Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

СИНДРОМ «ПУСТЫХ» ФОЛЛИКУЛОВ – ПОИСК ПУТЕЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Попова Ж.Ю. 1 Овсянникова Т.В. 1 Морозов В.В. 1
1 Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук
Синдром «пустых» фолликулов является одним из серьёзных осложнений при проведении вспомогательных репродуктивных технологий. Принято различать истинный и ложный синдромы, характеризующиеся различными подходами к лечению и профилактике. Чёткие общепринятые указания по коррекции синдрома «пустых» фолликулов отсутствуют. Очевидно, это связано с недостаточными знаниями в области этиологии и патогенеза синдрома «пустых» фолликулов, особенно на фоне относительно малой частоты встречаемости заболевания, недостаточностью изученностью фолликуло- и оогенеза. Современные представления о причинах заболевания, его факторах риска могут определить успехи в борьбе с данным осложнением у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Наиболее систематизированные наблюдения и богатый клинический опыт накоплены и изложены в иностранной литературе. В обзоре представлен анализ частоты встречаемости, факторов риска и предполагаемых терапевтических стратегий в отношении синдрома «пустых» фолликулов.
яйцеклетка
вспомогательные репродуктивные технологии
синдром «пустых» фолликулов
гонадотропины
1. Клепикова А.А., Сагамонова К.Ю., Палиева Н.В., Тян Ю.А., Каргина О.С., Азарова Т.Е. Критерии фертильности пациенток с синдромом «пустых» фолликулов в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2008. – № 3. – С. 25-28.
2. Протопопова Н.В., Дружинина Е.Б., Болдонова Н.А., Одареева Е.В. Факторы риска и пути к преодолению синдрома «пустых» фолликулов // Международный научно-исследовательский журнал. – 2013. - № 7-5 (14). - С. 25-28.
3. Самулыжко В.С., Коган И.Ю. Синдром «пустых» фолликулов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) // Проблемы репродукции. – 2013. - № 2.0. – С. 66-70.
4. Agarwal A. Antral follicle count in normal (fertility-proven) and infertile Indian women / A. Agarwal, A. Verma, S. Agarwal // Indian J. Radiol. Imaging. – 2014. – Vol. 24, № 3. – Р. 297-302.
5. Aktas M., Beckers N.G., van Inzen W.G., Verhoeff A., de Jong D. Oocytes in the empty follicle: a controversial syndrome // Fertil Steril. - 2005. - № 84. – P. 1643–1648.
6. Baum M., Machtinger R., Yerushalmi G.M., Maman E., Seidman D.S., Dor J. et al. Recurrence of empty follicle syndrome with stimulated IVF cycles // Gynecol Endocrinol. - 2012. - № 28. – Р. 293–295.
7. Beck-Fruchter R., Weiss A., Lavee M. et al. Empty follicle syndrome: successful treatment in recurrent case and review of the literature // Hum. Reprod. – 2012. – May; 27 (5). – Р. 1357-1367.
8. Castillo J.C., Garcia-Velasco J., Humaidan P. Empty follicle syndrome after GnRHa triggering versus hCG triggering in COS // J Assist Reprod Genet. – 2012. - № 29. – Р. 249–253.
9. Coskun S., Madan S., Bukhari I., Al-Hassan S., Al-Rejjal R., Awartani K. Poor prognosis in cycles following "genuine" empty follicle syndrome // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – 2010. - № 150. – Р. 157–159.
10. Coulam C.B., Bustillo M., Schulman J.D. Empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 1986. - № 46. – Р. 1153–1155.
11. Desai N., Austin C., AbdelHafez F., Goldfarb J., Falcone T. Evidence of ‘genuine empty follicles’ in follicular aspirate: a case report // Hum Reprod. - 2009. - May; 24 (5). – Р. 1171-1175.
12. Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria // Hum Reprod. – 2011. - Jul; 26 (7). – Р. 1616-1624.
13. Gougeon A. All about follicles // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2010. – Vol. 38 (6). - Р. 394.
14. Hirshfeld-Cytron J., Kim H.H. Empty follicle syndrome in the setting of dramatic weight loss after bariatric surgery: case report and review of available literature // Fertil Steril. - 2008. - 90:1199. – Р. 21–23.
