Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ЭНДОМЕТРИОЗ — ВОПРОСЫ ПРЕЖНИЕ…

Игенбаева Е.В. 1 Узлова Т.В. 1 Куренков Е.Л. 1
1 ФГБОУ ВО «Южноуральский Государственный медицинский университет Минздрава России»
Генитальный эндометриоз представляет собой одно из наиболее тяжелых заболеваний и в структуре гинекологической патологии в последние годы прочно удерживает третье место. Возрастание роли данного заболевания, социальное значение проблемы диктуют необходимость его всестороннего изучения. В настоящее время замечено, что генитальный эндометриоз чаще встречается у женщин, работающих в сфере умственного труда и проживающих в крупных городах. В статье отображены основные факторы, играющие роль в патогенезе генитального эндометриоза: генетическая предрасположенность, нарушение общего и местного иммунитета, гормональный дисбаланс, нарушение метаболизма клеток эутопического эндометрия, нарушения процессов ангиогенеза. Представлены материалы исследований условий труда работниц умственной сферы, особенности их психоэмоционального статуса, а также показателей метаболизма репродуктивной системы. Показано влияние социального статуса на патогенетические механизмы генитального эндометриоза.
социальный статус
иммунологический фактор
гормональный фон
эндометриоз
1. Адамян Л.В. Эндометриозы [Текст] / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. – Москва: Медицина, 2006. – 416 с.
2. Баскаков В.П. Эндометриоидная болезнь [Текст] / В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, Е.Ф. Кира. – Санкт-Петербург: Изд-во Н-Л, 2002. – 452 с.
3. Виленская Е.Г. Цитокины и эндометриоз: новые диагностические возможности // Цитокины и воспаление. – 2012. – Т. 11, № 3. – С. 9-14.
4. Гришанов С.А. Клинико-гигиеническое обоснование сохранения репродуктивного здоровья работниц умственного труда: дис. … канд. мед. наук. – М., 2009. – С. 26-27.
5. Дамиров М.М. Генитальный эндометриоз: взгляд практикующего врача [Текст] / М.М. Дамирова, О.Н. Олейникова, О.В. Майорова. – Москва: БИНОМ, 2013. – 152 с.
6. Иванов И.А. Цитокины макрофагального звена при эндометриозе [Текст] / И.А. Иванов // Цитокины и воспаление. – 2013. – Т. 12, № 1-2. – С. 88–93.
7. Игенбаева Е.В. Медико-социальный портрет пациенток с эндометриозом [Текст] / Т.В. Узлова, С.Л. Куренков // Человек. Медицина. Спорт. – 2016. – Т. 16, № 3. – С. 13–18.
8. Линде В.А. Эндометриозы. Патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение: научное издание [Текст] / В.А. Линде, Н.А. Татарова. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 192 с.
9. Общественное здоровье и здравоохранение. Национальное руководство [Текст] / В.И. Стародубов, О.П. Щепин и др. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 624 с.
10. Стрижаков А.Н. Доброкачественные заболевания матки [Текст] / А.Н. Стрижаков. – 2-е изд., перераб. и доп. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 312 с.
11. Bungum H.F., Nygaard U., Vestergaard Cet al.Increased IL-25 levels in the peritoneal fluid of patients withendometriosis // ReprodImmunol. 2016. Vol. 114. Р. 6-9.
12. Fazleabas A.T., Braundmeier A., Parkin K. Endometriosis-induced changes in regulatory T cells-insights towards developing permanent contraception // Contraception. 2015. Vol. 92, № 2. Р. 116-119.
13. Hirata T., Osuga Y., Hamasaki K. et al.Interleukin (IL) 17A Stimulates IL-8 Seretion, Cyclooxygensase-2 Expression, and Cell Proliferation of Endometriotic Stromal Cells // Endocrinjljgy. 2008. Vol. 149, № 3. P. 1260-1267.
14. May K.E., Villar J., Kirtley Set al. Endometrial alterations in endometriosis: a systematic review of putative biomarkers // Hum. Reprod. 2011. Vol. 17, № 5. P. 637-653.
15. Mier-Carbrera J., Jimйnez-Zamudio L., Garcнa-Latorre E. et al. Quantitative and qualitative peritoneal immuneprofiles, T-cell apoptosis and oxidative stress-assosiated characteristics in women with minimal and mild endometriosis // BJOG. 2011. Vol. 118, № 1. P. 6-16.
16. Takamura M., Koga K., Izumi G..et al. Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+ T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood inEndometriosis // ReprodImmunol. 2015. Vol. 74, № 6. Р. 480-486.
17. Vodolazkaia A., Yesilyurt B.T., Kyama C. Met. al. Vascular endothelial growth factor pathway in endometriosis: genetic variants and plasma biomarkers // FertilSteril. 2016. Vol. 105, № 4. Р. 988-996.
18. Yie H.L., Cui L., Fang J. Limited value of pro-inflammatory oxylipins and cytokines as circulating biomarkers in endometriosis – a targeted ‘omics study // Scientific Reports. 2016. Vol. 6. P. 26117.
19. Yerlikaya G., Balendran S., Prцstling K. et al. Comprehensive study of angiogenic factors in women with endometriosis compared to women without endometriosis // Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2016. Vol. 204. Р. 88-98.
20. Young V.J., Brown J.K., Maybin J. et al. Transforming growth factor-beta induced Warburg-like metabolic reprogramming may underpin the development of peritoneal endometriosis // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2014. Vol. 99, № 9. Р. 3450-3459.

