 – лица, родоразрешенные путем операции кесарева сечения по причине отсутствия ожидаемого эффекта мифепристона (n=7); группа В1 – лица, однократно получившие 1 таблетку мифепристона дозой 0,2 г (n=10); группа В2 – лица, получившие 2 таблетки мифепристона по 0,2 г 1 раз в день (n=15).

Группы сравнения были валидными по параметрам акушерского и гинекологического анамнезов. Определенные различия прослеживались среди соматометрических характеристик данных: при практически равных значениях возраста и роста более низкие значения массы тела и индекса массы тела прослеживались среди лиц подгрупп А1 и В1 (таблица 1).

Таблица 1

Сведения о возрасте

Параметр сравнения

Величина исследованных параметров в подгруппах сравнения

(количество наблюдений)

А1

(n=7)

А2

(n=7)

В1

(n=15)

В2

(n=10)

Возраст (лет)

31,0+2,9

29,1+3,0

29,0+4,0

30,3+3,2

Рост (см)

164,1+2,8

163,4+2,2

164,3+3,0

163,8+1,7

Масса тела (кг)

77,2+5,8

90,0+7,9

76,7+6,4

86,9+4,7

ИМТ (индекс Кетле, кг/см2)

27,9+1,9

33,7+2,1*А1-А2

28,4+2,0

32,4+1,4

 

Оценка степени зрелости шейки матки проводилась по шкале Е.Х. Бишопа. Индекс массы тела (ИМТ) определялся по расчетной формуле: ИМТ = m/r2, где m – масса тела (кг), r – рост стоя (м) [7]. Назначение мифепристона осуществлялось по схеме: однократный энтеральный прием 0,2 г препарата лицам группы А1 и В1; лицам в группе А2 и В2 – повторная доза в 0,2 г через сутки от приема первой дозы в связи с отсутствием должного эффекта созревания шейки матки [6].

Обработка данных проводилась с использованием программы MS Excel 2007. Распределение значений исследованных показателей носило нормальный характер, что позволяло использовать критерий Стьюдента для расчета статистической достоверности. Рассчитывали среднюю арифметическую величину и ее ошибку (М±m), коэффициент Стьюдента (t) с определением достоверности различий (р). Критический уровень значимости (р) для оценки параметрических и непараметрических данных принимался равным ≤0,05.

Исследование реализовано на базе Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства» (КГБУЗ КККЦОМД) в период с ноября 2017 года по январь 2018 года.

Результаты исследования и их обсуждение. Оценка эффективности применения препарата показала следующее. Среди 39 обследованных отсутствие или недостаточно выраженный ожидаемый эффект созревания шейки матки наблюдали в 7 случаях (группы А2). В других 7 случаях ожидаемый эффект развился в должной степени, но клиническая ситуация требовала проведения операции экстренного кесарева сечения по другим акушерским показаниям (группа А1, n=7). Таким образом, ожидаемая терапевтическая эффективность мифепристона в виде созревания шейки матки наблюдалась в 82% случаев наблюдения (в 32 из 39 случаев наблюдения).

Количественная оценка зрелости шейки матки показала, что фармакотерапевтический эффект мифепристона статистически значимо прослеживался во всех группах сравнения (при р<0,001), но клинически необходимый уровень реализовывался при значениях степени зрелости 10-11 баллов и больше, что наблюдалось в группах В1 и В2 (таблица 2).

Таблица 2

Данные количественной оценки зрелости шейки матки в группах сравнения по шкале Бишопа

Параметр сравнения (единицы измерения)

Данные о встречаемости параметра в группах сравнения

А1

(n=7)

А2

(n=7)

В1

(n=15)

В2

(n=10)

Исходная степень зрелости шейки матки (балл)

3,5±0,4

3,6±0,7

3,9±0,7

3,2±0,6

Степень зрелости шейки матки через сутки после приема последней мифепристона (балл)

5,9±0,5

###

6,1±0,7

###

11,5±0,5

###;

*** А1-В1,

А2-В1

12,4±0,5

###;

*** А1-В1,

А2-В1

Условные обозначения: * – достоверность различия по сравнению с другими группами сравнения при р≤0,05; *** – р≤0,001; ### – достоверность различия по сравнению с исходным значением при р≤0,001.

