Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ЗНАЧИМОСТЬ ГИПОРЕАКТИВНОСТИ НАДСЕГМЕНТАРНЫХ ВЕГЕТАТИВНЫХ НЕРВНЫХ СТРУКТУР В ФОРМИРОВАНИИ НАРУШЕНИЙ СУТОЧНЫХ РИТМОВ ГЛИКЕМИИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПАРАМЕТРОВ У ПАЦИЕНТОВ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И КОРОНАРОАНГИОПАТИЕЙ

Демидова Т.А. 1 Кицышин В.П. 1 Халимов Ю.Ш. 1 Шустов С.Б. 1
1 ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
66 пациентам с сахарным диабетом (СД) 2 типа, сопоставимым по основным критериям отбора и разделенным на подгруппы в зависимости от отсутствия (1-я группа) или наличия (2-я группа) ИБС, выполнено синхронное длительное (24–72 часа) мониторирование глюкозы (метод CGMS), сердечного ритма (холтеровское исследование) и АД. Методами дескриптивной статистики и линейного дискриминантного анализа Фишера осуществлен поиск закономерностей по влиянию функционального состояния вегетативной нервной системы на характер суточной динамики гликемии и сердечно-сосудистых параметров в исследуемых подгруппах. Анализировались переменные суточных ритмов глюкозы, ЧСС, АД, статистических и волновых показателей вариабельности сердечного ритма (CV, HRVi, SDSD, RMSSD, pNN50, SDNN, SDANN, ULF, VLF, LF, HF). Установлено, что у пациентов 2-й группы достоверно чаще встречались ночная гипергликемия с циркадным индексом (ЦИ) < 1, повышенная вариабельность глюкозы, сниженный ЦИ ЧСС и АД. Выраженный вклад в частную модель вносили MEAN, SDSD, RMSSD, SDNN, SDАNN. Анализ суточных ритмов параметров волнового спектра ВСР выявил значимое снижение ЦИ VLF, LF, HF волн, исчезновение во 2-й группе суточного ритма VLF. Сделан вывод о наличии во 2-й группе нарушений гипоталамо-эпифизарных процессов регуляции, являющихся, по всей видимости, одним из проявлений диабетической нейропатии у лиц с выраженной ангиопатией.
автономная нервная система
артериальное давление
вариабельность сердечного ритма
мониторирование глюкозы
суточный ритм
ишемическая болезнь сердца
сахарный диабет 2 типа
1. Вейн А.М. Лекции по неврологии неспецифических систем мозга // МЕДпресс-информ. - М., 2010. – 112 с.
2. Curione М. Analysis of the chaotic component of the sinusal R-R intervals as a tool for detecting a silent cardiac dysautonomia in type 2 diabetes mellitus // Clin. Ter. – 2005. – Vol. 156. N 4. – P. 151-158.
3. Dimitropoulos G. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus / G. Dimitropoulos, A.A. Tahrani, M.J. Stevens // World J. Diabetes. - 2014. – Vol. 5. N 1. – P. 117-39.
4. Feng D. Clocks, metabolism, and the epigenome // Mol. Cell. – 2012. – Vol. 47. N 2. – Р. 158-67.
5. Fry Mark. The sensory circumventricular organs: Brain targets for circulating signals controlling ingestive behavior / Mark Fry, Alastair V. Ferguson // Physiology & Behavior. – 2007. – Vol. 91. – P. 413-423.
6. Manschot S.M. Peripheral and central neurologic complications in type 2 diabetes mellitus: no association in individual patients / S.M. Manschot et el. // J. Neurol. Sci. – 2008. – Vol. 264. – P. 157-62.
7. Morris C.J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. – 2012. – Vol. 349. N 1. - P. 91-104.
8. Rodríguez-Colón S.M. Insulin resistance and circadian rhythm of cardiac autonomic modulation // Cardiovasc. Diabetol. – 2010. – Vol. 6. N 9. - P. 85.
9. Spallone V. Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy.Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management / V. Spallone et аl // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2011. - Vol. 7. - P. 639-53.
10. Tamura K.U. A possible relationship of nocturnal blood pressure variability with coronary artery disease in diabetic nephropathy // Clin. Exp. Hypertens. – 2007. – Vol. 1. - P. 31-42.
11. Vinik A.I., Erbas T., Casellini C.M. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease // J. Diabetes Investig. – 2013. – Vol. 4. N 1. - P. 4-18.
12. Yano Y. Nighttime blood pressure, nighttime glucose values, and target-organ damages in treated type 2 diabetes patients // Atherosclerosis. – 2013. – Vol. 227. N 1. - P. 135-139.
13. Ziegler D. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes // Handb. Clin. Neurol. – 2014. – Vol. 126. - P. 3-22.
Пусковым механизмом развития диабетической нейропатии при сахарном диабете (СД) 2 типа является гипергликемия, вызывающая структурные изменения нервных клеток и нарушения протекающих в них биохимических процессов [3]. В многочисленных исследованиях показано, что чем менее миелинизирована нервная клетка, тем быстрее при СД в ней развиваются дегенеративные процессы. Поэтому вначале поражаются именно вегетативные нервные структуры, волокна которых не имеют миелиновой оболочки, или она слабо выражена. Развитие автономной нейропатии (ДАН) ведет к нарушению функционирования и уменьшению числа клеточных нервных структур, ухудшению межнейронных ассоциативных взаимосвязей в вегетативной нервной системе (ВНС) [11]. Считается, что развитие процесса, как правило, идет от дистальных участков к сегментарным и надсегментарным отделам ВНС [13]. Ряд авторов выделяют периферическую и центральную формы диабетической нейропатии, подразумевая, что в генезе поражения нервных структур, расположенных до и после гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), лежат разные механизмы [6]. Однако и в пределах ВНС уровень поражения может быть разным [1]. Различными будут клинические проявления и методы диагностики локализаций поражения. Для дистальной ДАН, например, используются методы определения тактильной чувствительности или электрография, для  оценки поражения сегментарных структур - анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) [9].

