Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

РАЗНООБРАЗИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТОКСИДЕРМИИ У БОЛЬНЫХ, НАХОДИВШИХСЯ НА ЛЕЧЕНИИ В КЛИНИКЕ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ИМ. В.А. РАХМАНОВА ФГАОУ ВО ПЕРВЫЙ МГМУ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА МИНЗДРАВА РОССИИ

Теплюк Н.П. 1 Кадырова З.С. 1
1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Целью работы является выявление лекарственных препаратов, способствующих развитию лекарственной токсидермии, и определение разнообразия клинических проявлений лекарственной токсидермии. Был проведен ретроспективный анализ 100 историй болезней пациентов с лекарственной токсидермией за последние пять лет (2012–2016 гг.), которые проходили лечение в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. В ходе анализа было определено, что прием нестероидных противовоспалительных средств (нурофен, найз, парацетамол) и антибиотиков (амоксициллин, цефтриаксон) чаще всего способствует развитию лекарственной токсидермии. Наиболее часто кожными проявлениями у пациентов с лекарственной токсидермией являются пятнисто-папулезные элементы, т.е. клинические проявления отличаются истинным полиморфизмом. Клиническая картина лекарственной токсидермии не является специфичной, она не зависит от лекарственного средства, которое вызвало развитие заболевания: один и тот же лекарственный препарат способен вызывать разные клинические проявления как у нескольких пациентов, так и у одного и того же пациента, а различные лекарственные препараты в свою очередь могут провоцировать возникновение одинаковых морфологических элементов сыпи.
лекарственная токсидермия
клинические проявления
побочное действие
лекарственные препараты
нестероидные противовоспалительные средства
антибиотики
1. Медведева А.С. Клинико-патогенетическое обоснование применения экстракта из культуры термофильного штамма золотистого стафилококка в комплексной терапии токсидермий: автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2014. 25 c.
2. Тузлукова Е.Б., Царев С.В., Лусс Л.В., Феденко Е.С., Елисютина О.Г. Лекарственная аллергия и другие виды осложнений лекарственной терапии: от классификации к диагностике // Аллергология. 2008. № 2. С. 27-28.
3. Файзуллина Е.В., Давыдов Ю.В. Лекарственная токсикодермия: лечение и профилактика // Практическая медицина. 2013. № 1. С. 9-12.
4. Dugas N. Role LTB4 in the interleukin- 4- induced human mononuclear phagocytic activation. Immunology. 1996. vol. 88. no. 3. P. 1384-1388.
5. Suchak R., Benson K., Swale V. Statin-induced Ro/SSA-positive subacute cutaneous lupus erythematosus. Clinical and Experimental Dermatology. 2007. no. 32. P. 589-591. DOI:10.1111/j.1365-2230.2007.02488.x.
6. Blanca –Lopez N., Cornego-Garcia J.A., Perez-Alzate D., Dona I., Blanca M. Hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children and adolescents: selective reactions. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology. 2015. vol. 25. no. 6. P. 385-395.
7. Gomes E., Geraldes L., Faria E. Hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-Inflammatory drugs among adults: clinical features and risk factors for diagnosis confirmation. International Archives of Allergy and Immunology. 2016. vol. 171. no. 3-4. P. 269-275. doi:10.1159/000452627.
8. Lojek M., Pekarova M. Modulation of metabolic activity of phagocytes by antihistamines. Interdisciplinary toxicology. 2011. vol. 4. no. 1. P. 15-19. doi: 10.2478/v10102-011-0004-z.
9. Дворянкова Е.В., Невозинская З.А., Корсунская И.М. Кожные проявления лекарственной аллергии // Медицинский алфавит. 2017. № 21. С. 14-18.
10. Bo Zhang, Qin Li, Chenyang Shi, Xinyue Zhang. Drug-induced pseudoallergy: a review of the causes and mechanisms. Pharmacology. 2018. no. 101. P. 104-110. doi:10.1159/000479878.
11. Martin L., Kita H., Gleich G. Eosinophils in allergy: role in disease, degranulation and cytokines. International Archives of Allergy and Immunology. 1996. vol. 109. no. 3. P. 207-215.
12. Okunishi K. Leukotrienes and airway inflammation. Biochimica et Biophysica Acta. 2011. no. 11. P. 1096-1102. DOI: 10.1016/j.bbagen.2011.02.005.

