Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

«ЦИТОКИНОВЫЙ ШТОРМ» В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И ДЕФОРМИРУЮЩЕГО ОСТЕОАРТРОЗА КРУПНЫХ СУСТАВОВ

Занин С.А. 1 Онищук В.В. 1 Каде А.Х. 1 Кадомцев Д.В. 1 Пасечникова Е.А. 1
1 ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России
На сегодняшний день деформирующий остеоартроз и ревматоидный артрит различной локализации являются одной из наиболее частых причин обращения к врачу. Эта категория заболеваний по праву может называться социально значимой, так как поражает значительную часть населения и приводит к развитию стойкого болевого синдрома, с развитием синовиита. При этих заболеваниях большая роль в патогенезе, в частности в детерминации воспалительного процесса, отводится цитокинам. Изучение цитокиновых сетей и изменений в их структуре, анализ корреляционных связей между изменениями концентраций цитокинов относительно друг друга, а также в сочетании с другими факторами, непосредственно актуализированными в процессе диагностики и лечения пациента, является перспективным направлением современной медицины. В нашем обзоре мы попытались обратить внимание читателя на наличие «цитокинового шторма», эффективная коррекция которого как основного звена патогенеза может изменить ход заболевания и тем самым увеличить шансы пациента на выздоровление.
деформирующий остеоартроз
ревматоидный артрит
цитокины
1. Авдеева А.С. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите /А. С. Авдеева, А. А. Новиков, Е. Н. Александрова и [др.] // Научно-практическая ревматология. – 2015. – № 4. – С. 385-390.
2. Анисимова Н.Ю. Интерлейкин-17 и интерлейкин-18, как биомаркеры сепсиса у онкологических больных / Н.Ю. Анисимова, Е.Г. Громова, Л.С. Кузнецова и [др.] // Вестник службы крови России. – 2011. – № 4. – С. 30-33.
3. Арлеевская М.И. Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: взаимосвязь с инфекциями / М.И. Арлеевская, Е.А. Таха, А.Г. Габдулхакова и [др.] // Практическая медицина. – 2014. – № 3(79). – С. 71-75.
4. Балабанова Р.М. Новый подход к лечению остеоартроза как хронического воспалительного заболевания /Р.М. Балабанова // Современная ревматология. – 2013. – № 2. – С. 95-98.
5. Бурдули Н.Н. Внутривенное лазерное облучение крови при ревматоидном артрите: динамика показателей цитокинового профиля и активности заболевания / Н.Н. Бурдули, Н. М. Бурдули // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2014. – Т. 9. – № 3 (35). – С. 199-202.
6. Бычков О.А. Особенности иммунного и цитокинового статуса в динамике лечения больных артериальной гипертензией с сопутствующим остеоартрозом / О.А. Бычков, Н.Г. Бычкова // Современная медицина: актуальные вопросы. – 2015. – № 44-45. – С. 11-17.
7. Вакуленко О.Ю. Оценка снижения производительности труда у больных ревматоидным артритом / О.Ю. Вакуленко, Д.В. Горячев, О.А. Кричевская и [др.] // Научно-практическая ревматология. – 2013. – №51(6). – С.671-679.
8. Воронина М.С. Диагностические маркеры и цитокиновый профиль при ревматоидном артрите на фоне базисной терапии / М.С. Воронина, А.А. Виноградов, Н.П. Шилкина // Научно-практическая ревматология. – 2012. – № 5(54). – С.30-33.
9. Ганиева Ж.А. Оценка уровней цитокинов и их взаимосвязь с диагностическими маркерами ревматоидного артрита / Ж.А. Ганиева, С.Н. Маммаев, Л.Г. Джаватханова // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2013. – Т. 8. – № 2. – С. 74-75.
10. Джиджихия К.М. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе артериальной гипертензии при метаболическом синдроме / К.М. Джиджихия, В.К. Синявцева, З.М. Джиджихия и [др.] //Международный журнал экспериментального образования. – 2013. – № 11-3. – С.261-262.
11. Дядык А.И. Ревматоидный артрит: диагностика, клиника, лечение / А.И. Дядык, И.И. Здиховская, Н.И. Шпилевая // Новости медицины и фармации. – 2013. – № 19 (476). – С. 24-31.
12. Журавлева Л.В. Влияние сахарного диабета 2 типа и ожирения на клинические проявления остеоартроза и связь их с цитокинами / Л.В. Журавлева, М.А. Олейник // Научные ведомости Белгородского государственного университета. – 2015. – Т. 30. – № 10 (207). – С. 26-34.
13. Забелло Т.В. Генетические аспекты развития остеоартроза / Т.В. Забелло, А.М. Мироманов, Н.А. Мироманова // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-9. – С.1970-1976.
14. Занин С.А. ТЭС-терапия. Современное состояние проблемы / С.А. Занин, А.Х. Каде, Д.В. Кадомцев и [др.] // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 1; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26133 (дата обращения: 13.03.2017).
15. Иголкина Е.В. Cовременные представления о формировании механизмов болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом. рациональная фармакотерапия / Е.В. Иголкина // Современная ревматология. – 2014. – № 3. – С.66-72.
16. Калиниченко Л.С. Воздействие интерлейкина-4 на антиоксидантную защиту головного мозга крыс при остром эмоциональном стрессе / Л.С. Калиниченко, С.С. Перцов, Е.В. Коплик // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2013. – № 7. – С. 13-16.
17. Карагодин В.П. Белки-хемокины: роль в канцерогенезе и воспалении / В.П. Карагодин, А.А. Мельниченко, А.Н. Орехов // Патогенез. – 2015. – Т. 13. – № 4. – С.28-33.
18. Князева Л.И. Провоспалительные медиаторы и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите /Л.И. Князева, Н.С. Мещерина, Л.А. Князева // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 2. – С. 63-67.
19. Комендантова Н.С. Цитокиновый профиль у больных ревматоидным артритом с гиперхолестеринемией /Н.С. Комендантова, Ю.В. Кулаков, А.А. Синенко и [др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2013. – № 3. – С.47-48.
20. Копылова Д.А. Связь клинических проявлений остеоартроза с изменением уровня интерлейкина-4 крови /Д. А. Копылова // Сибирский медицинский журнал. – 2012. – Т. 27. – № 2. – С. 74-77.
21. Крючкова, О. Н. Лептин – ключевое звено в патогенезе ожирения / О. Н. Крючкова, Д. Шахбазиди, Г. Шахбазиди // Крымский терапевтический журнал. – 2012. – № 1 (18). – С. 33-36.