Роль ЦНС в метаболизме глюкозы важна не менее, чем гуморальные факторы. Сбои на этом уровне регуляции способны существенно изменить состояние метаболизма. Современные данные о характере и роли ЦНС в регуляции глюкозы получены в основном экспериментальным путем на животных и здоровых людях. Однако существует ряд подходов, позволяющих, до определенной степени, анализировать функциональную активность ряда центральных регуляторных механизмов у людей и в повседневной деятельности. Поскольку в формировании суточных ритмов физиологических функций человека, и в частности динамики глюкозы, ведущая роль принадлежит гипоталамусу и эпифизу, изучение циркадных ритмов, на наш взгляд, позволяет оценивать состояние данного уровня регуляции [4; 7]. Следует отметить также, что зона эпифиза не имеет ГЭБ [5], она иннервируется немиелиновыми волокнами из верхнего шейного симпатического ганглия, таким образом, вероятность локализации нейропатии на этом уровне так же высока, как в других отделах ВНС.

Учитывая вышеизложенное, нам представилось интересным на частной модели у пациентов с СД 2 типа и различной выраженностью коронароангиопатии, отражающей тяжесть диабетических осложнений, проанализировать методом суточного мониторирования ряда параметров взаимосвязи между циркадными ритмами функционального состояния ВНС, гликемии и некоторых гемодинамических показателей, тем самым уточнив роль возможного влияния нарушенной гипоталамо-эпифизарной регуляции на паттерн суточной динамики глюкозы.