Побочное действие лекарственных средств (ПДЛС) продолжает оставаться актуальнейшей проблемой клинической медицины. По данным ВОЗ (2015), ПДЛС занимает 5-е место в мире после сердечно-сосудистых, онкологических, легочных заболеваний и травм [1]. ПДЛС считается реакцией организма, обусловленной приемом лекарственного препарата (ЛП) в дозировке, указанной в инструкции по применению для лечения и профилактики болезней [2].

Под лекарственной токсидермией (ЛТ) принято понимать острое воспаление кожных покровов и слизистых оболочек, развивающееся вследствие действия ЛП, попавшего внутрь организма через дыхательную систему, желудочно-кишечный тракт, при инфузионном введении [3]. ЛТ составляет 25% среди побочных реакций при использовании ЛП, являясь огромной проблемой для системы здравоохранения и фармацевтического производства [4].

С повышением количества лекарственных средств (ЛС), применяемых в лечебной практике, увеличивается риск развития ЛТ. По данным ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» (2013), у 5–14% госпитализированных пациентов ЛТ возникает после приема антибиотиков, у 3–4% – после нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), у 2–3% – после анестетиков, у 1–2% – после сульфаниламидов [1, 2].

Практически все лекарственные средства (ЛС), попадающие в организм человека, могут вызывать ЛТ. ЛС, представляющие высокомолекулярные соединения белковой природы, являются полноценными антигенами. Некоторые низкомолекулярные ЛП, такие как карбоксиметилцеллюлоза и четвертичные аммонийные соединения – нейромышечные релаксанты, также способны активизировать иммунокомпетентные клетки как полноценные антигены [5]. К неполноценным аллергенам (гаптенам) относятся ЛС с низкой молекулярной массой (менее 1 кДа). Данные препараты запускают иммунный ответ только при присоединении к белкам, липидам, полисахаридам и другим макромолекулам-носителям [6].

Огромной проблемой являются перекрестные реакции на ЛС. У многих ЛП имеются общие детерминанты, что делает их близкими по антигенным свойствам, например пенициллин и цефалоспорины [4].

В настоящее время в зависимости от механизма активации иммунной системы выделяют ЛТ как проявление неаллергических гиперчувствительных реакций (псевдоаллергии) и аллергических реакций гиперчувствительности [3]. По классификации Gell и Coombs (1968 г.) аллергические реакции гиперчувствительности подразделяются на четыре типа: реакция гиперчувствительности немедленного типа (I тип), комплементоопосредованная цитотоксичность (II тип), иммунные комплексы (тип III), реакция гиперчувствительности замедленного типа (IV тип) [4, 7].

Псевдоаллергические реакции выявляются у 60% пациентов, аллергические реакции немедленного типа (I тип) – у 12% пациентов, иммунокомплексные реакции (III тип) – у 3% пациентов, реакция гиперчувствительности замедленного типа – у 25% пациентов, цитотоксический тип реакции (II тип) встречается редко [6, 7].

В зависимости от времени манифестации аллергические реакции на ЛС принято делить на два типа: на аллергические реакции немедленного и замедленного типов [1]. Реакции немедленного типа развиваются в течение первого часа после приема ЛС, клиническими проявлениями являются крапивница, отек Квинке и анафилактический шок [8]. Реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов после приема лекарственного препарата, клинически широко вариабельны: от локализованных форм (лекарственная сыпь, фиксированная токсидермия (фиксированная сульфаниламидная эритема), красный плоский лишай) до обширных поражений кожи и слизистых оболочек с вовлечением в патологический процесс других жизненно важных органов и систем (синдром Стивенса–Джонсона и синдром Лайелла) [7].