22. Куранов, А.А. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза и факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / А.А. Куранов, М.С. Балеев, Н.Н. Митрофанова // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-6. – С. 1234-1238.
23. Лебединская, О.А. Сравнительный анализ концентрации некоторых провоспалительных цитокинов у пациентов с ревматоидным артритом и аксиальными спондилоартритами / О.А. Лебединская, И.З. Гайдукова, А.В. Апаркина и [др.] // Научно-практическая ревматология. – 2016. – Т. 54. – № 1. – С. 119-120.
24. Лисицына, Т.А. Провоспалительные цитокины и депрессия при ревматоидном артрите / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина и [др.] // Научно-практическая ревматология. – 2013. – № 51(3). – С.261-266.
25. Маслянский, А.Л. Сравнение диагностической информативности определения мрнк некоторых гомеостатических и провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке больных ревматоидным артритом / А.Л. Маслянский, Д.А. Жебрун, А.Г. Титов и [др.] // Научно-практическая ревматология. – 2016. – Т. 54. – № 1. – С. 10-15.
26. Новиков, А.А. Применение многопараметрического анализа лабораторных биомаркеров для оценки активности ревматоидного артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, А.Н. Герасимов и [др.] // Научно-практическая ревматология. – 2015. – Т. 53. – № 6. – С. 591-595.
27. Парамонова, О.В. Современные взгляды на терапию ревматоидного артрита / О.В. Парамонова, Е.Г. Коренская, Л.Н. Шилова и [др.] // Клиническая фармакология и терапия. – 2016. – Т.25. – № 2. – С. 54-58.
28. Пачкунова, М.В. Изучение некоторых цитокинов крови у больных ревматоидным артритом: клинико-иммунологические взаимосвязи / М.В. Пачкунова, Т.Г. Данилова, Е.В. Феофанова // Медицинская иммунология. – 2014. – № 3. – С. 273-280.
29. Пилипович, А.А. Остеоартроз: патогенетические и терапевтические аспекты / А.А. Пилипович // РМЖ. – 2016. – Т.24. – № 7. – С. 464-468.
30. Рябцева, Т.В. Содержание цитокинов у больных ревматоидным артритом, ассоциированным с инфекцией chlamydiatrachomatis / Т.В. Рябцева, Т.М. Талако, Н.Ф. Сорока // Здравоохранение. – 2014. – № 2. – С. 10-14.
31. Самойлов, В.В. Значение цитокинов в патогенезе остеоартроза / В.В. Самойлов, А.М. Мироманов, С.И. Самойлова // Забайкальский медицинский вестник. – 2014. – № 2. – С. 119-125.
32. Тиликин, В.С. Влияние ТЭС-терапии на динамику интерлейкина 4, 6, 10 у больных с острым пиелонефритом / В.С. Тиликин, А.Х. Каде, В.П. Лебедев и [др.] // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4-1. – С. 129-132.
33. Усачева, М.Н. Особенности течения артериальной гипертензии при ревматоидном артрите на фоне антицитокиновой терапии / М.Н. Усачева, К.С. Солоденкова // Астраханский медицинский журнал. – 2013. – Т. 8. – № 1. – С. 280-282.
34. Феофанова, Е.В. Cостояние васкуло-эндотелиального фактора роста при ревматоидном артрите / Е.В. Феофанова, Н.И. Коршунов, Т.Г. Данилова и [др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2013. – № 2. – С. 13-19.
35. Цветикова, Л.Н. Роль фактора некроза опухоли -α в развитии оксидативного стресса и воспаления /Л.Н. Цветикова, Д.А. Атякшин, Н.В. Лобеева // Научно-медицинский вестник центрального Черноземья. – 2015. – № 61. – С. 20-23.
36. Чепелева, М.В. Показатели иммунитета у пациентов с асептической нестабильностью коленного сустава / М.В. Чепелева, О.К. Чегуров, Е.И. Кузнецова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. – 2014. – Т. 59. – № 8. – С. 18-21.
37. Чичасова, Н.В. Лечение хронических заболеваний суставов / Н.В. Чичасова // Современная ревматология. – 2012. – № 2. – С.89-98.
38. Чубенко, В.А. Иммунотерапия на основе цитокинов (ИЛ-1. ИЛ-2. ТНФ. КСФ. интерфероны) / В.А. Чубенко // Практическая онкология. – 2016. – № 2. – С.99-109.
39. Ширинский, И.В. Аутоиммунные заболевания и атеросклероз - проблемы лечения / И. В. Ширинский, О.А. Половникова, В.С. Ширинский // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук. – 2012. – № 3-2 (85). – С. 358-362.
40. Шилкина, Н.П. Эндотелиальная дисфункция у больных ревматического профиля / Н. П. Шилкина, С.В. Бутусова // Клиническая медицина. – 2013. – Т.91. – № 4. – С.58-61.
41. Шостак, Н.А. Остеоартроз: детерминанты боли, подходы к лечению / Н.А. Шостак, Н. А. Правдюк // Ревматология. – 2016. – № 22. – С.1476-1480.
42. Chen, D. Osteoarthritis: toward a comprehensive understanding of pathological mechanism / D. Chen, J. Shen, W. Zhao et al. // Bone Research. – 2017. – № 5. – PP. 16044. doi:10.1038/boneres.2016.44.
43. Eliçabe, R.J. Association between IL-17 and IgA in the joints of patients with inflammatory arthropathies/ R. J. Eliçabe, J. E. Silva, M. N. Dave et al // BMC Immunology. – 2017. – № 18. – P. 8. doi:10.1186/s12865-017-0189-9.
44. Larsson, S. Interleukin – 6 and tumor necrosis factor alpha in synovial fluid are associated with progression of radiographic knee osteoarthritis in subjects with previous meniscectomy / S. Larsson, M. Englund, A. Struglics // Osteoarthritis Cartilage. – 2015. – № 23 (11). – PP. 1906-1914. doi: 10.1016/j.joca.2015.05.035.
45. Malemud, C.J. Negative Regulators of JAK/STAT Signaling in Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis / C.J. Malemud // International Journal of molecular sciences. – 2017. – № 18 (3). – P. 484. doi: 10.3390/ijms18030484.
46. Nakajima, A. Relative expression and correlation of tumor necrosis factor-α, interferon-γ, and interleukin-17 in the rheumatoid synovium / A. Nakajima et al. // Clin. Rheumatol. – 2016. – № 35 (7). – PP. 1691-1697.
47. Sartori-Cintra, A.R. Obesity versus osteoarthritis: beyond the mechanical overload / A.R. Sartori-Cintra, P. Aikawa., D.E.C. Cintra // Einstein. – 2014. – № 12 (3). – PP. 374-379.
48. Tan, Y. Cytokine Imbalance as a Common Mechanism in Both Psoriasis and Rheumatoid Arthritis / Y. Tan, Q. Qi, C. Lu et al // Mediators of Inflammation. – 2017; 2017: 2405291. doi: 10.1155/2017/2405291.
49. Wysocka-Skurska, I. Evaluation of Quality of Life in Chronic, Progressing Rheumatic Diseases Based on the Example of Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis / I. Wysocka-Skurska, M. Sierakowska, W. Kułak // Clinical Interventions in Aging. – 2016. – № 11. – PP. 1741-1750.

