Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА.

Ложкина Н.Г. 1 Козик В.А. 1 Найдена Е.А. 1 Хасанова М.Х. 1 Стафеева Е.А. 1 Толмачева А.А. 1 Барбарич В.Б. 1 Куимов А.Д. 1 Максимов В.Н. 2 Воевода М.И. 2
1 ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России
2 НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН
В статье изложен анализ научного материала из монографий и периодических изданий о современном состоянии проблемы развития острого коронарного синдрома в совокупности с генетическими факторами. Авторами показан также свой опыт работы в региональном сосудистом центре города Новосибирска. Показана актуальность и приоритетность изучения генетических предикторов развития острого коронарного синдрома, разнообразие однонуклеотидных последовательностей и их влияние на развитие, течение и исходы сердечно -сосудистых заболеваний. В обзоре обсуждается, что основной задачей генетики является персонифицированный подход, так как генетические маркеры наиболее точно отражают особенности индивидуумов, как в отношении острого коронарного синдрома, так и других заболеваний. Таким образом, в статье показывается, что в кардиологической практике необходима система прогноза развития ближних и отдаленных исходов ОКС, которая должна учитывать многофакторность заболевания, неравнозначность влияния различных маркеров и персонифицированный подход. Показано, что необходимо использовать комплексную оценку информативности в Российской популяции генетических маркеров инфаркта миокарда. Поэтому полногеномные ассоциативные исследования- важная и необоходимая часть изучения структуры сердечно-сосудистых заболеваний, таких как острый коронарный синдром и инфаркт миокарда.
острый коронарный синдром (ОКС)
инфаркт миокарда (им)
однонуклеотидные последовательности (онп)
генетические предикторы развития заболевания
1. Воспалительные реакции у больных инфарктом миокарда с зубцом Q в сочетании с метаболическим синдромом / Т.А. Малькова [и др.] // Бюл. СО РАМН. – 2014. – Т. 34, № 2.
2. Значение аллельного полиморфизма генов системы воспаления для прогноза больных инфарктом миокарда / Т.С. Сухинина [и др.] // Кардиология. – 2012. – № 3. – С. 15–21.
3. Острый коронарный синдром: современные стратегии реперфузии и медикаментозного лечения / В.А. Козик [и др.] // Современные проблемы науки и образования. – 2017. - № 1. - URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26112 (дата обращения: 01.08.2018).
4. Проблемы прогнозирования исходов острого коронарного синдрома / Н.Г. Ложкина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 4. - URL: http://www.science-education.ru/110-9952 (дата обращения: 01.08.2018).
5. Howson J.M.M. Fifteen new risk loci for coronary artery disease highlight arterial-wall-specific mechanisms / J.M.M. Howson, W. Zhao, D.R. Barnes et al. // Nat Genet. - 2017. - №49 (7). - Р. 1113–1119.
6. Association of ACE, FABP2 and GST genes polymorphism with essential hypertension risk among a North Indian population / S. Abbas, S.T. Raza, A. Chandra et al. // Ann. Hum. Biol. - 2015. - 42 (5). - Р. 461-469.
7. Ala54Thr polymorphism of the fatty acid binding protein 2 gene and saturated fat intake in relation to lipid levels and insulin resistance: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study / A.M. Chamberlain, P.J. Schreiner, M. Fornage et al. // Metabolism. – 2009. - 58 (9). - Р. 1222-1228.
8. Gene Polymorphisms of FABP2, ADIPOQ and ANP and Risk of Hypertriglyceridemia and Metabolic Syndrome in Afro-Caribbeans / L. Larifla, C. Rambhojan, M.-O. Joannes et al. // PLoS ONE. - 11 (9).
9. Qingbin Z., Huiyi Wei, Dandan Liu et al. PHACTR1 and SLC22A3 gene polymorphisms are associated with reduced coronary artery disease risk in the male Chinese Han population // Oncotarget. - 2017. - Jan 3. - 8 (1). - Р. 658–663.
10. Mohammedi K. Plasma extracellular superoxide dismutase concentration, allelic variations in the SOD3 gene and risk of myocardial infarction and all-cause mortality in people with type 1 and type 2 diabetes / K. Mohammedi, N. Bellili-Muñoz, S.L. Marklund et al. // Cardiovasc Diabetol. - 2015. - Jan 15;14. – Р. 845.
11. Low CPNE3 expression is associated with risk of acute myocardial infarction: A feasible genetic marker of acute myocardial infarction in patients with stable coronary artery disease / B. Tan, L. Liu, Y. Yang et al. // Cardiol J. - 2018. - Jan 3.
12. Impact of I/D polymorphism of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene on myocardial infarction susceptibility among young Moroccan patients / W. Hmimech, H.H. Idrissi, B. Diakite et al. // BMC Res Notes. - 2017. - Dec 21. - 10 (1). - Р. 763.
13. Генетические маркеры неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома / Н.Г. Ложкина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - (10). – Р. 19-22. DOI:10.15829/1560-4071-2014-10-19-22.
14. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism is associated with coronary artery disease risk: a meta-analysis / H. Zhang, P. Dong, X. Yang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. – 2014. – Oct 15; 7 (10). – P. 3777–3788.
15. Polymorphisms of the LTA gene may contribute to the risk of myocardial infarction: a meta-analysis / N. Li, R. Liu, H. Zhai [et al.] // PLoS One. – 2014. – Mar 18; 9 (3). – E92272.
16. PROC, PROCR, and PROS1 polymorphisms, plasma anticoagulant phenotypes, and risk of cardiovascular disease and mortality in older adults: the Cardiovascular Health Study / A.P. Reiner, C.L. Carty, N.S. Jenny et al. // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Oct. - 6 (10). - Р. 1625-1632.
17. Paraoxonase2 C311S polymorphism and low levels of HDL contribute to a higher mortality risk after acutemyocardial infarction in elderly patients / F. Marchegiani, L. Spazzafumo, M. Provinciali [et al.] // Mol. Genet. Metab. – 2009. – Nov; 98 (3). – P. 314–318.
18. Комплексный подход при оценке информативности в российской популяции генетических маркеров, ассоциированных с инфарктом миокарда и его факторами риска / В.Н. Максимов, П.С. Орлов, А.А. Иванова и др. // Российский кардиологический журнал. – 2017. - № 10 (150). – С. 33-41.

