Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,682

КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК

Саранчина Ю.В. 1 Дутова С.В. 1 Килина О.Ю. 1 Кулакова Т.С. 1 Ханарин Н.В. 1
1 ФГБОУ ВО «Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова»
Атеросклероз является одной из основных причин смертности населения как в России, так и во всем мире. Проблема атеросклероза изучается с различных сторон, и до сих пор некоторые вопросы атерогенеза остаются до конца не раскрытыми. Одним из перспективных направлений исследований является изучение атеросклеротических бляшек. В связи с чем целью данной статьи является анализ современных данных о составе и основных функциях иммунокомпетентных клеток, входящих в состав бляшки. Для этого был проведен поиск результатов фундаментальных и клинических исследований в базах данных PubMed и РИНЦ. В статье преимущественно уделяется внимание данным, полученным в течение двух последних лет, которые представлены в основном в зарубежных публикациях. В обзоре приведен перечень иммунокомпетентных клеток, входящих в состав атеросклеротических бляшек, а также обсуждается их роль в атерогенезе. Показано, что клеточный состав бляшек неоднороден: преобладающими популяциями являются макрофаги и лимфоциты, но также встречаются дендритные клетки, нейтрофилы и натуральные киллеры. Роль различных типов клеток в формировании атеросклеротических поражений сосудов все еще продолжает изучаться. На начальных этапах формирования атеросклеротических изменений стенок сосудов принимают участие в основном клетки врожденного иммунитета, такие как макрофаги и дендритные клетки. Их активация приводит к инфильтрации субэндотелиального пространства Т- и В-лимфоцитами. Среди клеток адаптивного иммунитета в составе бляшек преимущественно преобладают CD8+ Т-лимфоциты. Дальнейшее изучение клеточного состава бляшек позволит прогнозировать стадию развития атеросклероза и исход вызываемых им осложнений.
атеросклероз
атеросклеротические бляшки
иммунный ответ
макрофаги
лимфоциты
1. Европейские клинические рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (пересмотр 2012 г.) / Бубнова М.Г. [и др.] // Российский кардиологический журнал. – 2012. - № 4 (96). - С. 1-84.
2. Прогрессирующий мультифокальный атеросклероз: этиология, клинико-лучевая диагностика, современные аспекты лечения / Р.Ф. Акберов, А.З. Шарафеев, М.К. Михайлов и др. – Казань: Идел-Пресс, 2008. – 214 с.
3. Факторы риска и предикторы значимого прогрессирования атеросклероза у больных с хронической ишемией нижних конечностей / Н.С. Носенко, Е.М. Носенко, Л.В. Дадова и др. // Терапевт. арх. – 2010. – № 10. – С. 56–60, 112.
4. Cooke P.J., Wilson M.A. Biomarkers of peripheral arterial disease // J. Am. Coll. Cardiol, 2010, vol. 55, nо 19, рр. 2017–2023.
5. Взаимосвязь между структурными изменениями атеросклеротических бляшек каротидных артерий и инфарктом миокарда / В. Гайгалайте [и др.] // Кардиология. – 2013. – № 9. – С. 21–25.
6. Одномоментные хирургические вмешательства на коронарном и каротидном бассейнах в лечении мультифокального атеросклероза / Э.Р. Чарчян [и др.] // Кардиология. – 2014. – № 9. – С. 46–51.
7. Волыкова М.А. Возрастные аспекты течения мультифокального атеросклероза у больных, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: дис. … канд. мед. наук. – Кемерово, 2015. – 140 с.
8. Морфологические особенности атеросклеротических бляшек в зависимости от степени стенозирования коронарных артерий у больных со стабильной ишемической болезнью сердца / М.Г. Митрошкин [и др.] // Кардиологический вестник. – 2013. - № 8 (1). – С. 35-40.
9. Нозадзе Д.Н. Инструментальные и лабораторные методы в выявлении нестабильных атеросклеротических бляшек // Атеросклероз и дислипидемии. – 2013. - № 3. – С. 4-10.