На сегодняшний день заболевания суставов различной локализации являются одной из наиболее частых причин обращения к врачу. Данная категория заболеваний по праву может считаться социально значимой, так как поражает значительную часть населения и приводит к развитию стойкого болевого синдрома, чаще всего обусловленного синовиитом. Наиболее распространенной патологией, сопровождающейся поражением суставов, является деформирующий остеоартроз (ДОА), у лиц пожилого возраста его частота составляет 97 %. В структуре заболеваемости хроническими заболеваниями суставов первое место занимает ревматоидный артрит (РА), приводящий к инвалидизации уже через 3–5 лет после начала заболевания. Для ДОА и РА характерен болевой синдром и синовиит, значительно более выраженный в клинической картине РА, что и обусловливает многолетние хронические боли. Социально-экономические последствия заболеваемости РА обусловлены тем, что поражаются лица трудоспособного возраста, и качество жизни (КЖ) больных снижается весьма значительно [7, 37, 49]. Итак, говоря о РА и ДОА, мы не можем не выделить общность течения, которая проявляется, прежде всего, воспалением, болью (одним из ведущих механизмов формирования болевого синдрома является воспалительный процесс) и значительным снижением КЖ [15, 29]. При этих заболеваниях большая роль в патогенезе в частности в детерминации воспалительного процесса отводится цитокинам (ЦК) [5, 31].

