Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИСБАЛАНС ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ

Щёкотова А.П. 1 Невзорова М.С. 1 Боталов Н.С. 1 Чепкасова Н.И. 1
1 ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика. Е.А. Вагнера»
Остеоартрит – патологическое поражение суставов, характеризуется структурными изменениями суставного хряща и субхондральной кости, а также явно или незаметно протекающим умеренно выраженным синовитом. Остеоартрит представляет собой актуальную медико-социальную проблему для большинства стран мира из-за высокой распространенности, которая достигает около 25% населения. Данное заболевание наиболее часто встречается среди женщин и является одной из причин снижения трудоспособности и повышения инвалидности. В статье изложены вопросы взаимосвязи маркеров дисфункции эндотелия и неспецифической иммунной реактивности, основных механизмов развития дегенеративно-дистрофического и воспалительного процесса на микроциркуляторном уровне, так как микроциркуляторный дисбаланс - один из основных механизмов при заболеваниях суставов. При остеоартрите эндотелиальная дисфункция является компонентом микроциркуляторных нарушений. Десквамированныеэндотелиоциты и васкулоэндотелиальный фактор роста являются главными показателями повреждения микроциркуляторного русла. Под воздействием провоспалительных цитокинов происходит дестабилизация гомеостаза в микроциркуляторном звене. Необходимым элементом в постановке диагноза «Остеоартрит» является обнаружение раннего маркера – моноцитарного хемоаттрактантного протеина - 1 (МСР-1). В исследовании принимало участие 78 пациенток с остеоартритом в возрасте 50,5±0,58 года, стажем работы 25,3±4,35 года. Контрольная группа в количестве 30 человек (средний возраст – 48±0,45 года) была составлена из практически здоровых женщин, работающих в условиях физического перенапряжения, без характерных признаков остеоартрита.
остеоартрит
микроциркуляторный дисбаланс
оксид азота
моноцитарный хемоаттрактантный протеин.
1. Злобина И.А.Современные методы оценки качества жизни у больных остеоартрозом и остеопорозом//Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2015. №1.С. 45-52.
2. Попова Л.А., Ваизова О.Е. Современные представления о сосудистом эндотелии с позиции общей теории систем // Фундаментальные исследования. 2012. №2 (2). С.328-332.
3. СторожаковГ.И., МерзликинаН.Н., Ильченко Л.Ю., Федоров И.Г., ТеребилинаН.Н., Панченко Л.Ф., БаронецВ.Ю. Маркёры воспаления у пациентов циррозом печени с наличием инфекционных осложнений // Архив внутренней медицины. 2013. №1 (9). С. 69-73.
4. Щёкотова А.П., Невзорова М.С., Савченко О.В., Высотин С.А., Сайфитова А.Т. Тревожно-депрессивные расстройства больных остеоартрозом женщин // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 4. [Электронный ресурс]. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=27919 (дата обращения: 20.01.2019).
5. Занин С.А., Онищук В.В., Каде А.Х., Кадомцев Д.В., Пасечникова Е.А. «Цитокиновый шторм» в патогенезе ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза крупных суставов // Современные проблемы науки и образования. 2017. № 3. [Электронный ресурс]. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26398 (дата обращения: 20.01.2019).
6. Кабалык М.А., Суняйкин А.Б. Клинико-молекулярные взаимосвязи дислипидемии и метаболического фенотипа остеоартрита // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2017. Т. 25. №3. С.392-396.
7. Кабалык М.А. Молекулярные взаимосвязи сосудистогоремоделирования у больных остеоартритом с артериальной гипертонией // Вестник современной клинической медицины. 2017. Т 10. №5. С. 29-34.
8. Авдеева А.С. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. 2015. № 4. С. 385-390.
9. Забелло Т.В. Генетические аспекты развития остеоартроза// Фундаментальные исследования. 2015. № 1-9. С.1970-1976.
10. МаслянскийА.Л. Сравнение диагностической информативности определения некоторых гомеостатических и провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке больных ревматоидным артритом //Научно-практическая ревматология. 2016. Т. 54. № 1. С. 10-15.
11. Eliçabe R.J. Association between IL-17 and IgA in the joints of patients with inflammatory arthropathies. BMC Immunology. 2017. no. 18. P.8. DOI:10.1186/s12865-017-0189-9.
12. Malemud C.J. Negative Regulators of JAK/STAT Signaling in Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis. International Journal of molecular sciences. 2017. no 18 (3). P. 484. DOI: 10.3390/ijms18030484.
13. Nakajima A. Relative expression and correlation of tumor necrosis factor-α, interferon-γ, and interleukin-17 in the rheumatoid synovium.Clin. Rheumatol. 2016. no. 7. P. 1691-1697.