Генитальный эндометриоз представляет собой одно из наиболее тяжелых заболеваний, в структуре гинекологической патологии прочно удерживает третье место [1, 6, 13]. Однако еще более 100 лет назад данная патология встречалась относительно редко. Так, по обобщенным данным K. Polster, до 1926 г. в мировой литературе было опубликовано всего 1300 случаев этого заболевания. До 60-х годов прошлого века даже в справочной литературе по акушерству и гинекологии эндометриозу не уделялось должного клинического внимания из-за реально низкой частоты данной патологии. Повсеместное возрастание генитального эндометриоза привело к тому, что на III Мировом конгрессе по эндометриозу (Брюссель, 1992) эту патологию начали рассматривать в качестве «Новой болезни цивилизации» [6].

Цель: установить наличие причинно-следственных связей между этиопатогенезом генитального эндометриоза и социальным статусом женщины.

Несмотря на десятилетия интенсивного исследования на сегодняшний день мало известно о патогенезе эндометриоза.

Наиболее широко распространена теория «ретроградной менструации» – имплантационная теория, которая была предложена еще в начале XX века J. A. Sampson (1925, 1927). Согласно ей развитию эндометриоза способствует заброс жизнеспособных клеток эндометрия в брюшную полость во время менструации, с их последующей имплантацией и пролиферацией. Многочисленными исследованиями доказано, что ретроградный заброс менструальной крови – физиологический феномен и встречается у 90 % женщин, однако эндометриоз развивается не у всех женщин [1, 2, 8, 10].

В настоящее время считается, что этому способствует совокупности факторов, комбинация которых может варьировать: генетическая предрасположенность, нарушение общего иммунитета, местного иммунитета (изменения перитонеальной среды), гормональный дисбаланс, нарушение метаболизма клеток эутопического эндометрия, нарушения в системах ангиогенеза [10].

При изучении особенностей секреции стероидных гормонов у женщин с эндометриозом наблюдаются нарушения регуляторной функции гипоталламо-гипофиарной системы. Установлено, что у больных с данной патологией происходят хаотические пиковые выбросы ФСГ и ЛГ, на этом фоне развивается гиперэстрогения и дефицит прогестерона, что инициирует повышенный пролиферативный потенциал клеток эутопического эндометрия [2, 10].