15. Hourvitz A., Maman E., Brengauz M., Machtinger R., Dor J. In vitro maturation for patients with repeated in vitro fertilization failure due to “oocyte maturation abnormalities” // Fertil Steril. – 2010. - Jul; 94 (2). – Р. 496-501.
16. Kim J.H., Jee B.C. Empty follicle syndrome // Clin Exp Reprod Med. – 2012. - Dec; 39 (4). – Р. 132–137.
17. Lai Q. The significance of antral follicle size prior to stimulation in predicting ovarian response in a multiple dose GnRH antagonist protocol / Q. Lai, C. Chen, Z. Zhang et al. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. – 2013. – Vol. 6, № 2. – Р. 258-266.
18. Lainas et al. Outpatient management of severe early OHSS by administration of GnRH antagonist in the luteal phase: an observational cohort study // Reproductive Biology and Endocrinology. – 2012. - № 10. – Р. 69.
19. Lorusso F., Depalo R., Tsadilas S., Caradonna F., Di Gilio A., Capotorto M.T. et al. Is the occurrence of the empty follicle syndrome a predictor that a subsequent stimulated cycle will be an unfavourable one? // Reprod Biomed Online. – 2005. - № 10. – Р. 571–574.
20. Marzieh Agha Hosseini, Atossa Mahdavi, Ashraf Aleyasin, Leili Safdarian, Fatemeh Bahmaee. Treatment of ovarian hyperstimulation syndrome usinggonadotropin releasing hormone antagonist: a pilot study // Gynecological Endocrinology. – 2012. - № 28 (11). – Р. 853-855.
21. Mesen T.B., Yu B., Richter K.S., Widra E., DeCherney A.H., Segars J.H. The prevalence of genuine empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 2011. - № 96. – Р. 1375–1377.
22. Meyer L., Murphy L.A., Gumer A., Reichman D.E., Rosenwaks Z., Cholst I.N. Risk factors for a suboptimal response to gonadotropin-releasing hormone agonist trigger during in vitro fertilization cycles // Fertil Steril. – 2015. - Sep; 104 (3). – Р. 637-42.
23. Ndukwe G., Thornton S., Fishel S., Dowell K., Aloum M., Green S. 'Curing' empty follicle syndrome // Hum Reprod. – 1997. - № 12. – Р. 21–23.
24. Onalan G., Pabuсcu R., Onalan R., Ceylaner S., Selam B. Empty follicle syndrome in two sisters with three cycles: case report // Hum Reprod. - 2003. - № 18. – Р. 1864–1867.
25. Park J.Y., Su Y.Q., Ariga M., Law E., Jin S.L., Conti M. EGF-like growth factors as mediators of LH action in the ovulatory follicle // Science. – 2004. - № 303. – Р. 682–684.
26. Pellicer A., Simоn C., Remohi J. Effects of aging on the female reproductive system // Hum Reprod. – 1995. - № 10 (Suppl. 2). – Р. 77–83.
27. Reichman D.E., Hornstein M.D., Jackson K.V., Racowsky C. Empty follicle syndrome--does repeat administration of hCG really work? // Fertil Steril. – 2010. - № 94. – Р. 375–377.
28. Silva G.M. Number of antral follicles and the success of in vitro fertilization: a multivariate analysis / G.M. Silva, A.L. Diniz, В.M. Neto // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. – 2014. – Vol. 23. – Р. 123-134.
29. Stevenson T.L., Lashen H. Empty follicle syndrome: the reality of a controversial syndrome, a systematic review // Fertil Steril. – 2008. - № 90. - Р. 691–698.
30. Van Heusden A.M., van Santbrink E.J., Schipper I., de Jong D. The empty follicle syndrome is dead! // Fertil Steril. – 2008. - № 89. – Р. 746.
31. Vujisic S., Stipoljev F., Bauman R., Dmitrovic R., Jezek D. Pericentric inversion of chromosome 2 in a patient with the empty follicle syndrome: case report // Hum. Reprod. – 2005. - № 20. - Р. 2552–2555.
32. Vutyavanich T., Piromlertamorn W., Ellis J. Immature oocytes in "apparent empty follicle syndrome": a case report // Case Report Med. – 2010. - № 36. – Р. 7505.
33. Yariz K.O., Walsh T., Uzak A., Spiliopoulos M., Duman D., Onalan G. et al. Inherited mutation of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor (LHCGR) in empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 2011. - № 96. – Р. 125-130.
34. Younis J.S., Skournik A., Radin O., Haddad S., Bar-Ami S., Ben-Ami M. Poor oocyte retrieval is a manifestation of low ovarian reserve // Fertil Steril. – 2005. - № 83. – Р. 504–507.