Остеоартрит (ОА) – патологическое поражение суставов, характеризуется структурными изменениями суставного хряща и субхондральной кости, а также явно или незаметно протекающим умеренно выраженным синовитом. Остеоартрит в структуре ревматических болезней составляет около 70%. Поэтому является самой частой патологией суставови представляетсобой актуальнуюмедико-социальнуюпроблему для большинства стран мираиз-за высокой распространенности, которая достигает около 25% населения. Данное заболевание наиболее часто встречается среди женщин и является одной из причин снижения трудоспособности и повышения инвалидности[1-3].

Остеоартрит является мультифакторным заболеванием, так как в патогенезе развития преобладают механические факторы над биологическими. Осцилляция анаболических и катаболических процессов – важный механизм в организме человека, необходимый для сохранения целостности тканей. Непосредственно дисбаланс этого процесса может наблюдаться при длительном распаде ткани, при снижении способности организма к восстановлению и приводить к повышенной активации катаболического/анаболического цикла [2; 3].

Другими факторами риска выступают избыточная масса тела, пожилой возраст, травмы, профессиональный спорт, профессиональные вредности. Отдельное положение в структуре причин развития ОА занимает цитокиновое повреждение [3; 4].

Главенствующим фактором риска развития остеоартрита является избыточная масса тела, которая перегружает суставы ног, вызывая в них дегенеративно-дистрофические изменения, что непосредственно приводит к болевому синдрому. При избыточной массе тела в организме человека продуцируется огромноеколичество цитокинов воспаления, которые инициирует воспалительный процесс в суставах.

В течении ОА имеют значение различные представители семейства цитокинов (провоспалительные и противовоспалительные). К провоспалительным цитокинам относятся интерлейкин-1β (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), онкостатин М, интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-17 и интерлейкин-18 оксид азота (NO), реактивные формы кислорода [4; 5]. 

В результате действия цитокинов повышается синтез протеаз,снижается целостностьвысокомолекулярных соединений (протеогликанов), эндогенного ингибитора металлопротеаз в хондроцитах. Также под влиянием цитокинов идет прогрессирование процессов катаболизма в хряще и деструкция компонентовхрящевого матрикса.

Предшественником синовита является воспалительный процесс, в результате которого формируются остеофиты, происходят деструктивные изменения как в самом хряще, так и в синовиальной оболочке и надхрящевой части кости. При исследовании синовиальной жидкости можно обнаружить хрящевые обломки, вызывающие иммунный ответ.

Появлению свободных радикалов или молекул, содержащих реактивный кислород, способствуют механические повреждения. Реактивные формы кислорода образуются в процессе воспаления. Они оказывают деструктивное действие на мембраны клеток. Кроме цитотоксических эффектов, они способны стимулировать образование таких веществ, как: ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-8.

Значимость посредников воспаления является актуальным направлением диагностики, так как их влияниеобуславливается распространением на все ткани сустава, синовиальную оболочку, надхрящевую часть. Под воздействием формирующихся остеофитов и выделяющихся медиаторов воспаления происходит активация ноцицептивной системы синовиальной оболочки, что становится причиной возникновения болевых ощущений. В процессе деградации хряща выделяются биологически активные вещества, стимулирующие синтезпровоспалительных агентов, которые способны вызвать аутоиммунный ответ организма [4-8].

ИЛ-1β - это основнойпровоспалительныйцитокин, который участвует во многих биохимических процессах:

  • стимуляция синтеза оксида азота;
  • активизация образования прокоагулянтов и адгезионных молекул;
  • подавление синтеза альбумина;
  • стимуляция секреции белков «острой фазы» воспаления и коллагеназы;
  • индукция гиперкальциемии и блокирование функции гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов [8; 9].

Острый воспалительный процесс при остеоартрите заканчивается полным восстановлением тканей, при условии удаления раздражающих факторов. При хроническом воспалении в суставах остаются патологические поражения, так как наблюдается конкуренция репарационных процессовдруг с другом, даже при угасании воспаления. Среди клеток преобладают макрофаги, встречается лимфоцитарная инфильтрация. Таким образом,хроническое воспаление - попытка хондроцитов и других клетоквосстановить поврежденную ткань сустава.

Существует гипотеза о значительном влиянии экологии, уровня здравоохранения, специфики профессиональной деятельности на состояние опорно-двигательного аппарата, которая подтверждается значительной вариацией количества больных в различных странах. Многогранное изучение патогенетических механизмов ОА необходимо для оптимальной тактики ведения больных [10-12].