10. Ультразвуковые параметры атеросклероза сонных и бедренных артерий у больных ишемической болезнью сердца / А.И. Ершова [и др.] // Профилактическая медицина. – 2014. - № 6. – С. 56-63.
11. Структурные изменения атеросклеротических бляшек по данным мультиспиральной компьютерной томографии при динамическом наблюдении / Н.А. Барышева // Атеросклероз и дислипидемии. – 2015. - № 4. – С. 5-14.
12. Количественная оценка поляризационных характеристик атеросклеротических бляшек коронарных артерий на разных стадиях развития / Е.В. Губарькова // Современные технологии в медицине. – 2015. - № 7 (4). – С. 39-49.
13. Моноциты в развитии и дестабилизации атеросклеротической бляшки / Д.Н. Нозадзе, А.В. Рвачева, Е.И. Казначеева и др. // Атеросклероз и дислипидемии. – 2012. - № 3. - С. 25-36.
14. . Leroyer A.S., Isobe H., Lesèche G. et. al. Cellular origins and thrombogenic activity of microparticles isolated from human atherosclerotic plaques // Journal of the American College of Cardiology, 2007, vol. 49 (7), рр. 772-777.
15. Новый метод анализа клеточного состава атеросклеротических бляшек / Ж.-Ш. Гривель [и др.] // Креативная кардиология. – 2012. - № 1. – С. 26-40.
16. Profumo E., Buttari B., Tosti M.E. et al. Plaque-infiltrating T lymphocytes in patients with carotid atherosclerosis: an insight into the cellular mechanisms associated to plaque destabilization // J Cardiovascular Surg (Torino), 2013, vol. 54 (3), рр. 349-357.
17. Бобрышев Ю.В. Дендритные клетки и их потенциальная значимость для иммунотерапии атеросклероза / Ю.В. Бобрышев, А.Н. Орехов // Атеросклероз и дислипидемии. – 2013. - № 4. – С. 4-15.
18. Рагино Ю.И. Факторы и механизмы коронарного атеросклероза и его осложнений // Атеросклероз. – 2012. - № 8 (1). – С. 61–64.
19. Цитокины про- и антивоспалительной субпопуляций макрофагов и их значение в формировании и стабилизации атеросклеротических бляшек в сонных артериях человека / В.С. Шишкина [и др.] // Кардиологический вестник. – 2014. - № 4. – С. 62-70.
20. Иммунологический анализ атеросклеротических бляшек человека в системе культивирования ex vivo / Д.А. Воробьева [и др.] // Кардиология. – 2016. - № 56 (11). – С. 78-85.
21. Shalhoub J., Viiri L.E., Cross A.J. et al. Multi-analyte profiling in human carotid atherosclerosis uncovers pro-inflammatory macrophage programming in plaques // Thrombosis and Haemostasis, 2016, vol. 115, no. 5, рр. 1-9.
22. Karadimou G., Folkersen L., Berg M. et al. Low TLR7 gene expression in atherosclerotic plaques is associated withmajor adverse cardioand cerebrovascular events // Cardiovascular Research, 2017, vol. 113, рр. 30–39.
23. Galkina E., Ley K. Leukocyte influx in atherosclerosis // Curr. Drug Targets, 2007, vol. 8, рр.1239–1248.
24. Weber C., Zernecke A., Libby P. The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse models // Nat. Rev. Immunol., 2008, vol. 8, рр. 802–815.
25. Xiao L., Liu Y., Wang N. New paradigms in inflammatory signaling in vascular endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2014, vol. 306 (3), рр. 317-25.
26. Ruparelia N., Chai J.T., Fisher E.A., Choudhury R.P. Inflammatory processes in cardiovascular disease: a route to targeted therapies // Nat Rev Cardiol., 2017, vol. 14 (3), рр. 133-144.
27. Varol C., Yona S., Jung S. Origins and tissue-context-dependent fates of blood monocytes // Immunol. Cell Biol., 2009, vol. 87, рр. 30–38.
28. Geissmann F. et al. Blood monocytes: distinct subsets, how they relate to dendritic cells, and their possible roles in the regulation of T-cell responses // Immunol. Cell Biol., 2008, vol. 86, рр. 398–408.
29. Ley K., Laudanna C., Cybulsky M.I., Nourshargh S. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated // Nat. Rev. Immunol., 2007, vol. 7, рр. 678–689.