РА – это аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом, поражением внутренних органов для которого характерно волнообразное течение с чередованием периодов высокой и низкой активности [27]. В современных научных источниках РА называют аутоиммунным хроническим воспалительным заболеванием с преимущественным поражением синовиальных соединений, и основой патогенеза которого является цитокиновый дисбаланс [48].

Состояние цитокинового профиля больных РА, с одной стороны, характеризуется избыточной продукцией интерлейкина-1, -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), что проявляется синовиальным воспалением и в отдаленной перспективе деструкцией хряща и кости, а с другой, синергичным ингибированием интерлейкинов-4, -10 (ИЛ-4, ИЛ-10). Необходимо отметить, что концентрации цитокинов могут варьировать в зависимости от фазы заболевания. Так, рост уровня ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α характерен для хронического течения РА [8, 9]. ИЛ-1β является одним из наиболее важных медиаторов воспаления при РА. Отмечают значительное увеличение его продукции в синовиальной ткани, с последующим ростом концентрации в синовиальной жидкости и сыворотке крови, коррелирующей с активностью заболевания, что стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга, рост и дифференцировку лимфоцитов, участие в запуске ассоциированного с синовиальным воспалением неоангиогенеза, активацию макрофагов и индукцию синтеза многих других ЦК, хемокинов, матриксных металлопротеиназ и ферментов, способствующих деструкции хряща и костной ткани [14, 26]. В своей работе Авдеева А.С. и соавт. (2015) отмечают факт взаимосвязи показателей цитокиновых сетей с такими факторами, как активность заболевания, уровнем аутоантител и степенью деформации суставов у пациентов. Высокий уровень ИЛ-6 и хемокина IP-10 отмечался в группе пациентов с высокой активностью патологического процесса. В группе пациентов со значением уровня IgG более 45 МЕ/мл таких цитокинов как ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, интерферон-γ (ИФН-γ), ФНО-α, а также хемокинов, и, наконец, в группе пациентов с эрозивным поражением суставов была отмечена положительная корреляционная связь количества эрозий с уровнем ИЛ-1β (r=0,3; p=004) и васкулоэндотелиального фактора роста (ВЭФР) (r=0,4; p=0,007) [1]. Феофанова Е. В. и соавт. (2013) отмечают, что ВЭФР может быть использован как информативный критерий при оценке активности воспалительного процесса при РА [34]. В оценке степени активности воспаления также, по мнению Пачкуновой М.В. и соавт. (2014), большое значение имеет ФНО-α – при наблюдении уровня ЦК (ИФН-γ, ФНО-α) у группы из 80 пациентов были отмечены достаточно высокие значения, что позволяет утверждать их важное клиническое (нарастание концентрации ФНО-α характеризуется увеличением риска возникновения внесуставных проявлений болезни и обусловливает большую активность воспалительного процесса, а увеличение концентрации ИФН-γ достоверно связано с активностью воспалительного процесса и продолжительностью заболевания более 1 года и приводит к снижению КЖ и функционального статуса больных) и прогностическое значение (перспективы использования в качестве дополнительных лабораторных тестов для диагностики РА и оценки активности воспалительного процесса) [28]. В дополнение к работе Пачкуновой М.В. и соавт. можно привести исследование, проведенное NakajimaA. и соавт. (2016). Были проанализированы уровни экспрессии мРНК ИФН-γ, ФНО-α и ИЛ-17 и корреляционные взаимодействия между этими цитокинами (попарно), производилось сравнение уровней экспрессии цитокинов как у пациентов, получавших ингибиторы ФНО-α, так и у тех, кто получал обычные противоревматические лекарственные средства. Уровни экспрессии ФНО-α коррелировали с ИФН-γ, а также наблюдались отрицательные корреляционные связи между парами цитокинов – ФНО-α и ИЛ-17, ИЛ-17 и ИФН-γ. В данном случае понимание характера выработки этих цитокинов может быть полезно в отдаленной перспективе при цитокиновом целевом лечении РА биологическими противоревматическими лекарственными средствами [46].