Многие исследователи называют эндометриоз гинекологической патологией, связанной с иммунологическим расстройством, т.к. ведущую роль в патогенезе данного заболевания отводят иммунологическим нарушениям. При эндометриозе наблюдается дизрегуляция ответа Т-клеточного звена иммунитета, которая заключается в нарушении взаимодействий Т-клеток, макрофагов, NK (натуральных киллеров), В-клеток, позволяющая клеткам эндометрия имплантироваться в эктопических местах [3, 6].

В настоящее время подтверждено, что у женщин с генитальным эндометриозом в перитонеальной жидкости наблюдается снижение количества T-хелперов 1 (Th 1), активирующих цитотоксический ответ, и повышение количества Т-хелперов 2 (Th-2), активирующих В-клетки, а также повышение Т-хелперов (Treg- клеток), супрессирующих иммунный ответ. В результате снижения Т-клеточной цитотаксичности создается возможность для возможного выживания, адгезии, пролиферации, инвазии и васкуляризации эндометриоидной ткани в брюшной полости [12, 15].

Вместе с этим у больных с эндометриозом выявляется возрастание общего количества и активности макрофагов и снижение их способности к цитолизу [6, 10].

Большое значение в патогенезе эндометриоза имеют цитокины и факторы роста, которые осуществляют межклеточные и межтканевые взаимодействия. Наиболее изученные из них представлены ниже.

Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) – цитокин с провоспалительными и проангиогенными функциями [3]. Во многих исследованиях он фигурирует как ключевой элемент воспаления при эндометриозе и рассматривается как его возможный биомаркер [18]. Также во многих исследованиях выявлена корреляция уровня ТНФα и тяжести заболевания. Было показано, что во время менструации экспрессия ТНФα в эндометриоидных очагах сильно возрастает. Этот факт свидетельствует о том, что повышенный уровень цитокиновой секреции может вносить вклад в поддержание локального воспаления, способствующего развитию заболевания [17]. Установлено, что в эндометриоидных клетках ТНФα индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, способствует как пролиферации эндометрия, так росту и эндометриоидных очагов у больных женщин. Более того, ТНФα может влиять на аномальную ангиогенную активность при эндометриозе. Этот цитокин способен повышать секрецию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) нейтрофилами [3, 17].

ИЛ-6 – провоспалительный цитокин, принимающий участие в активации Т-клеток и дифференцировке В-клеток. Результаты исследований показали достоверное повышение уровня ИЛ-6 при эндометриозе [3,14,16], а также взаимосвязь концентрации ИЛ-6 с выраженностью болевого синдрома и частотой рицидивов. Концентрация ИЛ-6 достоверно возрастает с повышением тяжести заболевания [3, 18]. ИЛ-4. Эндометриоидные ткани содержат много ИЛ-4-продуцирующих клеток. В очагах заболевания повышены урони как мРНК, так и белка ИЛ-4, который супрессирует синтез макрофагами провоспалительных IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα, образование высокоактивных метаболитов кислорода и азота. Кроме того, ИЛ-4 служит кофактором пролиферации покоящихся В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию эндометриоидных клеток, тем самым способствует прогрессированию заболевания. ИЛ-4 является классическим звеном Th-2 пути иммунного ответа. Есть доказательства того, что развитие эндометриоза сопровождается активацией Th-2 пути и, возможно, этот процесс запускается именно через гиперсекрецию ИЛ-4 [3, 16].

ИЛ-17 – цитокин, секретируемый Th17-клетками. Последние исследования показывают, что рост концентрации ИЛ-17 в перитонеальной жидкости коррелируется с тяжестью эндометриоза и ассоциированным с ним бесплодием [13]. Обнаружено, что ИЛ-17 индуцирует секрецию ИЛ-8 эндометриоидными клетками и стимулирует пролиферацию последних.