30. Greaves D.R., Gordon S. The macrophage scavenger receptor at 30 years of age: current knowledge and future challenges // J. Lipid Res., 2009, vol. 50 (Suppl), рр. S282–S286.
31. Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis // Annu. Rev. Immunol., 2009, vol. 27, рр. 165–197.
32. Fuijkschot W.W., Morrison M.C., Zethof I.P.A. et al. Lps-Induced Systemic Inflammation does not Alter Atherosclerotic Plaque Area or Inflammation in Apoe3*Leiden Mice in the Early Phase Up to 15 Days // Shock. 2017. doi: 10.1097/SHK.0000000000001026. [Epub ahead of print].
33. Gisterå A., Hansson G.K. The immunology of atherosclerosis // Nat Rev Nephrol., 2017, vol. 13 (6), рр. 368-380.
34. Vyoma K. Patel, Helen Williams, Stephen C.H. Li et al. Medbury Monocyte inflammatory profile is specific for individuals and associated with altered blood lipid levels // Atherosclerosis, 2017, vol. 263, рр. 15-23.
35. Zhuang J., Han Y., Xu D. et al. Comparison of circulating dendritic cell and monocyte subsets at different stages of atherosclerosis: insights from optical coherence tomography // BMC Cardiovasc Disord., 2017, vol. 18, no. 17 (1), рр. 270.
36. Сергиенко И.В. Влияние хемокинов на формирование атеросклеротического поражения за счет регулирования функции лейкоцитов / И.В. Сергиенко, Д.Н. Нозадзе, Е.И. Казначеева // Атеросклероз и дислипидемии. – 2012. - № 3. - С. 37-47.
37. Woudstra L., Biesbroek P.S., Emmens R.W. et al. Lymphocytic myocarditis occurs with myocardial infarction and coincides with increased inflammation, hemorrhage and instability in coronary artery atherosclerotic plaques // Int J Cardiol., 2017, vol. 1, no. 232, рр. 53-62.
38. Li T., Gu C., Wang F. et al. Association of Neutrophil-Lymphocyte Ratio and the Presence of Noncalcified or Mixed Coronary Atherosclerotic Plaques // Angiology, 2017, doi: 10.1177/0003319717718330.
39. Kyaw T., Tipping P., Toh B.H., Bobik A. Killer cells in atherosclerosis // Eur J Pharmacol., 2017, vol. 5, рр. S0014-2999 (17)30321-7. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.05.009.
40. Дендритные клетки в атерогенезе: идентификация и патофизиологическая значимость / Ю.В. Бобрышев, А.Н. Орехов // Патогенез. - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 6-15.
41. Bobryshev Y.V. Dendritic cells and their role in atherogenesis // Lab Invest. - 2010. - Vol. 90. - P. 970-984.
42. Shi Н. Ge J., Fang W. et al. Peripheral-blood dendritic cells in men with coronary heart disease // Am. J. Cardiol., 2007, no. 100, рр. 593-7.
43. Роль дендритных клеток в патогенезе атеросклероза / А.М. Карпов [и др.] // Internal Medicine Cardiology Rheumatology. – 2015. - № 8 (109) - 9 (110). – С. 4-8.
44. Hermansson A., Johansson D.K., Ketelhuth D.F. et al. Immunotherapy with tolerogenic apoli poprotein В-100-loaded dendritic cells attenuates atherosclerosis in hypercholesterolemic mice // Circulation, 2011, no. 123, рр. 1083-91.
45. Christ A., Bekkering S., Latz E., Riksend N.P. Long-term activation of the innate immune system in atherosclerosis // Seminars in Immunology, 2016, vol. 28, рр. 384–393.
46. Карагодин В.П. Воспаление, иммунокомпетентные клетки, цитокины - роль в атерогенезе / В.П. Карагодин, Ю.В. Бобрышев, А.Н. Орехов // Патогенез. – 2014. – Т. 12. - № 1. – С. 21-35.
47. Особенности показателей Т-клеточного иммунитета при атеросклерозе сонных артерий / А.К. Осокина [и др.] // Кардиологический вестник. – 2016. - № 1. – С. 52-57.
48. Xue-Mei L., Jie C., Xuan D. et al. Changes in CD4+CD25+ Tregs in the pathogenesis of atherosclerosis in ApoE-/- mice // Exp Biol Med (Maywood), 2017, vol. 242 (9), рр. 918-925.
49. Gijs H.M. van Puijvelde, J. Kuiper NKT cells in cardiovascular diseases // European Journal of Pharmacology, 2017, vol. 816, рр. 47-57.