На данный момент этиология РА неизвестна, но существуют предположения о важной роли экзогенных (инфекционные и неинфекционные) и эндогенных факторов (цитрулиновые белки и пептиды). Роль экзогенных факторов в данном контексте можно охарактеризовать, как вторичную, так как степень их участия зависит от генетической предрасположенности [11]. Тем не менее нельзя отрицать важное патогенетическое значение инфекционных агентов. Говоря об экзогенных инфекционных факторах развития РА, необходимо упомянуть исследование уровня цитокинов у пациентов с РА, ассоциированным с Chlamydiatrachomatis, опубликованное Рябцевой Т.В. и соавт. в 2014 году. Цитокиновый профиль у данных больных демонстрировал высокие значения ИЛ-6 и низкие ИЛ-2 и характеризовался Th2-направленностью. Также определяли уровень ИЛ-6 и ИЛ-2 в группе пациентов, у которых C. trachomatis выявлена на данный момент не была, но встречалась в анамнезе, значения ИЛ-6 и ИЛ-2 в этой группе превышали таковые в группе с РА и C. trachomatis [30]. Арлеевская М.И. и соавт. (2013) отмечают, что высокий уровень сывороточных цитокинов в период отсутствия клинико-лабораторных признаков может быть одним из патогенетических факторов развития раннего РА, а стимуляция их продукции, возможно, опосредована частыми и продолжительными эпизодами банальных инфекций и неадекватным подавлением их синтеза в период реконвалесценции [3].

Достаточно большой интерес как научный, так и клинический представляет исследование уровня ЦК у больных РА при наличии сопутствующих заболеваний и с позиций коморбидной патологии. Лисицыной Т.А. и соавт. (2013) было проведено исследование, целью которого было определить взаимосвязь между депрессивными расстройствами, когнитинвыми нарушениями, болью и изменениями концентрации провоспалительных ЦК (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) у пациентов с РА. В итоге был подтвержден факт ассоциации увеличения уровня ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 у пациентов с депрессивными расстройствами и когнитивными нарушениями (роль хронического воспаления в патогенезе данных заболеваний). Помимо этого высокие значения ФНО-α и ИЛ-1β положительно коррелировали с усталостью (шкала FSS) и болью (шкала BPI) [24]. Особенности дисбаланса цитокинового профиля при сочетании РА со спондилоартритом достаточно хорошо освещены в работе Лебединской О.А. и соавт. (2016). Согласно результатам исследования, данный клинический «тандем» характеризуется достоверно более высокими в сравнении со здоровыми лицами показателями ИЛ-8 и моноцитарного хемоаттрактного протеина [23]. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее актуальной проблемой современной медицины. Основными в структуре заболеваемости являются ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь, и первое место среди причин развития данных патологий занимает атеросклероз [22]. Сочетание в анамнезе пациентов аутоиммунных заболеваний (РА, псориаз) и атеросклероза характеризуется высокой смертностью, и в связи с этим фокус внимания научного обращен на изучение общих аспектов патогенеза атеросклероза и аутоиммунной патологии, а именно на взаимосвязь между механизмом интеграции липидов и иммунным ответом. Исходя из этого, можно сказать, что понимание роли цитокиновых сетей и оценки их влияния в данном контексте позволяет нам сформировать совокупность критериев выбора препаратов (антиатерогенный, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты) [39]. Комендантова Н.С. и соавт. (2013) в своём исследовании отмечают факт значительного повышения уровней ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-10 у больных РА, указывающий на выраженность хронического аутоиммунного воспаления и тенденцию повышения уровня кардиоваскулярного риска [19]. В 2013 году Шилкиной Н.В. и Бутусовой С.В. была установлена положительная взаимосвязь между значениями шкал активности ревматических заболеваний (РА-DAS28 и красная волчанка – SLAM, SLEDAI) и маркерами эндотелиальной дисфункции – рост активности ревматических заболеваний сопровождался прогрессированием дисфункции эндотелия [40]. Князева Л.И. и соавт. (2014) утверждают, что результаты цитокинового повреждения при РА могут варьировать в зависимости от длительности течения РА, гиперпродукция ФНО-α и ИЛ-1β на ранних стадиях РА приводит к дисфункции эндотелия в большей степени на микроциркуляторном уровне, а избыточная продукция ИЛ-6 в сочетании с C-реактивным белком (СРБ) при длительности течения заболевания более 2 лет потенцирует развитие макрососудистой эндотелиальной дисфункции, причём в большей степени у пациентов с серонегативным по ревматоидному фактору/антителам циклическому цитруллинированному пептиду РА [18].