Клиническая картина ЛТ выделяется своим многообразием и полиморфизмом (истинным и ложным). В то же время она является неспецифичной, разные ЛП могут вызывать одинаковые клинические проявления у различных людей, тогда как один и тот же препарат может способствовать развитию различных проявлений у одного и того же человека [4].

Самой частой формой ЛТ (в 75% случаях) является лекарственно-индуцированная макуло-папулезная сыпь, напоминающая коревую сыпь (рис. 1) [9]. На коже наблюдаются высыпания, которые представлены пятнами или папулами ярко-красной окраски, размером от нескольких миллиметров до 1 см в диаметре, расположенных симметрично, склонных к слиянию и инфильтрации. Наиболее часто областями поражения являются кожа туловища и конечностей. Могут иметь место повышение температуры и сильный зуд. Разрешаются высыпания спустя несколько дней после окончания приема ЛП [2].

Рис. 1. Пятнисто-папулезные высыпания на прием НПВС

При фиксированной эритеме наблюдается появление отечного пятна круглой или овальной формы, имеющего четкие границы, ярко-красного цвета, со временем становящегося темно-красным с фиолетовым оттенком, размером от нескольких миллиметров до 10–20 см в диаметре (рис. 2). Пятно возникает спустя несколько часов после приема препарата и сохраняется в течение приема ЛС. Регресс патологического процесса наступает через несколько дней или недель после отмены приема ЛП [10].

Рис. 2. Фиксированная эритема на прием витаминов группы В

Крапивница проявляется в виде уртикарий разного размера, единичных или множественных, разного размера, различной локализации, впоследствии бесследно исчезающих. Иногда могут сопровождаться ангиоотеком. Наиболее часто вызваны приемом НПВС, антибактериальных препаратов, рентгенконтрастных веществ, витаминов группы В [10].

При отеке Квинке у пациентов возникает отек кожи, подкожной клетчатки, часто и слизистых оболочек. Патологический процесс может сопровождаться чувством жжения в области ладоней и подошв, болезненностью в области отека, сильным зудом, давящей болью за грудиной, слабостью [11].

В случае острой узловатой эритемы наблюдается формирование узлов в области передненаружной поверхности голеней. Узлы ярко-красного цвета, размером от 1 до 6 см, с перифокальным отеком, сопровождаются выраженной болезненностью. Эритема над ними вначале синюшного цвета, со временем меняется на желтовато-зеленую [12]. Пациенты могут предъявлять жалобы на недомогание, лихорадку, артралгию, миалгию. Через 3–6 недели узлы разрешаются бесследно [11].

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) является тяжелейшей формой ЛТ (рис. 3). Заболевание начинается внезапно, через несколько часов после приема ЛС. На коже возникают эритематозные или уртикарные высыпания с последующим формированием на них пузырей. При надавливании на них их площадь увеличивается до 15 см в диаметре. Синдром Лайелла напоминает синдром Стивенса–Джонсона вследствие образования пузырей на слизистых оболочках ротовой полости, носа, конъюнктиве. Сопровождается слабостью, артралгией, повышением температуры до 39°С. Впоследствии пациенты находятся почти в коматозном состоянии. Основной симптом – массивное отслоение эпидермиса. Симптом Никольского положительный. В случае усиления степени тяжести патологического процесса летальный исход наступает в течение 3–5 дней после начала заболевания [8].

Рис. 3. Синдром Лайелла на прием пенициллина

Целью настоящего исследования являлось выявление лекарственных препаратов, способствующих развитию лекарственной токсидермии, и определение клинических проявлений лекарственной токсидермии.

Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ 100 историй болезней пациентов с ЛТ, находившихся на лечении в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова за последние пять лет (2012–2016 гг.).

Статистический анализ полученных результатов проводился при помощи пакета программ EXCEL 2010 и STATISTICA 7.0 с использованием критериев Фишера и Манна–Уитни.