ИЛ-8-хемокин, секретируемый моноцитами и макрофагами и способный привлекать и активировать нейтрофилы. В числе других функций ИЛ-8 входит активация ангиогенеза через стимуляцию проангиогеннных цитокинов ИЛ-1 и TNFα, стимуляция выживания и пролиферации эндометриоидных клеток [3, 14]. Более того, уровень ИЛ-8 достоверно повышается уже при начальных стадиях заболевания.

Трансформирующий ростовой фактор TGFβ стимулирует пролиферацию стромальных клеток эндометрия, а также ангиогенез, значительно способствующий развитию эндометриоза [14, 15, 20].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF – vascular endothelial growth factor) – один из наиболее изученных факторов ангиогенеза, является мощным митогеном и хемоаттрактантом для эндометриоидных клеток, стимулирует синтез и высвобождение протеаз и фактора роста Виллебранда эндометриальными клетками [3, 17]. Кроме того, VEGF индуцирует экспрессию на эндометриоидных клетках важнейших адгезионных молекул: ICAM-1 и VCAM-1, увеличивает жизнеспособность эндометриоидных клеток, защищая их от апоптоза под действием TNFα, повышая экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2, в эндометриоидных клетках и увеличивая адгезию клеток к матриксу, за счет экспрессии интегринов на поверхности эндометриоидных клеток. При эндометрозе отмечается повышение данного фактора в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом [19]. TGF-β1 является установленным регулятором-A VEGF экспрессии в нескольких типах клеток. Ненормальная сигнализации TGF-β1 играет важную роль в развитии очагов эндометриоза.

Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) – полифункциональный цитокин, участвующий в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки, миграции, а также ряда метаболических реакций в различных клетках-мишенях. Он угнетает пролиферацию эндометриоидных клеток и стимулирует синтез белков экстрацеллюлярного матрикса, что обеспечивает стабилизацию вновь сформированных сосудов [3, 20 ]. TGF-β может индуцировать апоптозэндометриоидных клеток через активацию проапопточеских Bax-белков, протеинкиназы С или каспаз. Установлено, что TGF-β стимулирует синтез фибронектина эндотелиальными клетками. TGF-β является ингибитором матриксных металлопротеиназ – угнетает активность ММР-3, 7, 11 – в большей мере, в лютеиновую фазу, и тем самым угнетает ангиогенез. С другой стороны, при определенных условиях TGF-β может оказывать опосредованное действие на эндометриоидные клетки, стимулируя высвобождение макрофагами ангиогенных факторов, которые непосредственно регулируют процессы неоваскуляризации. Другой мишенью ангиогенного действия являются интегрины – рецепторы белков клеточного матрикса, участвующие в прикреплении и миграции клеток, а также передаче регуляторных внутриклеточных сигналов. TGF-β стимулирует экспрессию мРНКинтегринов и их уровень на поверхности клеток эндотелия. При исследовании перитонеальной жидкости у больных генитальным эндометриозом во всех случаях обнаруживалось повышенное содержание TGF-β [20]. Уровень TGF-β тесно связан с уровнем прогестерона, при нормализации гормонального баланса при эндометриозе отмечалось снижение данного фактора. TGF-β способствует перитонеальной адгезии эндометриоидных клеток и их пролиферации.

Нарушения метаболизма клеток эндометрия, а именно циклической выработки ММР (ММР-matrix metallo proteinase) также играет большую роль в патогенезе эндометриоза, т.к. обеспечивает инвазию гетеротопического эндометрия и развитие заболевания [10, 16]. Содержание ММР-2 в преитонеальной жидкости и плазме значительно выше у женщин с эндометриозом, чем в контрольной группе. ММР являются мишенью для воздействия стероидных гормонов, в частности прогестерона. Во многих исследованиях прослеживается зависимось от уровня TGF-β.