Оценивая возможность и эффективность применения других методов созревания шейки перед фармакотерапевтическим методом созревания шейки матки посредством энтерального приема мифепристона, имеющего минимальный спектр фармакотерапевтических противопоказаний к назначению, следует признать, что данный метод является эффективным способом формирования готовности половых путей для естественного родоразрешения.

Количественные данные о результатах родоразрешения на фоне исследуемого преиндуктора обосновывали высокую эффективность мифепристона на фоне однократной терапевтической дозы мифепристона, т.е. данные в группе В1 (таблица 3).

Таблица 3

Сведения о некоторых характеристиках родоразрешения

Параметр сравнения

(единицы измерения)

Величина исследованных параметров в группах сравнения (количество наблюдений)

А2 (n=7)

В1 (n=15)

В2 (n=10)

Продолжительность безводного промежутка (минуты)

778±191

225±156 *А2-В1

639±200

Общая продолжительность родов (минуты)

373±85

423±110

Длительность I периода родов (минуты)

342±78

374±101

Длительность II периода родов (минуты)

23±7

27±9

Длительность III периода родов (минуты)

13±6

9±4

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте (балл)

8,9±0,4

8,3±0,5

8,7±0,2

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте (балл)

9,3±0,4

8,6±0,5

9,0±0,2

Объем кровопотери в родах (мл)

265±41

300±80

Перинатальные потери (%)

0

0

0

Масса плода

3321±309

3291±242

3284±374

Рост плода (см)

54,3±2,3

53,0±1,7

52,5±2,2

Условные обозначения: * – достоверность различий при р≤0,05; *** – р≤0,001.

Это проявлялось в том, что в группе В1 прослеживались:

– минимальная продолжительность безводного промежутка (225±156 мин.);

– минимальная продолжительность родов (6 часов 13 минут) при минимальной продолжительности первого периода (5 часов 42 минуты);

– минимальный объем кровопотери.

Однако снижение продолжительности родов до 6 часов за счет продолжительности I периода родов может иметь негативное влияние на физиологичность родоразрешения через естественные родовые пути. Рассмотрение в подобном аспекте сведений об осложнениях родов (таблица 4) позволило установить следующее.

Таблица 4

Сведения об осложнениях родов

Параметр сравнения (единицы измерения)

Данные о встречаемости параметра в группах сравнения

А1

(n=7)

А2

(n=7)

В1

(n=15)

В2

(n=10)

Дискоординация родовой деятельности

14,3%

0%

13,3%

20,0%

Преждевременный разрыв плодных оболочек

71,4%

28,6%

53,3%

0

*А1-В2, ** В1-В2

Разрыв шейки матки,

в том числе: 1 степени

                       2 степени

26,7%

20,0%

6,7%

40,0%

40,0

0%

Разрыв промежности

13,3%

0

Разрыв влагалища

6,7%

30%

Эпизиотомия

40,0%

40%

Острая внутриутробная гипоксия плода

28,6%

0

26,7%

0%

*В1-В2

Операция вакуум-экстракция плода

20,0%

0%

Среднее количество осложнений в группе сравнения (кол-во осложнений/роды)

1,14±0,24

0,29±0,41

2,8±0,6

*А1-В1,

***А2-В2

1,0±0,6

*В1-В2

 

Условные обозначения: * – достоверность различий при р≤0,05; ** – при р≤0,01; *** – при р≤0,001.

  1. Среди всех групп сравнения в группе В1 наблюдалось наибольшее среднее количество осложнений в родах: 2,8±0,6 осложнений/роды, что было более высоким по сравнению с другими группами при р≤0,05–0,001.
  2. Наименьшее среднее количество осложнений в родах среди групп сравнения наблюдалось в группе А2: 0,29±0,41 осложнений/роды, что было достоверно ниже, чем в группах В1 и В2, в пределах тенденции было ниже, чем в группе А1.
  3. Сопоставление осложнений в родах между группами В1 и В2 позволило определить, что среди пациенток с созреванием шейки матки на фоне однократной дозы мифепристона в 0,2 г (группа В1) по сравнению с двукратным приемом аналогичной дозы мифепристона наблюдался: а) более высокий уровень преждевременного разрыва плодных оболочек (53,3% против 0%, р≤0,01); б) более высокий уровень острой внутриутробной гипоксии плода (26,7% против 0%, р≤0,05).