Основными причинами смертности и инвалидизации трудоспособного населения во всем мире являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. Для снижения данных показателей необходимо проводить своевременную профилактику и выявлять маркеры атеросклеротических поражений сосудов (АПС) в донозологический период. В связи с этим изучение иммунопатогенеза атеросклероза (АС) является актуальной проблемой.

В последнее десятилетие появляется все больше данных, доказывающих, что АС могут быть поражены не только коронарные артерии, но и другие сосудистые бассейны: сонные артерии и артерии нижних конечностей. При этом показано, что существует большое количество больных, у которых регистрируются признаки одновременного поражения АС двух и более сосудистых бассейнов. В данном случае речь идет о мультифокальном АС (МФА).

Частота выявления проявлений МФА, по данным различных авторов, варьирует в широких пределах (от 13,5% до 94%), что объясняется разнообразием методов выявления, большим количеством критериев как атеросклеротического поражения артерий, так и самого МФА, а также различной клинической характеристикой пациентов [2]. В России проявления МФА выявляются чаще, чем в развитых странах Европы и Северной Америки [3].

В связи с тем, что проблема АС изучается с различных сторон, уже достигнуты огромные успехи в области его профилактики и лечения [4; 5]. Но, несмотря на это, специалисты в области современной кардиологии до сих пор сталкиваются с атеросклеротическими поражениями различных сосудистых бассейнов, которые могут протекать как с ярко выраженной симптоматикой, так и в латентной форме [6; 7]. 

Одним из ключевых направлений изучения патогенеза АС является изучение структуры атеросклеротических бляшек (АСБ), которое осуществляется с помощью инструментальных и лабораторных методов. Посредством инструментальных методов (внутрисосудистое ультразвуковое исследование, различные виды томографии: позитронно-эмиссионная [8; 9], магнитно-резонансная [10], мультиспиральная компьютерная [11; 12]) происходит установление местоположения, визуализация, оценка риска дестабилизации и разрыва бляшки.

На сегодняшний день уже достаточно хорошо изучен состав АСБ, в который входят: гладкомышечные, эндотелиальные, иммунные и пенистые клетки [13]. Данные результаты были получены с помощью лабораторных методов, основными из которых являются иммуногистохимическое исследование и проточная цитометрия. При этом состав иммунных клеток, входящих в состав АСБ, в различных публикациях освещен фрагментарно. В связи с этим целью данного обзора является анализ современных данных о составе и основных функциях иммунокомпетентных клеток, входящих в состав АСБ.

Материалы и методы

Для получения данных о клеточном составе АСБ был выполнен поиск результатов фундаментальных и клинических исследований в базах данных PubMed и РИНЦ. Поиск проводился по ключевым словам: «атеросклероз», «атеросклеротическая бляшка», «лимфоциты», «макрофаги», «нейтрофилы», «культивирование клеток», «эндартерэктомия», и охватывал период с 2000 по 2017 год. В анализируемом периоде прослеживается динамика изучения клеточного состава АСБ. Всего было просмотрено более 100 публикаций. Из них было отобрано 49 источников, которые легли в основу данного обзора. В обзоре литературы преимущественно уделяется внимание данным, полученным в течение двух последних лет (2016-2017 годы), которые представлены в основном в зарубежных публикациях.

  1. Виды иммунокомпетентных клеток, формирующих АСБ

Проведенный анализ литературы показал, что клеточный состав бляшек достаточно разнообразен. При этом все популяции клеток по функциональному значению и времени появления в очаге поражения можно разделить на две группы: клетки врожденного и адаптивного иммунитета (таблица).

Клетки, входящие в состав АСБ*

Кластеры дифференцировки (маркеры)

Клетки врожденного иммунитета

М1 (CD 68) и М2 (СD 163)

Макрофаги

CD66b

Гранулоциты 

CD16,CD56

Натуральные киллеры (NK–клетки)

CD1а, CD1c, CD1d и молекул CD83, CD80, CD86 и DC-SIGN

Дендритные клетки

Кластеры дифференцировки (маркеры)

Клетки адаптивного иммунитета

CD3+ CD4+

Т–лимфоциты хелперы (T-helper cells, Th1)

CD3+ CD8+

Т–лимфоциты киллеры (Th2)

CD19

В-лимфоциты

CD4+CD25+

Т-регуляторы, Т-супрессоры (Th3)

СD57+  CD8+

Натуральные киллеры Т-лимфоциты (Natural Killer T-cell, NKT–клетки)

Примечание: *по данным Leroyer A.S. et. al., 2007 [14], Ж.-Ш. Гривель и др., 2012 [15], Profumo E. et. al., 2013 [16], Бобрышев Ю.В. и др., 2013 [17], Рагино Ю.И., 2012 [18], Шишкина В.С. и др., 2014 [19], Воробьева Д.А. и др., 2014 [20], Shalhoub J. et. al., 2016 [21], Karadimou G. et. al., 2014 [22].

