Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

ЗНАЧЕНИЕ СУКЦИНАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ В ПРОЦЕССЕ РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Кит О.И. 1 Гончарова А.С. 1 Шихлярова А.И. 1 Лукбанова Е.А. 1 Ширнина Е.А. 1 Ульянова Ю.В. 1 Енгибарян М.А. 1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский институт" Минздрава России
Опухолевая трансформация клетки тесно связана с изменением метаболических путей ее энергообеспечения. Для раковых клеток характерно нарушение процесса клеточного дыхания и повышение скорости гликолиза. Эту гипотезу подтверждают результаты многочисленных исследований, демонстрирующие снижение уровней экспрессии дыхательных белков, а также потерю активности некоторых митохондриальных ферментов при канцерогенезе. В связи с этими фактами, особое значение имеет изучение сукцинатдегидрогеназы (СДГ) – фермента внутренней митохондриальной мембраны, вовлеченного в базовые процессы энергообеспечения. Сведения о том, что мутации генов, кодирующих СДГ, ассоциированы с формированим нейроэндокринных неоплазий, подтверждают гипотезу о значительной роли этого фермента в развитии опухолевого процесса. Однако, в последние годы появились данные, ставящие под сомнение концепцию о преобладании гликолиза над клеточным дыханием при канцерогенезе. В ряде исследований было продемонстрировано, что в некоторых опухолях уровень потребления кислорода был даже более высоким, чем в нормальных тканях. Также были получены противоречивые результаты об активности СДГ при раке яичников. Анализ данных отечественной и зарубежной литературы показал, что различия в энергетическом метаболизме, вероятно, связаны с различной локализацией, типом опухоли или могут быть обусловлены различиями тканевого гомеостаза.
канцерогенез
митохондрии
сукцинатдегидрогеназа (сдг).
1. Warburg O. On the origin of cancer cells // Science. – 1956. – Vol. 123. – № 3191. – P. 309–314.
2. Механизмы интеграции клеточного обмена / С.А. Нейфах [и др.] - Л.: Наука, 1967. – 315 с.
3. Шапот В.С. Биохимические аспекты опухолевого роста. - М.: Медицина, 1975. – 304 с.
4. Зотин А.И. Феноменологическая теория развития, роста и старения организма / А.И. Зотин, Р.С. Зотина. - М.: Наука, 1993. – 364 с.
5. Фермент сукцинатдегидрогеназа (SDH) и его роль при наследственных аденомах гипофиза / Ю.В. Панкратова [и др.] // Ожирение и метаболизм. – 2013. – № 4. – С. 10-15.
6. Bersang A.B., Bube S., Fode M., Azawi N.H. Hand-assisted laparoscopic partial nephrectomy for large renal carcinoma with succinate dehydrogenase deficiency // Journal of endourology case reports. – 2018. – Vol. 4 (1). – P. 12–14.
7. Miettinen M., Lasota J. Succinate dehydrogenase deficient gastrointestinal stromal tumors (GISTs) – A review // J. Biochem. Cell. Biol. – 2014. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112081 (дата обращения: 15.04.2018).
8. Aldera A.P., Govender D. Gene or the month: SDH // J. Clin. Pathol. – 2018. – Vol. 71 (2). – P. 95-97.
9. Xiao Z., Liu S., Ai F. et al. SDHB downregulation facilitates the proliferation and invasion of colorectal cancer through AMPK functions excluding those involved in the modulation of aerobic glycolysis // Experimental and therapeutic medicine. – 2018. – Vol. 15. – P. 864-872.
10. Yankovskaya V., Horsefield R. et al. Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation // Science. – 2003. – Vol. 299 (5607). – P. 700–704.
11. Влияние озонированных сред на ферментативную активность лимфоцитов крови при химиотерапии рака молочной железы / О.И. Кит [и др.] // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 3. – URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=8926 (дата обращения: 15.04.2018).
12. Кавцевич Н.Н. Цитохимическое исследование структуры популяции лимфоцитов периферической крови афалин // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. – Т. 13. – № 1. – С. 1113-1118.
13. Dai Z., Pan S., Chen C. et al. Down regulation of succinate dehydrogenase subunit B and up regulation of pyruvate dehydrogenase kinase 1 predicts poor prognosis in recurrent nasopharyngeal carcinoma // Tumour Biol. – 2016. – Vol. 37. – P. 5145 5152.
14. Метаболизм кислорода в эпителиальной опухолевой ткани яичников / И.И. Антонеева [и др.] // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2005. – № 6 (40). – С. 158-165.
15. King A., Selak M.A., Gottlieb E. Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer // Oncogene. – 2006. – Vol. 25. – P. 4675–4682.
16. Ricketts C., Woodward E.R., Killick P. et al. Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma // J. Natl.Cancer Inst. – 2008. – Vol. 100 (17). – Р. 1260–1262.
17. Метаболическая модуляция противоопухолевого эффекта цитостатиков в эксперименте и клинике / Л.Ю. Владимирова [и др.] // Злокачественные опухоли. – 2014. – С. 42-47.
18. Zhang D., Wang W., Xiang B. et al. Reduced succinate dehydrogenase B expression is associated with growth and de-differentiation of colorectal cancer cells // Tumour Biol. – 2013. – Vol. 34. – P. 2337–2347.