В настоящее время острый коронарный синдром, и инфаркт миокарда в частности, являются основной причиной заболеваемости и смертности как в Российской Федерации, так и в развитых странах, хотя в последние годы нельзя не отметить эффективность лечения этих заболеваний [1]. Инфаркт миокарда характеризуется острой окклюзией коронарной артерии и приводит к необратимому повреждению сердечной мышцы. Известно, что все сердечно-сосудистые заболевания имеют многофакторную природу развития, что говорит не только о разных образах жизни, сферах профессиональной деятельности пациентов, но и о взаимодействии генетических факторов и факторов окружающей среды [1-3].

Ученые признают, что в патогенезе, а также в ближайшем и отдаленном прогнозах ОКС, имеют значение многочисленные анамнестические, клинические, биохимические и функциональные факторы. Однако нет единого мнения отечественных и зарубежных экспертов о степени вклада этих факторов в отдаленные исходы.

Человека нельзя назвать идеальным объектом генетического исследования, потому что у него маленькое количество потомков, большой хромосомный ряд, недопустимость экспериментального скрещивания и относительно позднее включение репродуктивной функции. Поэтому с точки зрения медицинской генетики существует несколько методов исследования человека. Это генеалогический (семейный), близнецовый, цитогенетический, биохимический и популяционно-статистический методы.

С помощью близнецовых исследований удалось внести существенный вклад в исследование связи генетических факторов и ОКС помимо того, что проводились различные виды медицинской генетики. Благодаря им также проводились семейные исследования [4].

Наравне с близнецовыми и семейными исследованиями изучались отдельные гены, их значимость, влияние на конкретные заболевания, морфология, структура и связь с различными патологиями.

Цель исследования: провести анализ научных исследований, посвященных генетическим предикторам развития острого коронарного синдрома.