Материалы и методы исследования. Для проведения исследования нами отобрано 66 больных компенсированным и субкомпенсированным сахарным диабетом (СД) 2 типа  (36 женщин и 30 мужчин).  По данным анамнеза и предварительного инструментального обследования, пациенты были разделены на 2 подгруппы: 1-я - без сопутствующей ИБС, 2-я - с ее наличием. Группы были сопоставимы по основным параметрам. В исследование не включали больных тяжелыми формами СД 2 типа и ИБС, а также больных с сопутствующей манифестной патологией желудочно-кишечного тракта. Характеристика и дозы сопутствующей терапии в подгруппах были сопоставимы. Главным отличием обследуемых в группах являлся прием во 2-й подгруппе β1-адренолитиков. На фоне одинаковых условий повседневной деятельности и пищевого режима (нахождение в стационаре), а также схожей сахароснижающей терапии проведено синхронное холтеровское мониторирование ВСР, мониторирование АД и непрерывное измерение интерстициальной глюкозы прибором СGMS на протяжении от 24 до 72 часов и более. Изучались динамика R-R интервалов с получением статистических и спектральных показателей вариабельности (MEАN, SDNN, SDАNN, SDSD, RMSSD, pNN50, CV, HRVi, ULF, VLF, LF, HF) в течение суток, в дневные (12.00 - 23.00) и ночные (23.00 - 4.00) часы, ранние утренние часы перед пробуждением (4.00 - 7.00) и в первой половине дня (7.00 - 12.00), циркадные их индексы (ЦИ). Определялись средние значения и вариабельность систолического и диастолического АД за дневные (с 7 до 23 ч) и ночные часы (с 23 до 7 ч), степень их ночного снижения, величина и скорость утреннего подъёма. Оценивались показатели, отражающие индивидуальный суточный профиль глюкозы: средние значения глюкозы в дневное и ночное время, а также за периоды с 24.00 до 04.00 часов утра, с 04.00 до 07.00 часов и с 07.00 до 9.00 часов утра, средние максимальные и минимальные значения уровня глюкозы за данные периоды; средние постпрандиальные значения глюкозы через 1 и 3 часа после завтрака, обеда и ужина, средние минимальные и средние максимальные значения в это время; размах колебаний в ночные и дневные часы, стандартное отклонение значений, как показатель выраженности их рассеивания; ЦИ  глюкозы. Для сравнения использовались методы дескриптивной статистики. При построении решающих правил применялся метод линейного дискримантного анализа Фишера с включением в анализ переменных, измеренных только в  количественной шкале.

Результаты собственных исследований и обсуждение. Для выявления возможных закономерностей в формировании исследуемой модели по оценке изменений суточной вариабельности глюкозы, параметров функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) и ВСР у пациентов с СД 2 типа и сопутствующей ИБС по сравнению с лицами СД 2 типа без коронарной патологии нами проведена попытка разработки рабочего решающего правила, позволяющего на основании полученных значений исследуемых переменных в обследованных группах дифференцировать со статистической достоверностью обследованных больных по двум классам: больным СД 2 типа с наличием или отсутствием ИБС. Решались частные задачи определения наиболее информативных признаков с построением математической модели оценки вероятности распределения обследованных лиц по подгруппам. Анализировалась вся матрица суточных показателей вариабельности глюкозы, динамики артериального давления и среднесуточных статистических показателей ВСР. После предварительной оценки совокупности признаков были отобраны 13 наиболее информативных переменных (таблица 1). По выбранным признакам максимальный уровень критерия значимости составил F(14,81)=5,7667 при р<0,00001, что свидетельствует о высокой чувствительности сформированной модели. Наиболее значимый вклад в рабочую модель внесли значения таких суточных параметров ВСР, как MEAN, отражающий средневзвешенное значение ЧСС; SDSD и RMSSD, характеризующие активность парасимпатического отдела ВНС. В меньшей степени влияли параметры SDNN и SDANN, характеризующие симпатикотонию, коэффициент вариации R-R интервалов (СV). Среди показателей суточного ритма глюкозы наиболее значимыми оказались: средний уровень гликемии утром натощак с 7 до 9 ч утра, среднедневные его значения, ЦИ гликемии, вариабельность глюкозы днем; менее весомыми - средняя гликемия в период с 23 до 4 ч ночи, вариабельность глюкозы ночью, уровень глюкозы через 1 час после обеда.