19. Chen L., Liu T., Zhang S. et al. Succinate dehydrogenase subunit B inhibits the AMPK HIF 1α pathway in human ovarian cancer in vitro // J. Ovarian Res. – 2014. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4279696/ (дата обращения: 15.04.2018).
20. Шихлярова А.И. Роль биотропных параметров электромагнитных полей в повышении неспецифической противоопухолевой резистентности: автореф. дис. … д-ра. биол. наук. (14.00.14). – Ростов-на-Дону, 2001. – 52 с.
21. Роль цАМФ-индуцированных эффектов регуляции клеточного метаболизма при экспериментальной химиотерапии опухолей / О.И. Кит [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. – 2014. – № 2. – С. 34-37.
22. Vanharanta S., Buchta M., McWhinney S.R. et al. Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma // Am. J. Hum Genet. – 2004. – Vol. 74 (1). – P. 153–159.
23. Guerra F., Guaragnella N., Arbini A.A. et al. Mitochondrial dysfunction: a novel potential driver of epithelial-to- mesenchymal transition in cancer // Frontiers in Oncology. – 2017. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5716985 (дата обращения: 15.04.2018).
24. Schaefer I.M., Hornick J.L., Bovée J.V.M.G. The role of metabolic enzymes in mesenchymal tumors and tumor syndromes: genetics, pathology, and molecular mechanisms // Lab Invest. – 2018. - Jan 16. doi: 10.1038/s41374-017-0003-6.
25. Letouze E., Martinelli C., Loriot C. et al. SDH mutations establish a hypermethylator phenotype in paragangli-oma // Cancer Cell. – 2013. – Vol. 23 (6). – P. 739–752.
26. Loriot C., Burnichon N., Gadessaud N. et al. Epithelial to mesenchymal transition is activated in metastatic pheochromocytomas and paragangliomas caused by SDHB gene mutations // JCEM. – 2012. – Vol. 97. – P. 954–962.
27. Loriot C., Domingues M., Berger A. et al. Deciphering the molecular basis of invasiveness in SDHB-deficient cells // Oncotarget. – 2015. – Vol. 6 (32). – P. 32955–32965.
28. Burnichon N., Brire J.J., Lib R. et al. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma // Hum Mol Genet. – 2010. – Vol. 19 (15). – P. 3011–3020.
29. Aspuria P.P., Lunt S.Y., Varemo L. et al. Succinate dehydrogenase inhibition leads to epithelial-mesenchymal tran-sition and reprogrammed carbon metabolism // Cancer Metab. – 2014. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4322794 (дата обращения: 15.04.2018).
30. Wang H., Chen Y., Wu G. SDHB deficiency promotes TGFbeta-mediated invasion and metastasis of colorectal cancer through transcriptional repression complex SNAIL1-SMAD3/4 // Transl Oncol. – 2016. – Vol. 9 (6). – P. 512–520.
31. Mannelli M., Canu L., Ercolino T. et al. Diagnosis of endocrine disease: SDHx mutation: beyond pheochromocytomas and paragangliomas // Eur. J. Endocrinol. – 2018. – Vol. 178 (1). – P. 11-17.
32. Cardaci S., Zheng L., MacKay G. et al. Pyruvate carboxylation enables growth of SDH deficient cells by supporting aspartate biosynthesis // Nat. Cell. Biol. – 2015. – Vol. 17. – P. 1317 1326.
33. Tseng P.-L., Wu W.-H., Hu T.-H. et al. Decreased succinate dehydrogenase B in human hepatocellular carcinoma accelerates tumor malignancy by inducing the Warburg effect // Scientific Reports. – 2018. – URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5814459/ (дата обращения: 15.04.2018).
34. Инжеваткин Е.В. Закономерности изменений внутриклеточных обменных процессов в условиях канцерогенеза у мышей с асцитной карциномой Эрлиха: дис. … д-ра. биол. наук. (14.03.03). – Красноярск, 2018. – 227 с.
35. Куликов В.А. Метаболическое перепрограммирование раковых клеток / В.А. Куликов, Л.Е. Беляева // Вестник ВГМУ. – 2013. – Т. 12. – № 2. – С. 6-18.
36. Куликов В.А. О биоэнергетике опухолевой клетки / В.А., Куликов, Л.Е. Беляева // Вестник ВГМУ. – 2015. – Т. 14. – № 6. – С. 5-14.
37. Smolkova K., Bellance N., Scandurra F. et al. Mitochondrial bioenergetic adaptations of breast cancer cells to aglycemia and hypoxia // J. Bioenerg Biomembr. – 2010. – Vol. 42 (1). – P. 55-67.
38. Szarek E., Ball E.R., Imperiale A. et al. Carney triad, SDH-deficient tumors, and Sdhb+/- mice share abnormal mitochondria // Endocr Relat Cancer. – 2015. – Vol. 22 (3). – P. 345-452.
39. Kato Y., Maeda T., Suzuki A., Baba Y. Cancer metabolism: New insights into classic characteristics // Japanese Dental Science Review. – 2018. – Vol. 54. – P. 8–21.
40. Akram M. Mini-review on glicolisis and cancer // J. Cancer Educ. – 2013. – Vol. 28 (3). – P. 454-457.
41. Bonnet S., Archer S.L., Allalunis-Turner J. et al. A mitochondria-K+channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth // Cancer Cell. – 2007. – Vol. 11 (1). – P. 37-51.
42. Fantin V.R., St-Pierre J., Leder P. Attenuation of LDH-A expression uncovers a link between glycolysis, mitochondrial physiology, and tumor maintenance // Cancer Cell. – 2006. – Vol. 9 (6). – P. 425-434.
43. Navarro P., Bueno M.J., Zagorac I. et al. Targeting tumor mitochondrial metabolism overcomes resistance to antiangiogenics // Cell Rep. – 2016. – Vol. 15. – P. 2705 2718.