Наличие лейкоцитов в зоне атеросклеротического поражения было выявлено уже в 80-е годы XX века [9]. Согласно результатам ранних исследований считалось, что в АСБ содержатся только макрофаги, но позже было показано, что в них также находятся Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы и дендритные клетки [23; 24]. Согласно существующей воспалительной теории атерогенеза ключевыми клетками, формирующими АСБ, являются макрофаги и лимфоциты [9].

В реализации воспалительного процесса наряду с иммунными клетками принимают участие эндотелиальные клетки (ЭК) кровеносных сосудов. Они способны запускать воспаление, определять его место, степень выраженности и длительность [25].

С одной стороны, активация эндотелия приводит к защите и восстановлению повреждений сосудов. Но, с другой стороны, в результате гиперпродукции медиаторов воспаления развивается эндотелиальная дисфункция. В результате этого повышается проницаемость сосудистой стенки, что приводит к накоплению аполипопротеин В-содержащих липопротеинов, которые взаимодействуют с внеклеточным матриксом. Данный комплекс способствует задержке липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в стенке сосудов с последующей их модификацией с помощью активных форм кислорода. Окисленные формы ЛНП стимулируют ЭК к синтезу хемокинов и молекул адгезии для привлечения и трансмиграции моноцитов крови, которые, проникая в субэндотелиальное пространство, дифференцируются в макрофаги [26]. 

  • Клетки врожденного иммунного ответа

Основная функция макрофагов заключается в поглощении токсичных молекул и поврежденных собственных клеток, которое сопровождается продукцией провоспалительных цитокинов [27]. В реализации АПС макрофаги играют огромную роль [28; 29]. Благодаря наличию на их поверхности рецепторов они могут захватывать окисленные ЛНП и другие липиды, что приводит к их активации и последующей дифференцировке в пенистые клетки [30]. Данный процесс лежит в основе формирования начального очага поражения стенок сосудов. Макроскопически этот процесс определяется как липидная полоска на интиме [31-33].

В современных исследованиях показано, что макрофаги, входящие в состав АСБ, неоднородны по своей популяции. Так, в публикациях встречаются сведения о том, что в состав бляшек входят два фенотипа макрофагов: М1 (CD 68) и М2 (СD 163), но в зависимости от характера поражения доминирует только один тип клеток [19; 22].

Функциональная активность макрофагов обоих типов определяется спектром продуцируемых цитокинов. Было показано, что в липидных пятнах/полосах и атеромах обнаружено повышение лиганда хемокина СС24 (chemokine C-C ligand, CCL24), что свидетельствует о повышении функциональной активности макрофагов типа М2, которые способствуют хронизации процесса. Также преобладание в АСБ макрофагов фенотипа М2 обеспечивает репарацию ткани и тем самым способствует ее стабилизации [19; 22].

Высокие уровни продукции лиганда хемкина СС3 (chemokine C-C ligand, CCL3) в фиброатеромах свидетельствуют о преобладании в них макрофагов типа М1. Эти клетки обеспечивают острый воспалительный процесс, который приводит к дестабилизации фиброзной покрышки и ее возможному разрыву [19; 34].

Таким образом, существенное влияние на процессы формирования, стабилизации АСБ или на развитие осложненного атеросклеротического поражения оказывает баланс между функциональной активностью М1 и М2 субпопуляций макрофагов.

Высокие уровни М2 типа макрофагов - моноцитов при АС также были обнаружены в периферической крови. В работе Zhuang J. с соавторами (2017) указывается на то, что в крови больных на разных стадиях АС наблюдается преобладание М2 над дендритными клетками [35].