И тем не менее, помимо изучения генов, общепринятой мировой тенденцией стало сегодня изучение однонуклеотидной последовательности (ОНП). Например, был проведен крупный международный метаанализ, в котором приняли участие 56 309 пациентов. В исследование были включены пациенты европейской, азиатской, африканской популяций. Исследовались три гена: PECAM1 (Platelet-endothelial cell adhesion molecule 1), PROCR (рецептор белка С), LMOD1 (Leiomodin 1), у которых выявили 15 новых однонуклеотидных последовательностей, которые оказали значительное влияние на развитие не только сердечно-сосудистых катастроф, но и таких серьезных и неизлечимых заболеваний, как сахарный диабет первого и второго типа (у молодых), остеопороз и острые нарушения мозгового кровообращения [5].

В ряде стран были проведены различные исследования, направленные на выявление ассоциации ОНП rs1799883 у гена FABP2 (Fatty acid-binding protein 2, который находится на хромосоме 4q26) с заболеваниями различных систем, преимущественно сердечно-сосудистой. К примеру, в Индии изучали взаимосвязь полиморфизма гена FABP2 с риском развития гипертонии среди жителей северной части страны. Всего было включено 138 пациентов с гипертонической болезнью и 116 человек по возрастной, половой и этнической принадлежности. На частотах данного генотипа были получены значительные различия, на данный момент ведутся дополнительные исследования с большим размером выборки [6].

Другие ученые изучали риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у молодых. В результате исследования были определены ассоциации гена FABP2 с уровнями липидов и резистентностью к инсулину у 2148 участников. Также был выявлен тот факт, что нет существенной разницы в уровне общего холестерина, низкой или высокой плотности липопротеинов, триглицеридов. Однако генотипы AA / AG (носители аллеля Thr54) FABP2 имели статистически достоверно более низкий уровень липопротеинов высокой плотности и более высокие уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и общего холестерина, в сравнении с генотипом GG (гомозигота Ala54). А ограничение потребления насыщенных жиров в диете могло быть особенно важным среди носителей А-аллеля FABP2 [7] .

Кроме этого, был изучен ряд генетических полиморфизмов у популяции, живущей на Карибском побережье, в том числе и у гена FABP2 изучали полиморфизм rs1799883. Пятьдесят восемь участников были диабетиками, а 116 имели метаболический синдром: rs1799883 была связана с гипертриглицеридемией (P = 0,014) и незначительно – с избыточным весом (P = 0,049) и абдоминальным ожирением (P = 0,033) [8].

Китайские ученые показали связь полиморфизмов гена PHACTR1 (регулятор 1 актина и фосфотазы, находится на хромосоме 6p24.1) с уменьшением риска развития ишемической болезни сердца у мужчин китайского, а именно ханьского населения. Предыдущие исследования показали, что PHACTR1 участвует в развитии сосудистых осложнений и являются ключевыми детерминантами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако китайские ученые провели исследование, чтобы изучить влияние однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) PHACTR1 на риск развития ССЗ среди 376 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а в группу контроля взяли 388 здоровых мужчин из Китая. И было выявлено, что генотип rs9349379 A / G (p = 0,041) был связан со снижением риска заболеваний сердечно-сосудистой системы (p = 0,016). Это говорит о том, что полиморфизм гена PHACTR1 связан с уменьшением риска сердечно-сосудистых катастроф у мужчин китайского ханьского населения [9].

Исследование GRACE ученых Великобритании и Бельгии выявило, что у rs579459 имеется независимая связь с неблагоприятным прогнозом острого коронарного синдрома.

При изучении полиморфизма rs2284659 гена SOD3 (Superoxide dismutase 3, находится на хромосоме 4p15.2) оказалось, что rs2284659 ассоциировался с более благоприятными сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Эти результаты показали, что данный ген играет важную роль в защитной функции сосудов [10].

Было проведено исследование гена CPNE3 (Copine III, локализуется на хромосоме 8q21.3) , которое показало, что у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдается более низкий уровень экспрессии гена CPNE3, в отличие от больных со стабильным течением ишемической болезни сердца. Из этого следует, что пациенты с низкой экспрессией CPNE3 чаще страдают от ОИМ, чем пациенты со стабильной ИБС. Низкая экспрессия гена CPNE3 служит потенциальным независимым фактором риска ОИМ [11].