В последние годы в области исследования проблем канцерогенеза особое внимание уделяется изучению метаболических процессов, протекающих в митохондриях опухолевых клеток. Гипотезу о том, что возникновение и развитие злокачественных новообразований связано с нарушением клеточного дыхания и компенсаторным усилением гликолиза, первым выдвинул О. Варбург [1].

В ходе дальнейшего изучения проблемы был предпринят ряд попыток объяснить эту особенность энергетики канцерогенеза – возникли мембранная теория С.А. Нейфаха, изоэнзимная гипотеза В.С. Шапот, митохондриальная теория рака А.И. Зотина [2-4].

Согласно мембранной теории изменение энергетики клетки связано с повреждением мембран митохондрий и разобщением протекающих в ней биохимических процессов [2]. С позиции изоэнзимной гипотезы причиной метаболического сдвига является нарушение последовательности синтеза изоформ некоторых ферментов, в результате изменяется их соотношение, что влечет за собой увеличение скорости гликолиза [3]. В соответствии с концепцией митохондриальной теории рака развитие злокачественных опухолей связано с появлением в клетках мутантных форм митохондрий, имеющих дефекты в наружной мембране, что приводит к увеличению ее проницаемости и, как следствие, изменению регуляторных механизмов дыхания и гликолиза. В рамках этой теории были предприняты первые попытки объяснить, как изменения в митохондриях, влияющие на формирование энергетического метаболизма ракового типа, связаны с функциональным состоянием онкогенов трансформированных клеток [4].

Несмотря на то что авторы перечисленных гипотез имеют различный взгляд на проблему, они не противоречат, а скорее дополняют друг друга, так как дефекты митохондрий и их мембран могут приводить к нарушению работы расположенных в них ферментативных систем, что в свою очередь ведет к перестройке метаболических процессов - так происходит формирование нового типа клеток с высокой скоростью гликолиза.

В свете этих теорий особое значение имеет изучение митохондриальных ферментов. В контексте исследования роли митохондриальных белков в развитии злокачественных опухолей одним из наиболее интересных и перспективных является сукцинатдегидрогеназа.