По мнению Джиджихия К.М. и соавт. (2013), дисфункцию эндотелия сосудов можно считать отдельным звеном патогенеза артериальной гипертензии [10], а Усачева М.Н. и Солоденкова К.С. отмечают присутствие положительной корреляционной связи уровня системного иммунного воспаления и активности РА со степенью артериальной гипертензии [33].

Согласно современным источникам ДОА является хроническим дегенеративным заболеванием суставов, сопровождающимся прогрессирующей деструкцией хряща, утолщением субхондральной кости, формированием остеофитов, дегенеративными изменениями в структуре связок и менисков и гипертрофией суставной капсулы. ДОА является мультифакторным заболеванием и среди возможных факторов риска ДОА выделяют пожилой возраст, ожирение, наследственность и травмы суставов. Отдельное положение в структуре причин развития ДОА занимает цитокиновое повреждение [42].

Патогенез ДОА выглядит следующим образом:

  1. Снижение сопротивляемости матрикса нагрузке вследствие потери протеогликанов;
  2. Истончение поверхностных слоев хряща;
  3. Разволокнение пластинки;
  4. Образование трещин вплоть до полного исчезновения хряща.

В течение ДОА имеют значение такие представители семейства ЦК как ИЛ-1β, -4, -6, -17, -18 и ФНО-α. В хондроцитах действие этих ЦК приводит к повышению синтеза протеаз, снижению синтеза протеогликанов, тканевого ингибитора металлопротеаз, прогрессированию процессов катаболизма в хряще и усилению разрушения компонентов хрящевого матрикса. На сегодняшний день мнения исследователей все больше сходятся в том, что развитие ДОА начинается хроническим синовиитом, субхондральной кости и связочном аппарате. Воспаление в этих структурах приводит к возникновению синовиита, остита, энтезитов. В исходе воспаления – формирование остеофитов и деструкция суставной поверхности. Исходя из этого, можно сделать выводы о значимости медиаторов воспаления, чье влияние распространяется на все ткани сустава [4, 41]. Несмотря на то, что остеартроз нельзя назвать артропатией в привычном понимании это термина, ввиду отсутствия в синовиальной жидкости нейтрофилов и системного воспаления, однако несомненна роль ЦК в резорбции хряща при данном заболевании [13]. ИЛ-1β можно назвать основным провоспалительным ЦК, для которого характерно многообразие биологических функций, в частности вазодилатирующий эффект за счет активации простагландинов и оксида азота, стимуляция синтеза прокоагулянтов и активация адгезионных молекул, подавление синтеза альбумина, стимуляция секреции белков «острой фазы», стимуляция коллагеназы и индукция гиперкальциемии, блокирование функции гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, а также ИЛ-1, что приводит к выраженной индукции синтеза всех провоспалительных ЦК – ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-2, колониестимулирующего фактора –гранулоцитов-моноцитов, ИЛ-4, что проявляется активацией как клеточного, так и гуморального иммунного ответа [38]. ИЛ-4 – это противовоспалительный ЦК, которому принадлежит ключевая роль в регуляции клеточной активности. Также он активирует пролиферацию и повышает функциональную активность В-лимфоцитов, а также индуцирует продукцию IgE и IgG активированными В-лимфоцитами, стимулируя гуморальное звено иммунитета [16]. Основываясь на данных исследования Копыловой Д.А. (2012) по уровню ИЛ-4 у больных ДОА ей отмечена отрицательная корреляционная связь между концентрацией ИЛ-4 и выраженностью болевого синдрома (индекс WOMAC, альгофункциональный индекс Лекена, индекс ВАШ), а также перспективность использования ИЛ-4 в качестве индикатора тяжести проявлений ДОА [20]. ИЛ-6 также является провоспалительным ЦК (одним из наиболее активных), и повышение его концентрации всегда сопровождает активное течение воспалительного процесса [32]. ИЛ-17 можно назвать своего рода «посредником» между адаптивным и врожденным иммунитетом, а также он является индуктором таких провоспалительных факторов, как ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β. ИЛ-18 является регуляторным ЦК и является костимулятором продукции ИФН-γ Т-клетками, а также стимулирует высвобождение ИЛ-2, пролиферацию и перфорин-опосредованную активность натуральных киллеров и, по мнению Анисимовой Н.Ю. и соавт. (2011), ИЛ-18 является весьма значимым в течение воспалительного процесса [2]. ФНО-α играет важную в процессе иммунорегуляции, развитии воспаления и нарушениях гемодинамики при различных заболеваниях (инфекционной и неинфекционной природы), является индуктором апоптоза (путем активации каспаз-3 или каспаз-8) и может быть использован в комплексном анализе в качестве неспецифического маркера для оценки степени воспалительного процесса в динамике [35].