Синдром «пустых» фолликулов (СПФ) был впервые описан Coulam и соавт. в 1986 г. [10]. Это состояние, при котором не удается получить ооциты из, по-видимому, обычно растущих фолликулов с нормальным стероидогенезом после стимуляции яичников и тщательной фолликулярной аспирации [2]. Этиология остается загадочной, а некоторые авторы даже ставят под сомнение само существование синдрома [5; 30].

СПФ подразделяется на истинный и ложный типы. Истинный определен как невозможность извлечения ооцитов из зрелых яичниковых фолликулов после индукции овуляции, несмотря на оптимальный уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в день аспирации. Ложный - проявляется невозможностью извлекать ооциты при низких уровнях ХГЧ (<40 МЕ/л) из-за некорректного введения или низкой биодоступности ХГЧ, и, судя по всему, встречается чаще [29], однако относительно оптимального уровня ХГЧ в день аспирации существуют разногласия. Развитие СПФ является редким, но тяжелым осложнением экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), что приводит к отмене цикла [7]. Это может привести к существенному стрессу и тревоге как пациентов, так и врачей во время выполнения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Поэтому важно понимать природу СПФ [1].

Целью настоящего труда является анализ имеющихся данных зарубежных публикаций, отражающих наиболее богатый клинический опыт, длительные сроки наблюдения пациенток с СПФ, большое количество наблюдений. Публикации в отечественной печати на сегодняшний день единичны, разрозненны. Вероятно, это связано с существенно меньшим числом случаев ВРТ в России по сравнению с европейскими странами и США [1; 2; 7].

СПФ, согласно оценкам, развивается у 0,045-7% пациенток, подвергающихся аспирации яйцеклетки, и является достаточно редким осложнением [5; 8; 9; 16; 22; 27]. Эта изменчивость проистекает, в первую очередь, из разных критериев включения в статистику - в некоторых исследованиях были включены пациентки с плохим ответом яичников на стимуляцию или преждевременной овуляцией, в то время как в других – рассматривался только истинный СПФ. Актас и соавт. [5] наблюдали 3060 циклов ВРТ со стимуляцией овуляции, и среди них ооциты не удалось получить в 25 циклах. Все эти случаи отнесены в группу истинного СПФ без каких-либо исключений, таким образом, выявленная распространенность СПФ (0,81%) может считаться информативной [5]. Мезен и соавт. [21] описали частоты встречаемости истинного и ложного СПФ по отдельности. Были строго исключены субъекты, которые имели меньше, чем пять фолликулов размером больше или равных 14 мм, чтобы избежать ошибочного обозначения пациенток с плохим ответом яичников как имеющих СПФ. В результате определены только два случая подлинных СПФ (0,016%) и девять случаев ложного (0,072%) среди общего числа 18294 циклов поиска и аспирации ооцитов. Райхман и соавт. [21] ограничиваются понятием СПФ для случаев, в которых ни одна яйцеклетка не была извлечена, несмотря на достаточное развитие фолликулов, и идентифицировали семь случаев ложного типа СПФ, составляющих 0,045% от 15729 циклов. Частота рецидивирующего СПФ значительно разнится и, по некоторым данным, составляет около 16% от числа тех, кто имел этот синдром в анамнезе. Таким образом, клинических ситуаций, в которых можно диагностировать истинный СПФ, относительно немного, однако тяжесть состояния и отсутствие альтернатив для таких пациенток требуют самого тщательного поиска путей предотвращения развития этого синдрома [16].

Факторы риска СПФ исследуются давно, однако отсутствие определенной этиологической концепции позволяет рассматривать достаточно большой набор возможных причин и условий реализации данного синдрома. Традиционно разделяют конституциональные и модифицируемые факторы.

Несколько исследований показывают, что значительная доля истинного СПФ связана со старением яичников [5; 6; 19; 34], которое характеризуется плохо функционирующими гранулёзными клетками [26]. Затруднённое функционирование гранулёзных клеток обусловливает замедление роста ооцитов и их созревания и, следовательно, вызывает СПФ. В этих случаях яичники не могут ответить на стимуляцию экзогенными гонадотропинами даже с увеличением концентрации эстрадиола, а воздействие на зрелые яйцеклетки уже невозможно.

Также было предположено наличие генетических предикторов СПФ. Onalan и соавт. [24] сообщили о наблюдении унаследованного сочетания СПФ с умеренной нейросенсорной глухотой у двух родных сестер. Этот случай может демонстрировать врожденное состояние предрасположенности к СПФ, ассоциированное с генетическими факторами, влияющими как на этиологию СПФ, так и на потерю слуха. Vujisic и соавт. [31] показали наличие перицентрической инверсии хромосомы 2:46, XX, (p11q21) у пациентки, которая имела несколько неудачных попыток аспирации яйцеклеток. Также наследственная мутация гена, детерминирующего структуру рецептора ЛГ (лютеинизирующий гормон)/ХГЧ, была идентифицирована у двух родных сестёр с СПФ [33].