Сукцинатдегидрогеназа (сукцинат-убихинон-оксидорекдуктаза, СДГ, SDH) – это гетеротетрамерный мембранно-протеиновый комплекс, состоящий из 4 субъединиц, расположен во внутренней мембране митохондрий. Субъединицы A и B обладают гидрофильными свойствами и обращены в матрикс, а субъединицы C и D – гидрофобны и находятся непосредственно в фосфолипидном слое внутренней мембраны [5-7].

СДГ одновременно участвует в цикле трикарбоновых кислот, окисляя сукцинат до фумарата, и переносе электронов, восстанавливая убихинон, представляя собой II белковый комплекс электронтранспортной цепи [8-10]. Таким образом, СДГ является одним из ключевых звеньев в процессе энергообеспечения клетки.

Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению СДГ и других митохондриальных ферментов [11-13], их роль в изменении биоэнергетики клетки при развитии злокачественных опухолей не вполне ясна, так как результаты некоторых исследований носят неоднозначный характер [14-16].

В ряде исследований была убедительно продемонстрирована взаимосвязь между нарушением функциональной активности митохондрий, разобщением работы дыхательных ферментов и прогрессированием злокачественных новообразований [17-19].

В наших работах по оценке влияния электромагнитных полей на неспецифическую противоопухолевую резистентность было показано достоверное снижение, а в 41% случаев полное отсутствие гранул формазана – окрашенного продукта реакции СДГ с нитротетразолием фиолетовым в лимфоцитах периферической крови у животных с прогрессирующей опухолью (штамм саркомы 45), что указывает на прямую связь энергетических процессов с ростом злокачественных новообразований [20].

Взаимосвязь активности митохондриальных ферментов со степенью прогрессии/регрессии опухоли выявлена в работе по изучению воздействия комбинированной противоопухолевой терапии, а именно сочетания курсового введения циклофосфана и циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). При регрессии опухоли отмечался более высокий уровень активности СДГ по сравнению с контрольной группой [21]. Это подчеркивает необходимость использования в противоопухолевой терапии факторов управления клеточного метаболизма, ключевую роль в котором играет цАМФ.

Используемый в вышеперечисленных исследованиях цитобиохимический метод оценки энергопродукции лимфоцитов стал стандартным критерием, позволяющим измерить ряд показателей активности СДГ, определить различные функциональные состояния митохондрий и получить представления об энергетическом метаболизме клеток в норме и при патологии.

Представления о роли СДГ как о носителе информации о канцерогенезе значительно расширили исследования в области генетики и молекулярной биологии [22-24]. Открытие мутаций в генах, кодирующих ферменты изоцитратдегидрогеназу, сукцинатдегидрогеназу и фумаразу, не только помогло раскрыть принципы перепрограммирования метаболических путей, но и понять механизмы эпигенетической дисрегуляции при раке [23].

СДГ и фумараза действуют как супрессоры опухолей, а их геномная инактивация приводит к накоплению сукцината и фумарата соответственно. Избыток фумарата, связанный с мутациями фумаразы, может привести к снижению активности сукцинатдегидрогеназы и увеличению концентрации сукцината в дефицитных по фумаразе опухолях. Дефицит СДГ может возникать в результате зародышевых мутаций его субъединиц A, B, C или D и обнаруживается при аутосомно-доминантной семейной параганглиоме/феохромоцитоме и синдроме Карни-Стратакиса (комбинации параганглиомы и желудочно-кишечной стромальной опухоли).

Напротив, пациенты с не наследственными типами опухолей, включая параганглиому, желудочно-кишечную стромальную опухоль и легочную хондрому, обычно не имеют зародышевых мутаций СДГ, у них инактивация данного фермента происходит вследствие метилирования промотора субъединицы C [24]. В метастатических феохромоцитомах и параганглиомах мутации субъединицы B связаны с активацией SNAIL/SLUG-сигнального пути в результате эпигенетического ремоделирования за счет гиперметилирования промоторных островков CpG [25-27].

Гипотезу о том, что функциональное состояние СДГ влияет на развитие опухолевого процесса, также подтверждают сведения о том, что катехоламинпродуцирующая абдоминальная параганглиома ассоциирована с мутацией гена субъединицы А. В исследовании Burnichon N. и соавт. было убедительно продемонстрировано, что данная мутация приводит к потере активности СДГ в опухолевых тканях [28]. Кроме того, мутации гена субъединицы B являются фактором, обуславливающим злокачественность феохромоцитом и параганглиом, а также предиктором неблагоприятного прогноза [26]. Дефекты субъединицы B были идентифицированы при серозном раке яичника [29], колоректальном раке [30] и при семейной почечно-клеточной карциноме [31].