Понимание механизма цитокин-индуцированного воспаления может быть полезно для предупреждения осложнений. Чепелева М.В. и соавт. (2014) исследовали частоту развития асептической нестабильности у пациентов, перенесших операцию эндопротезирования коленного сустава и установили, что наиболее высокий коэффициент корреляции наблюдался у таких показателей как ИЛ-6 и ФНО-α [36]. Larsson S. et al. отмечают связь уровней ИЛ-6 и ФНО-α с прогрессированием остеоартрита у пациентов с перенесенной менискэктомией в анамнезе [44]. Опираясь на эти данные, можно утверждать диагностическую ценность вышеназванных ЦК в диагностике и лечении пациентов с ДОА.

Сопутствующая патология при ДОА интересна в первую очередь своим влиянием на цитокиновый профиль. Журавлева Л.В. и Олейник М.А., имея данные об уровне ЦК у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, остеоартрозом и ожирением, отмечают, что наиболее высокие значения провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ФНО-α) были зарегистрированы в группе больных с диагнозом остеоартроз и сахарный диабет 2 типа и ожирение. Высокие концентрации ЦК в этом случае коррелировали с более тяжелыми рентгенологическими изменениями, большей функциональной недостаточностью и более выраженным болевым синдромом, что очевидно говорит об их влиянии на деградацию суставного хряща, развитие воспаления в суставе и выраженность болевого синдрома при ДОА [12]. Говоря о коморбидном ожирении, нельзя не упомянуть способность подкожно-жировой клетчатки к секреторной активности. Лептин является своего рода маркером ожирения, так как его содержание увеличивается параллельно с индексом массы тела. При развитии лептиновой десинсибилизации концентрация лептина в крови достаточно высока, но главный эффект лептина – снижение аппетита не реализуется [21]. По мнению Sartori-Cintra A. R. и соавт. (2014), лептиновая десенсибилизация играет важную роль в патогенезе ДОА, оказывая влияние на ЦК (положительные корреляции с уровнями ФНО-α и ИЛ-1β, индукция транскрипции супрессоров цитокиновой сигнализации (SOCS3)) [47]. Также нашлось место в структуре коморбидных состояний гипертонической болезни. Гипертоническая болезнь у больных ДОА может являться весьма неблагоприятным прогностическим фактором. По мнению Бычкова А.А. и Бычковой Н.Г. (2015), у пациентов с гипертензией и ДОА отмечается цитокиновый дисбаланс [6]. Цель их научной работы заключалась в оценке изменений показателей иммунного и цитокинового статуса у больных артериальной гипертензией с ДОА в динамике комплексного лечения, и полученные данные выглядели следующим образом: содержание ФНО-α было выше величины у здоровых лиц в 2,66 раза, ИЛ-1β в 2,65 раз, ИЛ-6 в 6,29 раза, ИЛ-8 в 2,2 раза, и помимо это было обнаружено компенсаторное снижение противовоспалительного ИЛ-4 в 1,9 раза. Анализируя результаты своей исследовательской работы, ученые говорят о том, что у больных гипертонической болезнью при ее сочетании с ДОА наблюдаются изменения в иммунной системе, проявляющиеся иммуновоспалительными и аутоиммунными реакциями. И даже несмотря на проведенное комплексное лечение, уровень ЦК у пациентов с сопутствующей патологией ДОА и АГ по сравнению с группой здоровых лиц снизился незначительно. Ко всему прочему в материалах исследования сообщается, что у больных было зарегистрировано высокое количество активированных лимфоцитов с фенотипами CD25+, HLA-DR+, CD54+, CD95 +. Появление этих в периферической крови может говорить о развитии иммунного ответа, обусловленного действием цитокина ИЛ-1. Нет сомнений в том, что значительную роль в повышении содержания активированных субпопуляций у больных сыграли и морфологические изменения в органах – мишенях гипертонии – почки, сердце, сосуды, поражение которых сопровождается аутоиммунизацией к собственным тканям.