В ряде исследований показано, что истинный СПФ может быть проявлением низкого овариального резерва яичников [34]. Были предложены следующие факторы риска развития СПФ: 1) пациентки позднего репродуктивного возраста (37,7 ± 6,0 лет против 34,2 ± 6,0 лет, р <0,001), 2) большая длительность бесплодия (8.8 ± 10,6 года против 6,3 ± 8,4 года, р <0,05) , 3) высокие исходные уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (8,7 ± 4,7 МЕ/л против 6,7 ± 2,9 МЕ/л, р <0,001) и 4) более низкие уровни эстрадиола перед инъекцией ХГЧ (499,9 ± 480,9 пг/мл против 1,516.3 ± 887,5 пг/мл, р <0,001) [6]. Факторы риска СПФ аналогичны предикторам развития низкого овариального резерва, а это говорит о том, что в механизмы старения яичников и этиологию СПФ могут быть вовлечены сходные процессы. СПФ может быть эволюционным биологическим событием, связанным со старением яичников.

Рассматривается еще одна вероятная генетическая причина синдрома. Стимуляция ЛГ вызывает каскад превращений и последовательную экспрессию генов семейства факторов эпидермального роста, таких как амфирегулин, эпирегулин и бетацеллюлин. Предположительно эти факторы роста являются посредниками действия ЛГ, в том числе при росте фолликулов и созревании яйцеклеток [25], они индуцируют экспрессию простагландин синтазы 2 (PTGS2), альфа-индуцированного белка фактора некроза опухоли (Tnfaip6) и гиалурон синтазы 2 (HAS2), которые необходимы для роста и созревания фолликулов и последующего выхода яйцеклеток. Изменение экспрессии этих генов, регулирующих рост фолликулов, может привести к СПФ, но вклад этих факторов еще предстоит определить.

Модифицируемые причины СПФ связаны непосредственно с протоколами ВРТ и особенностями их проведения у конкретных пациенток.

Было рассмотрено влияние типа применяемого индуктора овуляции на риск развития СПФ, в частности Кастильо и соавт. [8] сообщили о заболеваемости СПФ в зависимости от метода индукции среди 2034 циклов доноров яйцеклеток и 1433 циклов ЭКО. Заболеваемость СПФ после стимуляции агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и ХГЧ существенно не различались (3,5% против 3,1%). Несмотря на то что после стимуляции ГнРГ агонистами физиологический механизм развития СПФ иной (индукция эндогенного ЛГ/ФСГ перенапряжения), по сравнению со стимуляцией ХГЧ, частота встречаемости оказалась сходной. В настоящее время, по-видимому, не существует корреляции частоты возникновения СПФ с какой-либо конкретной схемой индукции овуляции [3; 15].

G. Ndukwe и соавт. разработали метод терапии синдрома, возникающего в протоколе ВРТ только как реакция на введение некоторых партий ХГЧ [23]. Для диагностики синдрома «пустых» фолликулов рекомендуется определять уровень β-ХГ (β-субъединица хорионического гонадотропина) через 36 ч после инъекции ХГЧ. Подтверждением диагноза является уровень β-ХГ ниже 10 мМЕ/мл (в норме >110 мМЕ/мл). В исследовании, проведенном у 3 пациенток в программе ЭКО, после неудачной аспирации ооцитов из одного яичника был заподозрен синдром «пустых» фолликулов. В связи с этим аспирацию ооцитов из другого яичника не проводили, а после подтверждения диагноза путем оценки уровня β-ХГ ввели вторую дозу ХГЧ из другой партии. Уровень β-ХГ через 36 ч после второй инъекции ХГЧ оказался в пределах нормы, а при аспирации были получены зрелые ооциты [12].

В случае ложного СПФ основным механизмом являются причины, связанные со скачками концентрации ХГЧ. Некорректное введение ХГЧ было наиболее распространенной причиной ложного СПФ [5], в 9 случаях из 25 (36%) развитие синдрома было связано с неправильным введением препарата. Семь женщин выполнили инъекции ХГЧ позже, чем было запланировано (11 часов до аспирации), и отказ от инъекций ХГЧ имел место в двух случаях, которые были подтверждены анамнестически, поскольку концентрация ХГЧ в сыворотке крови не определялась.