Микроциркуляторный дисбаланс - один из основных механизмов при заболеваниях суставов. Эндотелий сосудов – монослой специализированных клеток мезенхимального происхождения, который выстилает кровеносные и лимфатические сосуды, полости сердца [12; 13].

Чувствительность эндотелиальных клеток и скорость кровотока непосредственно связаны друг с другом. Данная связь наблюдается у большинства магистральных артерий, что проявляется в виде способности эндотелиоцитов к синтезу и выделению факторов, способствующих расслаблению или сокращению гладких мышц сосудов. У эндотелиоцитов выражена высокая секреторная способность; исходя из этого, можно предположить, что «эндотелиальная ткань» - это уникальный эндокринный орган, обеспечивающий гомеостаз стенок сосудов [9-13].

При ОА эндотелиальная дисфункция (ЭД) является компонентом микроциркуляторных нарушений, однако ее роль недостаточно рассмотрена [1; 2]. ЭД сопровождается активизацией вазоконстрикторов, способствующих сужению кровеносных сосудов, которые обеспечивают микроциркуляторные нарушения [2].

Десквамированныеэндотелиоциты (ДЭЦ), васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФР) - сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза, являются важнейшими показателями повреждения эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов [4].

Оксид азота – это нестабильное соединение, выделяемое эндотелием сосудов. Данное вещество рассматривается как своеобразный вазодилататор, индикатор эндотелиальных нарушений [7; 13].

Под влиянием провоспалительных цитокинов происходит нарушение баланса в системе сосудистого эндотелия [2; 4; 11]. В последние годы одним из ведущих направлений в диагностике заболеваний сердечно-сосудистой системы стали исследования молекулярных маркеров, характеризующих функциональное состояние эндотелиальной выстилки сосудов [3; 5].

Важным является выявление предикторов нарушения микроциркуляции и воспаления с оценкой операционных характеристик [3].В настоящее время можно утверждать, что одним из главных молекулярных маркеров повреждения эндотелиальных клеток является моноцитарныйхемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1).

МСР-1 относится к классу хемокинов, которые по своей структуре являются пептидными молекулами и обладают свойствами хемоаттрактантов, действие которых опосредовано мембранными рецепторами [6-8].

МСР-1 помимо функции хемоаттрактанта, обеспечивающего миграцию и экстравазациюмононуклеарных клеток в очаг воспаления, также выполняет роль медиатора воспаления путем активации резидентных клеток.

Синтез МСР-1 индуцируется ИЛ-1β, α-ФНО, γ-ИНФ, ИЛ-6, ИЛ-4. Под воздействием МСР-1 происходит также пролиферация гладкомышечных клеток сосудов с секрецией ими провоспалительных цитокинов [6-8].

Поражение клеток провоспалительными цитокинами происходит при образовании МСР-1 активированными моноцитами и паренхиматозными клетками, вследствие чего активизируется окисление свободных радикалов, что способствует воспалению [7; 9; 10].

Непосредственно взаимосвязьцитокинового профиля и нарушений в микроциркуляции в патогенезе остеоартрита изученанедостаточно.

Цель исследования - изучениевзаимодействия показателей эндотелиальной дисфункции и неспецифической иммунологической реактивности, оценкавалидности исследуемых показателей.

Материалы и методы исследования

В исследовании принимало участие78 пациенток в возрасте 50,5±0,58 года с диагнозом «остеоартрит», стаж работы 25,3±4,35 года. Пациентки наблюдались в краевом и областном профцентре г. Перми, на базе НУЗ «ОКБ на станции Пермь - II», ФКУ «Главный военный клинический госпиталь внутренних войск Министерства внутренних дел Российской Федерации», Московская область, г. Балашиха.

Контрольная группа в количестве 30 человек (средний возраст – 48±0,45 года) была составлена из практически здоровых женщин, без характерных признаков остеоартрита. Все женщины из контрольной группы работали в условиях физического перенапряжения.

В ходе эксперимента былизучен общеклинический статус пациенток, проведено инструментальное обследование, также были использованы специальные лабораторные методы: подсчет количества десквамированныхэндотелиоцитов в плазме крови по методу Hladovec.

Методом иммуноферментного анализа на аппарате StatFax оценивалось функциональное состояние эндотелия в сыворотке крови. Также определялись такие показатели, какуровень общего оксида азота, концентрации ВЭФР,МСР-1 и С-реактивного протеина (СRP) в сыворотке крови.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерных программ Excel и STATISTICA 6.1.