Кроме лимфоцитов и макрофагов в составе АСБ встречаются и нейтрофилы [36]. Указывается на то, что они принимают участие в формировании АСБ на ранних стадиях и способствуют хемотаксису некоторых субпопуляций моноцитов. Обсуждается роль нейтрофилов в разрыве АСБ. Так, было показано, что в нестабильной АСБ в месте ее эрозии и в извлеченных тромбах, образовавшихся в результате разрыва фиброзной покрышки, обнаруживается большое количество нейтрофилов. Результаты некоторых исследований позволяют считать, что чем больше нейтрофилов входит в состав АСБ, тем тяжелее протекает ишемическая болезнь сердца [37]. В работе Li T. с соавторами (2017) показано, что у пациентов со смешанными бляшками при высоком нейтрофильно-лимфоцитарном коэффициенте наблюдается более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений [38].

В качестве одной из гипотез механизмов разрыва бляшек рассматривается версия об участии в этом процессе лимфоцитов - натуральных киллеров (NK - Natural killer cells), которые были обнаружены в АСБ человека и мыши. Они, вероятно, вызывают гибель клеток и развитие некроза, что приводит к потенциальному разрыву бляшек [39]. Роль NK-клеток в реализации АПС продолжает изучаться.

Одним из ключевых этапов в исследовании атерогенеза является обнаружение дендритных клеток в пораженных АС стенках сосудов. Основной функцией дендритных клеток является захват и презентация антигенов. Они способны поглощать различные антигены и представлять их в комплексе с молекулами МНС (Main Hystocompatibility Complex) I и II классов для Т-лимфоцитов [40].

По своему происхождению дендритные клетки делятся на две основные субпопуляции в зависимости от клетки-предшественника: миелоидные и лимфоидные дендритные клетки. Первый тип клеток способен экспрессировать на своей поверхности кластер дифференцировки (Сluster of differentiation, CD) CD11c, толл-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR) 2-5 типов. При активации соответствующими антигенами (в основном бактериальными) миелоидные дендритные клетки синтезируют интерлейкин 12 (IL-12), что сопровождается поляризацией иммунного ответа по Тh1-типу (T-helper cells 1). В отличие от миелоидных, лимфоидные дендритные клетки несут на поверхности TLR7 и TLR9 рецепторы. В ответ на активационные сигналы этот тип клеток посредством продукции IL-4, IL-10 и интерферонов альфа и бета (INFα и INFβ) запускает образование Тh2-типа клеток, участвующих в гуморальном иммунном ответе [41].

В стенках сосудов, пораженных АС, регистрировалось наличие дендритных клеток преимущественно миелоидного происхождения. При этом в периферической крови концентрация данных клеток была статистически значимо ниже по сравнению с группой контроля, что свидетельствует об активной миграции дендритных клеток в очаг воспаления. Также отмечено, что увеличение числа дендритных клеток связано с дестабилизацией АСБ [42].

Так же как и для макрофагов, триггером для активации дендритных клеток являются окисленные ЛНП, которые стимулируют выработку ими молекул CD40 [40]. Показано, что в АСБ эти молекулы встречаются в большом количестве. Результаты исследований Mach F. с соавторами (1998) продемонстрировали, что антитела нейтрализуют молекулу CD40, что приводит к уменьшению роста АСБ и изменению ее качественного состава [43].

В литературе встречаются сведения о возможности использования дендритных клеток в качестве иммуномодуляторов при АС. Это предположение основано на том, что активированные дендритные клетки подавляют Тh1-тип клеток и не дают развиться клеточному иммунному ответу [44].

Следовательно, в реализации воспалительной реакции в стенках сосудов ключевую роль играют не только макрофаги, но и дендритные клетки.

Таким образом, клетки врожденного иммунного ответа являются обязательными участниками атерогенеза. При этом их активность может быть обусловлена модификацией эпигенома миелоидных клеток в результате длительного взаимодействия с окисленными ЛНП. Данный процесс лежит в основе непрерывности преактивации иммунных клеток и, как следствие, способствует формированию еще одного механизма иммунной памяти у клеток врожденного иммунитета [45].

  • Клетки адаптивного иммунного ответа

Проведенный анализ литературы показал, что в состав АСБ входят Т-лимфоциты (преимущественно субпопуляций CD3+CD4+ и CD3+CD8+). Также были обнаружены, но в меньшем количестве В-лимфоциты [14-16; 20; 22]. Основная функция Т-лимфоцитов заключается в реализации клеточного иммунного ответа в бляшке, в то время как В-лимфоциты ответственны за продукцию антиатеросклеротических антител [46].