Дисфункция субъединицы B СДГ также влияет на подавление α-кетоглутаратзависимого синтеза гистоновых и ДНК-деметилаз, которые могут влиять на экспрессию генов-супрессоров опухолей и онкогенов [32].

Таким образом, показано, что потеря функциональной активности СДГ является предрасполагающим фактором аэробного гликолиза и прогрессирования рака, однако механизмы, лежащие в основе биоэнергетического переключения клеток с одного типа энергообеспечения на другой, до сих пор не вполне понятны. Было высказано предположение, что дефицит или отсутствие функциональной активности СДГ провоцирует переход клетки на аэробный гликолиз опосредованно через АМФ-активируемую протеинкиназу – белок, контролирующий энергетическое равновесие клетки [19].

В пользу этой гипотезы свидетельствуют результаты работы Xiao Z. и соавт. – анализ экспрессии профилей АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) и субъединицы B СДГ показал снижение экспрессии белка субъединицы B в тканях, пораженных колоректальным раком, по сравнению с тканями паракарциномы, тогда как экспрессия AMФK была увеличена при колоректальном раке. В in vitro моделях сверхэкспрессии и нокдауна субъединицы B СДГ с применением культуры клеток карциномы толстой кишки HT-29 было показано, что нокдаун увеличивает экспрессию АМФК и фАМФК, в то время как избыточная экспрессия субъединицы B СДГ уменьшает экспрессию только АМФК. Эксперименты, связанные с потерей или усилением функции СДГ, показали, что этот белок регулирует экспрессию и активность АМФК по принципу отрицательной обратной связи [9].

Снижение экспрессии субъединицы B СДГ способствовало выживаемости, миграции и инвазии клеток карциномы толстой кишки HT-29, в то время как сверхэкспрессия нарушала их миграцию и инвазию. При ингибировании и активации АМФК был получен противоположный эффект. Эти результаты показывают, что АМФК может опосредовать влияние сукцинатдегидрогеназы на пролиферацию и миграцию клеток при колоректальном раке [9].

Похожие результаты продемонстрированы в эксперименте с мышами, нокаутированными по гену субъединицы B сукцинатдегидрогеназы. Было показано, что проведение инъекций культуры клеток гепатоцеллюлярной карциномы в хвостовую вену и подкожно приводило к образованию опухоли большого объема и ускоренному метастазированию рака [33]. Установлено, что снижение экспрессии субъединицы B СДГ связано cо степенью прогрессии опухоли и плохой выживаемостью особей [33].

Недавние исследования выявили, что мутации, обуславливающие потерю ферментативной активности СДГ и, как следствие, накопление сукцината и фумарата, активируют гипоксия-индуцибельный фактор HIF-1α и его нисходящий гликолитический путь. HIF-1α инициирует экспрессию генов, ответственных за усиление гликолиза, а также вовлеченных в процесс ангиогенеза [33].

В норме в тканях содержится небольшое количество HIF-1α благодаря непрерывному расщеплению его специфическими ферментами, а при опухолевой гипоксии происходит торможение этой реакции. Авторы предполагают, что нарушение расщепления, накопление и активация HIF-1α связаны с дефектом СДГ и, следовательно, с накоплением сукцината, который в свою очередь ингибирует фермент, ответственный за деградацию HIF-1α. Помимо этого, HIF-1α снижает скорость окислительного декарбоксилирования пирувата, ингибируя пируватдегидрогеназу и влияя на интенсивность окислительного фосфорилирования [34]. При этом в некоторых опухолях наблюдается высокая активность HIF-1α даже в присутствии кислорода. Это состояние, известное как псевдогипоксия, продемонстрировано на примере новообразований, связанных с потерей функций или отсутствием опухолевого супрессора pVHL (Von Hippel–Lindau), сукцинатдегидрогеназы или фумаратгидратазы. Таким образом, гипоксические условия и активация HIF-1α связаны с первичными нарушениями обменных процессов в митохондриях, которые могут приводить к злокачественному перерождению клетки [34], однако представленные в литературе результаты изучения данного феномена противоречивы [13].

Не вполне однозначные данные представлены в работе по определению активности митохондриальных ферментов сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и цитохромоксидазы (ЦХО) в тканях при раке яичников. Показан более низкий уровень активности этих ферментов у больных раком яичников на всех клинических стадиях заболевания как в группе женщин с репродуктивным возрастом, так и в группе женщин, находящихся в менопаузе, по сравнению с группой условно здоровых пациенток. Анализ СДГ и ЦХО в динамике показал тенденцию к снижению активности в каждой последующей стадии заболевания по отношению к предыдущей. Интересно отметить, что в данном исследовании, несмотря на общую однонаправленность изменений, в группе с раком яичников были зарегистрированы отдельные случаи активности фермента, превышающей таковую в тканях здоровых яичников [13].