Несомненно, изучалась ассоциация гена CPNE3 с маркерами неблагоприятного исхода ОКС, таких как низкая фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и степень ХСН у больных с ОКС. В результате проведенного исследования было выявлено различное влияние генетических комбинаций, которые были выбраны по результатам крупных разработок специалистов-генетиков. В их исследованиях изучалась ассоциация различных ОНП с течением и прогнозом острого коронарного синдрома. При разделении по половому признаку у пациентов не было доказано ни достоверной взаимосвязи, ни различий этих генетических полиморфизмов и ФВЛЖ. Такая же ситуация сложилась и в общей группе. Не было выявлено достоверно значимых различий при изучении ассоциаций генетических полиморфизмов у больных с разным значением Killip (отдельно у мужчин и женщин). Соответственно, можно говорить о том, что данный результат является весьма хорошим и может служить нишей для более крупной выборки, и при оценке риска развития ХСН и ОКС на больших выборках необходимо опираться на эти однонуклеотидные полиморфизмы. [11].

Марокканские ученые в своем исследовании доказали, что полиморфизм ACE (ангиотензинпревращающего фермента, локализуется на хромосоме 17q23.3) I/D гена может быть связан с возникновением инфаркта миокарда среди пациентов младше 45 лет [12].

 Российские исследователи, и в частности исследователи Сибирского федерального округа, изучали ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) с различными предикторами развития острого коронарного синдрома (ОКС). Так, новосибирские ученые на примере пациентов, поступивших в кардиореанимацию, рассмотрели связь развития острого коронарного синдрома с поражением одного и более сосудов сердца. Всего было проанализировано восемь однонуклеотидных полиморфизмов у больных, имеющих сердечно-сосудистое событие: rs499818 (хр. 6), rs619203 гена ROS1, rs10757278 и rs1333049 (хр. 9), rs1376251 гена TAS2R50, rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627, rs17465637 гена MIAF3. Генетическое тестирование проводили с помощью полимеразной цепной реакции в режиме онлайн согласно инструкции компании, выпустившей необходимый материал для анализа (зонды TaqMan, Applied Biosystems, USA). Ученые-специалисты доказали ассоциацию трех ОНП с поражением коронарных артерий одного и более сосудов у больных с ОКС у всех отобранных пациентов, а при разделении по полу только для двух ОНП: rs4804611 и rs2549513. Дополнительно только у мужчин была показана ассоциация со степенью поражения сосудов сердечной мышцы. Хочется отметить, что данный анализ в Российской Федерации проводился впервые.

Итак, всего в этом исследовании участвовало около 300 больных, которые доставлялись бригадами скорой медицинской помощи в региональный сосудистый центр, расположенный в городской клинической больнице № 1 Новосибирска. У всех пациентов достоверно был подтвержден диагноз инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Достоверность диагноза была доказана критериями, которые были выпущены Американской ассоциацией кардиологов и Европейским обществом кардиологов (2000). Процедуру коронароангиографии делали в первые трое суток от развития клиники сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, симптоматика острого коронарного синдрома). Резюмируя данное исследование, можно с уверенностью сказать, что в дальнейшем результаты этих генетических исследований могут быть использованы для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний не только в сибирской популяции, но и в популяции всей Российской Федерации в целом [13].

Изучалась связь rs2820315 C/T гена LMOD1 с риском возникновения повторного острого коронарного синдрома, но на данный момент его связь с неблагоприятным прогнозом инфаркта миокарда не доказана.

В исследовании китайских ученых у пациентов с элевацией сегмента ST ни в одной из подгрупп лечения (тромболитической терапии и первичной ангиопластики) не было выявлено ассоциации полиморфизма гена активатора ингибитора плазминогена 4G/5G с уменьшением зоны некроза миокарда [14].

 У пациентов с подъемом сегмента ST был изучен полиморфизм гена PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1, находится на хромосоме 7q22.1) 4G/5G и была выявлена его ассоциация с синдромом отсутствия реперфузии после тромболизиса [14; 15]. В японском исследовании также подтверждается, что аллель А полиморфизма A252G гена LTA (Limphotoxin-alpha, локализуется на хромосоме 6p21.33) также была связана с повышенным риском повторных фатальных и не фатальных ишемических эпизодов [16]. Другие российские ученые обнаружили ассоциацию аллеля Т полиморфизма гена C1444T СРБ с неблагоприятным развитием событий после ОКС [16].