Было выявлено, что клеточный состав АСБ отличается от состава иммунных клеток крови и характеризуется большим содержанием CD8+ Т-лимфоцитов, и они более активированы, чем CD4+, так как для них характерна экспрессия высокого уровня маркеров активации - CD25, CD38 и человеческих лейкоцитарных антигенов, связанных с локусом D  (Human Leukocyte Antigens D Related, HLA-DR) [15]. Описанные различия в клеточном составе АСБ наблюдались в зависимости от типа бляшек. Так, в работе Leroyer A.S. с соавторами (2007) было показано, что в составе «асимптомных» или «стабильных» бляшек содержится больше лимфоцитов, макрофагов, гранулоцитов и эндотелиальных клеток, чем в «нестабильных» или «симптомных» [18].

Основной субпопуляцией CD4+ клеток в АСБ являются Тh1-лимфоциты. Вероятно, за счет синтеза INFγ и фактора некроза опухоли-α они оказывают проатерогенный эффект. Также в составе АСБ были обнаружены Т-хелперы, синтезирующие IL-17. Продукция данного цитокина усиливает иммунный ответ. В литературе представлены данные, свидетельствующие о том, что именно Тh1- и Тh17-лимфоциты способствуют прогрессированию АС [47].

В составе бляшек также были обнаружены регуляторные Т-лимфоциты (Treg). Результаты исследований, проведённых Xue-Mei L. с соавторами (2017), показали, что в АСБ мышей наблюдается снижение количества этих клеток, что свидетельствует об их важной антиатеросклеротической роли [48].

В развитии АСБ также указывается на роль NKT–клеток. Они принимают участие в атерогенезе на ранних стадиях, продуцируя IFN-γ, привлекают в очаг поражения другие клетки и запускают активацию Th1- и Th2-типов иммунного ответа. Считается, что данный тип клеток приводит к повышению синтеза аутоантител против окисленных ЛНП, что сопровождается осложнением атеросклеротического поражения. Также известно, что NKT–клетки продуцируют IL-18, который способствует дестабилизации АСБ, повышая пролиферативные процессы в стенке сосуда. Кроме того, NKT–клетки, наряду с макрофагами и дендритными клетками, распознают окисленные ЛПН и представляют их в комплексе с МНС-подобным поверхностным белком CD1d [49].

Обнаружение в составе АСБ иммунокомпетентных клеток свидетельствует о том, что в стенках сосудов происходит местное воспаление. Вероятно, это можно объяснить тем, что антигены, ответственные за активацию Т-клеток, имеют вирусное или внутриклеточное происхождение (например, белки теплового шока или продукты перекисного окисления липидов), что вызывает активацию локального иммунного ответа [15].

Заключение

Таким образом, проблема АС и вызываемых им осложнений на сегодняшний день является одной из наиболее обсуждаемых в развитии ССЗ. Современная теория атерогенеза базируется на представлении о том, что АС - это хронический воспалительный процесс, развивающийся локально в артериальной стенке на фоне накопления окисленных липопротеидов, обладающих антигенными свойствами [47]. Последующий процессинг этих молекул вызывает активацию клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета, что сопровождается инфильтрацией стенки различными видами лейкоцитов. При этом разные типы клеток могут обладать как провоспалительным и проатерогенным эффектом, так и выступать в качестве протективных. При этом преобладающий тип клеток определяет выраженность и направленность воспалительного процесса.

Обнаружение в составе АСБ всех видов иммунокомпетентных клеток еще раз подчеркивает воспалительный характер АС. Среди них особую роль играют макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки, а также NKT-клетки, как патологические факторы начального звена атеросклеротических изменений стенок сосудов. Дальнейшее изучение клеточного состава бляшек и его корреляция с показателями периферической крови позволит в дальнейшем прогнозировать стадию АСБ и исход вызываемых ими осложнений.

Результаты получены в рамках выполнения гос. задания Минобрнауки России (задание № 17.9545.2017/БЧ).


Библиографическая ссылка

Саранчина Ю.В., Дутова С.В., Килина О.Ю., Кулакова Т.С., Ханарин Н.В. КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 1.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=27373 (дата обращения: 25.09.2018).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252