В патогенезе также изучена роль тромбосподина-1 (TSP-1), который является внеклеточным гликопотеином. Секреция TSP-1 в эндометрии имеет циклический характер и зависит от уровня прогестерона. Тромбосподина-1 ингибирует ангиогенез, связывая TGF-β, подавляя экспрессию PECAM-1 и CD36 на поверхности эндометриоидных клеток. Кроме того, TSP-1 способен вызывать апоптозэндометриоидных клеток путем стимуляции экспрессии проапоптотического белка Bax и ингибирования экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2. При эндометриозе наблюдается снижение уровня экспрессии TSP-1 в эутопическом и гетеротопическом эндометрии [3].

Подводя итог вышесказанному, можно говорить о формировании стойкого порочного круга патологических процессов, способствующих имплантации новых клеток эндометриоидной ткани, распространению уже имеющихся гетеротопий.

Известно, что эндометриоз является «привилегией человека». В настоящее время замечено, что данная патология чаще встречается у женщин, работающих в сфере умственного труда и проживающих в крупных городах [2, 5].

В собственном исследовании медико-социального портрета пациенток с эндометриозом мы получили аналогичные результаты [7].

Проведенные исследования выявили, что приоритетный профессиональный фактор работниц умственного труда – высокая напряженность. Это обусловлено работой в условиях дефицита времени, необходимостью анализа больших объемов поступающей информации, а также режимом труда с превышением продолжительности рабочего времени, не регулярным питанием в течение рабочего времени, частыми эмоциональными нагрузками. При оценке напряженности труда более чем у половины женщин были выявлены индикаторы рабочего стресса, повышение значений реактивной и личностной тревожности. При оценке гормонального статуса отмечались повышением секреции ФСГ и снижением концентрации ЛГ, прогестерона, повышением уровня пролактина, что определяет подавление лютеиновой фазы цикла. Данные изменения гормонального статуса на фоне стресса подтверждены и другими исследованиями. При изучении клеточного иммунитета у работниц с высокой напряженностью труда были выявлены признаки иммуносупрессии [4]. Полученные данные дают основание прийти к заключению о том, что комплекс нейро-эндокринных и вегетативных механизмов, имеющих стойкие патогенетические связи с ведущими компонентами профессионального стресса, обуславливают формирование пролиферативных заболеваний репродуктивной сферы, том числе и эндометриоза.

Не вызывает сомнений, что неблагоприятная экологическая обстановка во многих крупных городах России способствует развитию различных заболеваний [9]. На сегодняшний день для эндометриоза изучена роль загрязнения окружающей среды диоксинами [1].

Таким образом, можно прийти к заключению, что женщины, работающие в умственной сфере труда и проживающие в крупных городах, имеют повышенный риск развития генитального эндометриоза.

Перенапряжение регуляторных механизмов на фоне стресса, неблагоприятной среды обитания приводит к нарушению реализации генетических программ, направленных на поддержание деятельности систем репродуктивного и адаптационного гомеостаза.

Возрастание роли генитального эндометриоза в патологии женского организма, социальное значение проблемы диктуют необходимость его всестороннего изучения. Сегодня генитальный эндометриоз часто называют одной из «болезней цивилизации», для которых характерны следующие особенности: увеличение частоты встречаемости по мере усиления цивилизационного пресса; наличие в качестве факторов риска возникновения патологии социальных и/или экологических феноменов; наличие личностных (психологических и/или физиологических) особенностей, предрасполагающих к данной патологии; наличие наследственной предрасположенности; отсутствие единого (единственного) алгоритма патогенеза данной патологии. В связи с этим необходим комплексный подход к разработке мер профилактики и лечения генитального эндометриоза с учетом вышеперечисленных факторов.


Библиографическая ссылка

Игенбаева Е.В., Узлова Т.В., Куренков Е.Л. ЭНДОМЕТРИОЗ — ВОПРОСЫ ПРЕЖНИЕ… // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25557 (дата обращения: 15.09.2019).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252