Патогенез РА и ДОА имеет достаточно много общих аспектов. В частности то, что повышение уровня ЦК в синовиальной жидкости является основной причиной прогрессирования воспаления суставов при РА и остеоартрите. Наиболее важным звеном в развитии воспалительного процесса в данном случае является экспрессия ЦК, металлопротеиназ и синовиоцитов на фоне низкой активности SOCS, чьей функцией является отрицательная регуляция JAK/STAT [45]. Изучение эффектов ЦК и их взаимодействия непосредственно в полости сустава при различных артропатиях представляет огромный интерес для ученых. Будучи заинтересованными связью синовиального ИЛ-17 и продукцией IgA слизистыми Eliçabe R.J. и соавт. (2017) провели эксперимент, главной целью которого являлась характеристика данной связи и понимание ее механизма. Проводилось изучение invitro синовиальной жидкости (пунктата) пациентов с РА, остеоартритом и спондилоартритом. В ходе работы определялись концентрации ИЛ-17, ИЛ-6, IgA, BAFF (В-клеточный фактор активации), трансформирующего фактора роста-β1 (ТФР - β1) и антиэндотоксиновых антител (анти-ЛПС-IgA), осуществлялось внешнее воздействие на экспериментальную среду путем введения бактериальных антигенов. По итогам данной работы была установлена положительная связь между уровнем ИЛ-17 и продукцией анти-ЛПС-IgA в суставе, не зависящая от уровня ИЛ-6, концентрация в синовиальной жидкости ТФР-β1 и BAFF коррелировала с уровнем анти-ЛПС-IgA и общим IgA, при блокаде продукции ИЛ-17 достоверно уменьшалось содержание ТФР-β1 и анти-ЛПС-IgA. Подводя итог, можно отметить, что ТФР-β1, BAFF и бактериальные антигены являются в данном случае своего рода детерминантами воздействия ИЛ-17 на продуцирование IgA. Данную работу можно смело назвать очередным шагом в понимании патогенеза воспалительных заболеваний суставов [43]. Помимо цитокинов синовицитами в ходе РА и ДОА продуцируются хемокины, такие как хемоаатрактные ЦК, которые представляют собой небольшие катионные белковые молекулы, синтезирующиеся в клетках и тканях в ходе иммунной реакции организма на появление патогена, аллергена, повреждение и контролирующие природу и величину инфильтрации иммунных клеток. Все хемокины можно дифференцировать на 4 группы:

1.CCL (CCL1-CCL28);

2. CXC (CXCR или CXCL);

3.С (XCL1 bXCL2); 4.CX3C (CX3CL1) [17].

Маслянский А.Л. и соавт. (2016) отмечают уникальность спектра ЦК и хемокинов в синовиальной жидкости для дифференциальной диагностики таких заболеваний как РА и ДОА, осложненного вторичным артритом, в частности хемоаттрактант B-клеток и CXCR5, а также возможное значение B-клеточного звена (повышение экспрессии м-РНК фактора, продуцируемого стромальными клетками в патогенезе ДОА [25].

Итак, основываясь на мнении различных авторов, как российских, так и зарубежных, мы можем с уверенностью отметить важность цитокинового звена в патогенезе РА и ДОА. Изучение цитокиновых сетей и изменений в их структуре, анализ корреляционных связей между изменениями концентраций ЦК относительно друг друга, а также в сочетании с другими различными факторами, непосредственно актуализированными в процессе диагностики и лечения пациента, является перспективным направлением современной медицины. Разработка и совершенствование медикаментозных препаратов, способных точечно воздействовать на тех или иных представителей цитокинового спектра, позволит в корне изменить подход к лечению РА и ДОА, так как, эффективно воздействуя на основное звено патогенеза, можно изменить ход заболевания и тем самым увеличить шансы пациента на выздоровление.


Библиографическая ссылка

Занин С.А., Онищук В.В., Каде А.Х., Кадомцев Д.В., Пасечникова Е.А. «ЦИТОКИНОВЫЙ ШТОРМ» В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И ДЕФОРМИРУЮЩЕГО ОСТЕОАРТРОЗА КРУПНЫХ СУСТАВОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26398 (дата обращения: 21.05.2019).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252