Такие парадоксальные результаты авторы объясняют тем, что, вероятнее всего, в составе опухолей присутствует несколько клонов клеток с разным типом метаболизма, в частности, отличающихся по уровню ферментативной активности. Известно, что механизмы метаболического перепрограммирования во многом зависят от опухолевого микроокружения [35; 36]. Одно поколение клеток развивается в гипоксических условиях, которые провоцируют обширный ангиогенез, соответственно, следующие поколения развиваются в условиях реоксигенации. Различия в тканевом микроокружении приводят к тому, что в нескольких поколениях могут быть активированы альтернативные метаболические пути энергообеспечения [13].

В работе по изучению тканевого дыхания и гликолиза при опухолевом процессе показано, что в митохондриях, выделенных из быстрорастущих гепатом, окисление сукцината протекало с той же скоростью, как и в клетках здоровой печени, но при этом соотношение АДФ/АТФ свидетельствовало о повышении проницаемости митохондриальной мембраны [32; 37]. Также установлено, что в опухолевых клетках пациентов, независимо от диагноза или типа опухоли, цитоплазма содержала повышенное количество митохондрий, лишенных крист и имеющих другие структурные аномалии [38]. Эти данные указывают на наличие митохондриальных дефектов, но не на потерю ферментативной активности СДГ [32; 37].

Также было обнаружено, что при дефиците глюкозы раковые клетки могут переключаться с гликолиза на окислительное фосфорилирование или комбинировать эти процессы в зависимости от своих энергопотребностей и биодоступности энергетических субстратов и ферментов [37; 39; 40].

В частности, при ингибировании лактатдегидрогеназы или активации пируватдегидрогеназы происходит индукция окисления пирувата в митохондриях и стимуляция тканевого дыхания [41; 42]. Это указывает на то, что в этих клетках нет нарушений функционального состояния митохондриальных ферментов и развитие опухоли может быть не связано с мутациями в генах, влекущих за собой потерю ферментативной активности. В то же время ряд опухолевых клеточных линий, для которых основным способом получения энергии является гликолиз, при недостатке глюкозы демонстрирует способность обеспечивать себя энергией за счет окислительного фосфорилирования [39].

Дальнейшие исследования на примере моделей опухолей молочной железы и легких показали, что клеточный переход от гликолиза к митохондриальному окислительному фосфорилированию инициируют ингибиторы мультитирозинкиназы антиангиогенеза, и это метаболическое переключение происходит посредством подавления HIF-1α и повышения активности АМФ-активируемой протеинкиназы (AMФK). AMФK непосредственно контролирует энергетическое равновесие клетки: она активируется при значительном потреблении энергии и нарастании внутриклеточного содержания АМФ, в результате чего клетка переходит в энергосберегающее состояние [43].

Такая пластичность механизмов образования энергии в зависимости от микроокружения, вероятно, является следствием своеобразного отбора и формирования клона клеток с нестабильным геномом. Нестабильность генома обуславливает их способность быстро адаптироваться к меняющимся условиям, что, в свою очередь, обеспечивает высокую выживаемость раковых клеток наряду с пониженной чувствительностью к иммунным атакам и сигналам, инициирующим апоптоз.

Подобного рода перепрограммирование, характеризующееся сдвигом в энергообеспечении от дыхания к гликолизу, является важной, но не обязательной чертой, присущей раковым клеткам. Изменения активности митохондриальных ферментов отражают лишь часть всей картины метаболической перестройки при канцерогенезе.

Тем не менее связь между биоэнергетическими изменениями и прогрессированием опухоли важна для понимания канцерогенеза и для дальнейшего определения потенциальных терапевтических целей. Более детальное понимание роли митохондриальных ферментов, в том числе и СДГ, при канцерогенезе может способствовать разработке новых методов лечения, которые будут нацелены на функциональные изменения в опухолевых клетках.


Библиографическая ссылка

Кит О.И., Гончарова А.С., Шихлярова А.И., Лукбанова Е.А., Ширнина Е.А., Ульянова Ю.В., Енгибарян М.А. ЗНАЧЕНИЕ СУКЦИНАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ В ПРОЦЕССЕ РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=27620 (дата обращения: 18.04.2019).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252