Результаты исследования и их обсуждение. В результате ретроспективного анализа 100 историй болезней установлено, что среди пациентов с ЛТ преобладали женщины – 75 человек по отношению к мужчинам – 25 человек, соотношение 3:1.

Пациенты находились в возрасте от 18 до 75 лет, медиана – 53. Полученные данные соответствуют данным, представленным в литературе [2, 9].

Пациентам с ЛТ диагноз «Токсидермия» был выставлен в 69 случаях (69%) , в том числе «Буллезная форма токсидермии» в 1 случае (1%), «Острая крапивница» – в 12 случаях (12%), «Многоформная экссудативная эритема» – в 8 (8%), «Красный плоский лишай медикаментозного генеза» – в 6 (6%), «Фиксированная эритема» – в 4 (4%), «Синдром Стивенса–Джонсона» – в 1 (1%).

Выявлено, что наиболее часто случаи ЛТ развивались при приеме ЛП группы НПВС – 39% и антибиотиков – 22% (р<0,01) (рис. 4).

Рис. 4. Группы лекарственных препаратов, вызывающих лекарственную токсидермию

Среди ЛП группы НПВС развитие заболевания достоверно в наибольшей степени было вызвано приемом нурофена – 23,9%, найза – 23,9% и парацетамола – 23,9% (p≤0,003), а среди ЛП группы антибиотиков – приемом амоксициллина – 22,7% и цефтриаксона – 22,7% (р<0,01) (табл. 1).

Таблица 1

Лекарственные препараты, вызывающие лекарственную токсидермию

Лекарственный препарат

Количество наблюдений

НПВС

39

Нурофен

9

Найз

9

Парацетамол

9

Диклофенак

5

Анальгин

3

Аспирин

2

Спазган

2

Антибиотики

22

Амоксициллин

5

Цефтриаксон

5

Амоксиклав

3

Цифран

3

Аугментин

2

Азитромицин

2

Ципрофлоксацин

1

Сумамед

1

Противовирусные средства

7

Тамифлю

3

Арбидол

2

Амиксин

2

Сердечно-сосудистые препараты

6

Эналаприл

3

Конкор

2

Варфарин

1

Витаминно-минеральный комплекс

5

Мильгамма

3

Витаминный комплекс «Алфавит»

2

Противогрибковые средства

1

Экзифин

1

 

В процессе анализа историй болезни было выяснено, что достоверно среди кожных проявлений ЛТ преобладали пятнистые элементы – 72 пациента (72%) и папулезные элементы – 68 пациентов (68%) (p<0,05). У 15 пациентов (15%) наблюдались уртикарные элементы, у 10 (10%) – везикулезные элементы, у одного – буллезные элементы (табл. 2).

Таблица 2

Первичные морфологические элементы, наблюдавшиеся у больных при приеме лекарственных препаратов

Первичные морфологические элементы сыпи

НПВС

Название действующего вещества (ЛП)

Пятно

Папула

Везикула

Пузырь

волдырь

 

Кол-во больных

%

 

%

 

%

 

%

 

%

Ибупрофен

6

66,7

5

55,6

3

33,3

Нимесулид

4

44,4

6

66,7

3

33,3

1

11,1

1

11,1

Парацетамол

3

33,3

4

44,4

4

44,4

Диклофенак натрия

4

80

2

40

1

20

Метамизол натрия

4

80

3

60

1

20

Ацетилсалициловая кислота

1

50

2

100

Антибиотики

Амоксициллин

6

85,7

5

71,4

Цефтриаксон

3

60

2

40

1

20

2

40

Амоксициллин + клавулоновая кислота

2

66,7

1

33,3

1

33,3

1

33,3

Ципрофлоксацин

4

100

4

100

Азитромицина дигидрат

3

100

2

66,7

Противовирусные средства

Осельтамивир

2

66,7

3

100

Умифеновир

2

100

1

50

Тиролон

2

100

1

50

Сердечно-сосудистые препараты

Эналаприла малеат

3

100

2

66,7

1

33,3

Бисопролол

2

100

1

50

1

50

Варфарин

1

100

Витаминно-минеральные комплексы

Пиридоксин, тиамин, лидокаин, цианокобаламин (мильгамма)

2

66,7

3

100

Токоферол, цианокобаламин, тиамин, йод (витаминный комплекс «Алфавит» т.д.)