При статистическом анализе для определения достоверности междугрупповых различий применяли критерий Стьюдента (t). Для корреляционного анализаприменялсякритерий корреляции Пирсона ®, позволяющий определить, есть ли линейная связь между изменениями значений различных показателей (связь между показателями воспринималась как слабая – при r< 0,3, средней силы – при r от 0,3 до 0,7, сильная при r> 0,7). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты исследованияи их обсуждение

Синдром ЭД, диагностированный у обследованных пациенток с остеоартритом, проявляется следующими показателями: увеличение количества ДЭЦ, снижение NO, повышение концентрации ВЭФР (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительный анализ показателей функционального состояния эндотелия у больных ОА и в контрольной группе (M±s)

Показатели

Больные ОА

(n=78)

Контрольная группа

(n=30)

P

ДЭЦ, 104

10,14±6,86

3,02±1,21

<0,001

VEGF, пг/мл

366,8±256,1

158,86±72,83

<0,001

NO, мкмоль/л

9,14±1,25

29,43±3,34

<0,001

Примечание:р – достоверность отличий в группах.

Также в группе наблюдения имеет место быть дисбаланс маркеров эндотелиальной дисфункции, приводящий к преобладаниювазоспазма и нарушениям на уровне микроциркуляторного русла.

СRP определялся у 30 больных женщин с ОА (средний возраст которых составил 43±0,49 года), а средняяконцентрация СRP в крови – 52,24±33,58 мг/л. Значительное повышение СRP у больных остеоартритом женщин (до 52,24±33,58 мг/л) по сравнению с группой контроля (р=0,03) обнаружено в 47,6% случаев.

У пациенток с ОА в сыворотке крови повышен уровень цитокина МСР-1, являющегося хемотаксическим фактором для иммунокомпетентных клеток по сравнению с контрольной группой в 91,7% случаев: 154,5±77,5 и 219,1±85,68 пг/мл соответственно, что свидетельствует о наличии стимуляции макрофагального воспалительного ответа при остеоартрите (табл. 2).

Таблица 2

Содержание МСР-1 у больных ОА и в группе контроля (М±σ)

Показатели

Больные, остеоартритом

(n=25)

Контрольная группа (n=13)

Р

МСР-1, пг/мл

219,1±85,68

154,5±77,5

0,029

Примечание:р – достоверность отличий в группах.

Данные результаты показали адекватные возможности для диагностики синдрома эндотелиальной дисфункции с высокой степенью валидности (табл. 3).

Таблица 3

Данныефункционального состояния эндотелия у пациенток с диагнозом – остеоартрит

Тесты

Точка разделения

Диагностическая специфичность, %

Диагностическая чувствительность, %

Диагностическая эффективность, %

ДЭЦ, 104

5

85,8

89,7

88,4

VEGF, пг/мл

80

79

89

80

NO, мкмоль/л

7

100

71,4

86,2

 

Цитокин (МСР-1)специфичен для данной патологии, так как его диагностическая чувствительность составила 83,4%, диагностическая специфичность теста – 76%, эффективность – 75% .

Установлена патогенетическая взаимосвязь между повреждением эндотелия и процессами неоваскулогенеза(r=+0,62). Данная взаимосвязь усугубляет нарушение микроциркуляции при поражении суставов и вызывает прогрессирование деструкции хряща, надхрящевого матрикса. Вследствие повреждения эндотелия происходит нарушение выработки «дирижера кровообращения» - оксида азота. Снижение уровня оксида азота приводит к превалированию вазоспазма над вазодилатацией, что также усугубляет патологический процесс (r= - 0,56 между ДЭЦ и NO).

Выявлена обратная взаимосвязь между маркером неоваскулогенеза и показателем вазодилатации (r= - 0,45). Данная взаимосвязь подтверждает, что нарушение микроциркуляторного звена является важнейшим элементом патогенеза. Взаимосвязь между VEGF и МСР-1 (r=0,424) доказывает, что прогрессирование воспалительного процесса в хряще, в синовиальной оболочке, надхрящевой части кости зависит от выраженности нарушения кровообращения на уровне микроциркуляции.

Выводы. Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что на основе корреляционных зависимостей установлен патогенетический синергизм нарушений в микроциркуляции и в цитокиновом профиле.

Выявлено, чтодискоординация показателей ДЭ ухудшается с нарастанием цитокинового каскада, то есть хронизация воспалительного процесса при остеоартрите создает благоприятный фон условия для синдрома сосудистых нарушений.

Непосредственно при этом доклиническим предиктором является моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1, так как его концентрация повышена даже при отсутствии синовита.


Библиографическая ссылка

Щёкотова А.П., Невзорова М.С., Боталов Н.С., Чепкасова Н.И. МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИСБАЛАНС ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 1.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28565 (дата обращения: 23.11.2019).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074