Также в качестве причин СПФ предложены быстрый метаболический клиренс, дефекты изготовления в процессе производства ХГЧ, а также низкая биодоступность ХГЧ. Показано, что измеренная в естественных условиях биологическая активность ХГЧ в различных коммерчески доступных партиях значительно различается, и развивающийся вследствие этого СПФ был описан как синдром фармацевтической промышленности [19]. Позже сообщили о случаях, в которых концентрация ХГЧ в сыворотке никогда не превышала 10 мМЕ/мл через 36 часов от введения. Цикл может быть спасен, если ввести еще одну дозу ХГЧ из новой партии и запланировать другой забор ооцитов через 36 часов [21]. Было показано, что низкая биодоступность ХГЧ после бариатрической хирургии может вызвать СПФ: наличие избыточной кожи на животе после вмешательства может изменить скорость распределения препарата ХГЧ после подкожной инъекции, поэтому было предложено внутримышечное введение в качестве альтернативного и безопасного варианта для подобных пациенток [14].

Другие исследователи предположили, что в некоторых случаях фолликулам, возможно, требуется более длительное воздействие ХГЧ для их роста, созревания яйцеклеток и их отделения от фолликулярной стенки [32]. Разрыв фолликула и созревание яйцеклеток – процессы, зависящие от конкретного времени в разные периоды индивидуально у каждой пациентки, поэтому была выдвинута гипотеза, что рост фолликулов и отслойка ооцитов от фолликулярной стенки требуют более длительных периодов времени у некоторых пациенток. В этих случаях широко используемый протокол стимуляции овуляции может спровоцировать СПФ [4; 13; 28].

Был проанализирован механизм стимуляции ГнРГ-агонистами и потенциальные сложности при ее проведении. Общая доля пациенток с недостаточной скоростью ответа на стимуляцию ГнРГ-агонистами составила 5,2%. Пациентки с неоптимальным ответом имели более низкие уровни фолликулостимулирующего гормона (менее 0,1 против 3,48) и лютеинизирующего гормона (менее 0,1 против 2,51) на 2-й день цикла, ниже уровень ЛГ (0,109 против 0,596) в день индукции. Таким пациенткам требуется более длительная стимуляция и более высокие концентрации назначаемых гонадотропинов, чем пациенткам с адекватной реакцией. В случае субоптимального реагирования на стимуляцию также более вероятно наличие в анамнезе нерегулярных менструаций и долгосрочной оральной контрацепции. Пациенты с неопределяемой ЛГ в день индукции в 25% случаев имели неоптимальные концентрации ЛГ [11].

Длительное применение гормональной контрацепции является независимым фактором риска для недостаточного ответа на стимуляцию ГнРГ-агонистами. Пациентки с очень низким уровнем эндогенного сывороточного ЛГ подвергаются повышенному риску в отношении неоптимального ответа на стимуляцию ГнРГ-агонистами. Понимание фенотипа групп риска, использование триггера ЛГ в качестве маркера повышенного риска неоптимального назначения ГнРГ-агонистов могут быть полезными для индивидуализации лечения и выбора безопасных и эффективных препаратов стимуляции для пациентов, проходящих ЭКО [17; 18; 20].

Заключение. В последнее время предпринятые попытки проанализировать случаи ВРТ в различных странах привели к некоторым успехам в расшифровке причинных механизмов синдрома «пустых» фолликулов и выработке тактики к его преодолению. Тем не менее существующее на сегодняшний момент определённое количество публикаций свидетельствует обо всё ещё недостаточно изученной природе СПФ. Предполагаемые этиология и факторы риска СПФ преимущественно имеют статус гипотез и не могут быть отнесены ко всем пациенткам. Все применяемые в настоящее время прогностические факторы имеют лишь относительную ценность и весьма далеки от 100% точности. Труднообъяснимыми остаются рецидивы данного синдрома у молодых пациенток с высоким овариальным резервом и нормальным исходным гормональным статусом. В связи с этим такие пациентки требуют иных подходов в лечении СПФ. Продолжение исследований в данном направлении остается актуальным. Успехи в изучении этиологии и механизмов возникновения синдрома будут способствовать дальнейшему повышению эффективности программ ВРТ. 


Библиографическая ссылка

Попова Ж.Ю., Овсянникова Т.В., Морозов В.В. СИНДРОМ «ПУСТЫХ» ФОЛЛИКУЛОВ – ПОИСК ПУТЕЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26338 (дата обращения: 29.09.2020).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074