1

50

2

100

Противогрибковые средства

Тербинафин

1

100

                             

 

У 62 пациентов (62%) с ЛТ отмечался полиморфизм высыпаний (табл. 3).

Таблица 3

Сочетание различных высыпаний при различных лекарственных препаратах

Действующее вещество (ЛП)

Первичные морфологические элементы сыпи

 

Пятнисто- папулезные

Пятнисто-везикулезные

Папуло-везикулезные

Пятнисто-папуло-везикулезные

 
 

Кол-во больных

%

Кол-во больных

%

Кол-во больных

%

Кол-во больных

%

 

НПВС

 

Ибупрофен

5

55,6

 

Нимесулид

2

22,2

2

22,2

1

11,1

 

Парацетамол

2

22,2

 

Диклофенак натрия

2

40

1

20

 

Метамизол натрия

2

40

1

 

 

Ацетилсалициловая кислота

1

50

 

Антибиотики

Амоксицил-лин

4

80

 

Цефтриаксон

1

20

1

20

 

Амоксициллин + клавулоновая кислота

1

33,3

 

Ципрофлоксацин

4

100

 

Азитроми-цина дигидрат

2

66,7

 

Противовирусные средства

 

Осельтами-вир

2

66,7

 

Умифеновир

1

50

 

Тиролон

1

50

 

Эналаприла малеат

2

66,7

1

33,3

 

Бисопролол

1

50

 

Пиридоксин, тиамин, лидокаин, цианокобала-мин (мильгамма)

2

66,7

 

Токоферол, цианокобаламин, тиамин, йод и т.д. (витаминный комплекс «Алфавит»)

1

50

 
                             

 

Важно отметить, что статистически значимой связи между клинической картиной ЛТ и ЛП, индуцировавшим развитие заболевания, выявлено не было (p>0,05) . Один и тот же ЛП мог вызвать различные проявления у пациентов, и в то же время разные ЛП могли приводить к развитию одинаковых проявлений, что доказывает неспецифичность симптоматики ЛТ.

Изолированное поражение кожи было выявлено у 93 больных (93%), слизисто-кожный синдром – у 7 больных (7%), высыпания только на слизистой оболочке не были выявлены ни у одного пациента. Высыпания у пациентов с ЛТ чаще всего локализовались на коже верхних конечностей – 66 случаев (66%) и туловища – 61 случай (61 %), реже – на коже волосистой части головы – 3 случая из 100 (рис. 5).

Рис. 5. Локализация сыпи у пациентов с ЛТ

Была определена достоверная связь между приемом ЛП группы НПВС и локализацией сыпи на коже верхних конечностей – 81,6% (р<0,001).

Выводы

1. Прием НПВС и антибиотиков достоверно чаще способствует развитию ЛТ (р<0,01).

2. Пятнисто-папулезные элементы являются наиболее распространенными кожными проявлениями ЛТ (p<0,05).

3. Клинические проявления отличаются полиморфизмом.

4. Клиническая картина ЛТ неспецифична: один и тот же ЛП может вызывать различные клинические проявления, а разные ЛП могут вызывать одинаковые клинические проявления.


Библиографическая ссылка

Теплюк Н.П., Кадырова З.С. РАЗНООБРАЗИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТОКСИДЕРМИИ У БОЛЬНЫХ, НАХОДИВШИХСЯ НА ЛЕЧЕНИИ В КЛИНИКЕ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ИМ. В.А. РАХМАНОВА ФГАОУ ВО ПЕРВЫЙ МГМУ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА МИНЗДРАВА РОССИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28900 (дата обращения: 03.06.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074