Таблица 1

Вклад переменных суточного мониторирования глюкозы, артериального давления и сердечного ритма в формирование модели по оценке вероятности наличия выраженной коронароангиопатии и ИБС у больных СД 2 типа

Показатели

Лямбда Уилкса

Частная

лямбда

F-критерий

Уровень значимо­сти - Р

Toлерант

ность

Tолерантность

(R-кв)

MEAN (сут), мс

0,60257

0,83114

16,4562

0,00011

0,25651

0,74348

Средний уровень  глюкозы в 7-9 ч утра (сГЛу), ммоль/л

0,58625

0,85428

13,8166

0,00037

0,08799

0,91200

SDSD (сут), мс

0,57469

0,87146

11,9466

0,00087

0,07170

0,92829

RMSSD (сут), мс

0,56197

0,89118

9,89004

0,00232

0,10839

0,89160

Среднедневной уровень глюкозы (сГЛд), ммоль/л

0,56099

0,89275

9,73085

0,00251

0,04703

0,95296

Циркадный индекс гликемии (ЦИ гл), усл. ед.

0,54019

0,92711

6,36817

0,01357

0,03737

0,96262

SDNN (сут), мс

0,53791

0,93104

5,99916

0,01647

0,03917

0,96082

Вариабельность гликемии днем (ВАР ГЛд), ммоль/л

0,52850

0,94762

4,47720

0,03742

0,37942

0,62057

Средний уровень глюкозы с 23 до 4 ч ночи (сГЛн), ммоль/л

0,52313

0,95734

3,60875

0,06103

0,06329

0,93670

Вариабельность гликемии ночью (ВАР ГЛн), ммоль/л

0,51848

0,96593

2,85701

0,09482

0,46280

0,53719

SDANN (сут), мс

0,51273

0,97677

1,92622

0,16897

0,07226

0,92774

Глюкоза через 1 час после обеда, ммоль/л

0,50845

0,98498

1,23481

0,26976

0,30234

0,69765

CV (сут), %

0,50731

0,98721

1,06867

0,30875

0,10767

0,89232

HRVi (сут), усл. ед.

0,51108

0,99521

0,38505

0,53667

0,11292

0,88707

pNN 50 (сут), %

0,50871

0,99985

0,01132

0,91553

0,14831

0,85168

Оценка структуры взаимосвязи между исследуемыми группами подтвердила высокое качество классификации. Квадрат расстояния Махаланобиса между группами составил 3,843685, р<0,000001. В модель не вошли параметры суточной динамики АД из-за низкой значимости вкладов, хотя при описательной оценке различий во 2-й группе значения суточных индексов систолического и диастолического АД оказались достоверно ниже, чем в 1-й. Таким образом, дополнительно опираясь на результаты дескриптивного статистического анализа, данную модель можно трактовать следующим образом: у лиц с СД 2 типа и ИБС по сравнению с пациентами без коронарной патологии на фоне более выраженного снижения реактивности ВНС, особенно парасимпатического его отдела, отмечается формирование измененных суточных ритмов ЧСС и АД со снижением их суточной вариабельности, а также циркадной динамики глюкозы с ночной гипергликемией, выраженным dawn-феноменом и высокой вариабельностью.

Анализ суточной динамики значений волнового спектра вариабельности сердечного ритма, выполненных у обследованных лиц, и сопоставление данных по подгруппам выявили ряд существенных различий между функциональным состоянием ВНС. В группе больных с сочетанием СД 2 типа и ИБС обнаружены существенные изменения в спектре волновых характеристик ВСР с достоверным снижением мощности всех спектральных составляющих: ULF-волн, отражающих нейрогуморальный и метаболический уровень регуляции деятельности синусового узла (СУ); VLF-волн, характеризующих гипоталамический контур регуляции; LF- и HF-волн, указывающих на состояние симпато-вагальных взаимоотношений на сегментарном уровне (p<0,01).