Таким образом, полученные данные свидетельствовали о том, что: 1) наиболее высокий уровень осложнений родов прослеживался у лиц группы В1, у которых клинически активно и эффективно на основе однократного приема 0,2 г мифепристона созревала шейка матки; 2) наиболее низкий уровень осложнений родов прослеживался у лиц группы А2, у которых отсутствие ожидаемого уровня клинической активности мифепристона сопровождалось изменением тактики активного родоразрешения на проведение операции кесарева сечения.

Следует отметить другую параллель, имевшую место между массометрической характеристикой обследованных и величиной зрелости шейки матки на уровне корреляционных отношений:

1) значения коэффициентов корреляции «масса тела – степень зрелости шейки матки» и «индекс массы тела – степень зрелости шейки матки» в группах сравнения позволили установить, что эффекты мифепристона прослеживались по парам «масса тела – степень зрелости шейки матки», «индекс массы тела – степень зрелости шейки матки» в группе В1, составляя 0,37 и 0,39. В группе В2 значения аналогичных коэффициентов корреляции не превышали 0,2. Эти значения в своей логике согласовывались с тем, что действие мифепристона не укладывается только в рамки эффекта «доза – лекарственный эффект», а реализуется как воздействие биологически активного вещества в условиях сложного поликомпонентного гормонального профиля системы мать-плод. Такая позиция логична и объясняется тем, что при внешнем сходстве клинических статусов беременных с тенденцией к перенашиванию сложно предсказать один из трех вариантов фармакологического влияния мифепристона на состояние шейки матки, а именно: эффективен в дозе 0,2 г, эффективен в дозе 0,4 г, не эффективен даже в дозе 0,4 г;

2) значения коэффициентов корреляции «индекс массы тела – степень зрелости шейки матки» в группе В1 в своей структуре были неоднородны, т.к. имели величину: в диапазоне значений индекса массы тела до 27,0 равную 0,99; в диапазоне значений индекса массы тела 27,0–28,9 равную 0,89; в диапазоне значений индекса массы тела больше 27,0 равную 0,54. Подобный результат позволяет аргументированно предполагать, что реализация фармакологической активности мифепристона по отношению к формированию зрелости шейки матки формируется не только в формате «доза – эффект», но и в формате «доза – избыток массы тела (жировой ткани) – эффект». Из этого следует, что степень ожирения является фактором, снижающим фармакотерапевтическую активность мифепристона в отношении состояния зрелости шейки матки.

Выводы

  1. Энтеральный прием мифепристона беременными с тенденцией к перенашиванию по схеме «однократный прием 0,2 г мифепристона и повторный прием аналогичной дозы при отсутствии ожидаемого эффекта через сутки» обеспечивает ожидаемый эффект созревания шейки матки не менее 11 баллов по шкале Бишопа в 82% случаев наблюдения, что позволяет планировать родоразрешение для подобной категории беременных через естественные родовые пути.
  2. Эффективная преиндукция родов на фоне однократного приема мифепристона в дозе 0,2 г сочетается с более высоким уровнем таких осложнений родов, как преждевременный разрыв плодных оболочек и острая внутриутробная гипоксия плода.
  3. Корреляционный анализ сопоставления массометрических данных и количественной оценки зрелости шейки матки на фоне преиндукции родов мифепристоном позволяет высказать предположение о том, что доза мифепристона в 0,2 эффективна для развития преиндукции родов независимо от массы тела беременной, но избыток массы тела (ожирение) беременной при этом является негативным фактором в отношении достижения клинически ожидаемого уровня зрелости шейки матки, необходимого для реализации тактики родоразрешения через естественные родовые пути.

Библиографическая ссылка

Домрачева М.Я., Соколова-Попова Т.А., Болдырева Ю.А., Гарфутдинова Ю.О., Домрачева О.А., Зорин М.В. ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА МИФЕПРИСТОНА В ФОРМИРОВАНИИ ТАКТИКИ АКТИВНОГО РОДОРАЗРЕШЕНИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 4.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28951 (дата обращения: 23.11.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074