Канадские исследователи не обнаружили связи однонуклеотидного полиморфизма rs867186 гена PROCR (Protein C receptor) с инфарктом миокарда, хотя его связь с риском тромбоза остается неясной [16].

В исследовании американских ученых изучалась связь полиморфизма rs867186 Ser219Gly гена PROCR с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пожилых людей: сильная связь полиморфизма PROCR Ser219Gly (rs867186) с более высокими уровнями рецептора растворимого эндотелиального белка С объясняла 75% фенотипической вариации. Вариант Ser219Gly также ассоциировался с более высоким уровнем циркулирующего белка C-антигена [16].

Пожилые пациенты с низким уровнем ЛПНП – носители аллеля С гена Paraoxonase2 C311S имели повышенный риск повторных ишемических событий через 1 год [17].

Новосибирские ученые рассмотрели связь восьми однонуклеотидных полиморфизмов России с острым коронарным синдромом, и инфарктом миокарда в частности, в группах до 55 лет и старше. В исследование включались пациенты с инфарктом миокарда в количестве 160 человек (113 мужчин и 47 женщин). Эти люди поступали в отделение АиР № 3 городской клинической больницы в течение 2009–2010 гг. Группа контроля была сформирована на основе выборки жителей двух районов Новосибирска (Октябрьского и Кировского), возраст которых подходил под эту группу больных. Группа контроля была взята из крупного мирового проекта HAPIEE, которым занимался ФГБНУ НИИ ТПМ. Данное исследование изучало взаимосвязь различных сердечно-сосудистых заболеваний с такими факторами, как курение, употребление алкоголя, повышенный уровень общего холестерина и глюкозы в венозной крови. Для контроля была использована кровь 420 человек из этого исследования без установленного диагноза инфаркт миокарда и острый коронарный синдром. Исследователей заинтересовали семь однонуклеотидных последовательностей: rs17465637, rs4804611, rs2549513, rs499818, rs619203, rs1333049, rs1376251 – их использовали для выявления взаимосвязей с сердечно-сосудистыми катастрофами. Результаты оказались удивительными: была доказана связь ОНП rs1333049 с развитием инфаркта миокарда независимо от пола и возраста, а в группе старше 55 лет была подтверждена связь rs4804611 с развитием сердечно-сосудистых событий. Несомненно, данный результат необходимо использовать в кардиореанимациях при оценке риска у больных в региональных сосудистых центрах [18].

Генетические исследования сегодня являются чрезвычайно актуальными не только в России, но и во всем мире. Вектор мировой медицины направлен на изучение генетических ассоциаций с различными заболеваниями, так как, возможно, это будет способствовать предотвращению подавляющего большинства сердечно-сосудистых катастроф. Но в таких исследованиях, к сожалению, есть одна проблема – слишком большая выборка пациентов и, соответственно, контрольных групп для доказательства и выявления различных связей. А также имеет место высокая стоимость подобных анализов.

Заключение: резюмируя литературный обзор по генетическим исследованиям у больных с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда, можно понять, что молекулярно-генетических исследований по ближним и отдаленным прогнозам в мире, и особенно в Российской Федерации, чрезвычайно мало. Очевидно, что у нас подобные исследования особо актуальны – это связано с разнообразностью этнических групп, населяющих всю территорию России, разным типом питания, уровнем дохода и образования, доступностью медицинской помощи. На основе таких исследований ученые и врачи смогли бы разработать комплекс лечебных мероприятий и диагностических рекомендаций, помочь большему количеству пациентов, предугадать развитие многих заболеваний, и не только сердечно-сосудистого характера.


Библиографическая ссылка

Ложкина Н.Г., Козик В.А., Найдена Е.А., Хасанова М.Х., Стафеева Е.А., Толмачева А.А., Барбарич В.Б., Куимов А.Д., Максимов В.Н., Воевода М.И. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА. // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 5.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=27886 (дата обращения: 20.02.2019).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252