При межгрупповом сравнении отмечалось сохранение суточного ритма мощности ULF-волн и автономного контура регуляции СУ (HF- и LF-волны) в обеих подгруппах. У пациентов с СД 2 типа без ИБС отмечен также отчетливый суточный ритм мощности VLF со снижением значений в ночной период, с минимальными значениями в 4-7 часов утра, и повышением в утренние, а также дневные часы. В группе пациентов СД 2 типа с ИБС суточный ритм мощности VLF-волн отсутствовал (p<0,05). Характер циркадной динамики VLF-спектра у больных с ИБС заключался в существенном снижении колебаний в утренние и дневные часы, что, вероятно, обусловлено существенной гипореактивностью гипоталамического звена регуляции в этот период. При сопоставлении уровня циркадных индексов волновых составляющих спектра ВСР в обследованных группах (таблица 2) достоверных различий не выявлено лишь для ULF-спектра (p>0,05). В группе с СД 2 типа и ИБС отмечено значимое снижение уровня ЦИ для VLF-, LF- и HF-компонентов.

Таблица 2

Циркадные индексы параметров волнового спектра вариабельности сердечного ритма в обследованных группах

Показатели

Обследуемые группы

СД 2 типа без ИБС

 N=34

Median [10-90%]

СД 2 типа с ИБС

N=32

Median [10-90%]

Р-уровень различий между группами

ЦИ ULF, %

63,9 [14,7-83,9]

52,5 [-40,1-75,3]

p>0,05

ЦИ VLF, %

32,7 [-26,4-67,4]

19,4 [-93,7-59,3]

P<0,05

ЦИ LF, %

57,7 [28,0-68,2]

34,7 [-36,4-81,0]

P<0,05

ЦИ HF, %

68,1 [60,9-82,2]

49,4 [-59,6-82,0]

P<0,05

Заключение. Таким образом, по полученным в нашем исследовании данным, у пациентов с СД 2 типа и ИБС выявлены схожие по направленности изменения суточных профилей в виде недостаточного ночного снижения параметров гемодинамики и гликемии, что может указывать на наличие единого патогенетического механизма в их формировании.  В ряде исследований также было показано, что у больных с более тяжелым течением СД 2 типа ночное снижение АД отсутствовало при очень низкой ВСР. Авторами  высказано предположение о снижении модулирующего влияния ВНС на динамику АД [10]. Было также показано, что имеется определенная взаимосвязь между суточной динамикой АД и глюкозы. В другом исследовании в ночное время также отмечено недостаточное снижение как систолического, так и диастолического АД при частом сохранении высокого ночного уровня глюкозы [12].

Поскольку деятельность ССС и метаболических процессов тесно взаимосвязаны между собой, правомерно считать, что одним из общих механизмов их регуляции является активность гипоталамуса. По нашему мнению, выявленные у пациентов с нарушением углеводного обмена и выраженной ангиопатией снижение ЦИ волновых компонентов спектра, нарушение циркадного ритма активности VLF,  указывают на формирование гипореактивности регуляторных процессов в этой области, являющейся, возможно, одним из проявлений ДАН. В исследовании M. Curione с соавт. было показано, например, что нарушение у больных СД 2 типа суточного ритма изменения ВСР является индикатором развития ДАН [2]. При анализе взаимосвязи степени изменения инсулинорезистентности (ИР) с характером суточного ритма волновых составляющих ВСР ряд авторов установили, что при наличии достоверной прямой значимой связи между данными параметрами у больных СД 2 типа признаки существования такой зависимости есть и среди лиц без СД [8].

Рецензенты:

Харитонов М.А., д.м.н., профессор первой кафедры терапии усовершенствования врачей  ФГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», г. Санкт-Петербург; 

Шуленин К.С., д.м.н., профессор кафедры военно-морской терапии ФГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», г. Санкт-Петербург.


Библиографическая ссылка

Демидова Т.А., Кицышин В.П., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б. ЗНАЧИМОСТЬ ГИПОРЕАКТИВНОСТИ НАДСЕГМЕНТАРНЫХ ВЕГЕТАТИВНЫХ НЕРВНЫХ СТРУКТУР В ФОРМИРОВАНИИ НАРУШЕНИЙ СУТОЧНЫХ РИТМОВ ГЛИКЕМИИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПАРАМЕТРОВ У ПАЦИЕНТОВ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И КОРОНАРОАНГИОПАТИЕЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 2-1.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=17231 (дата обращения: 19.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074