Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

ОСОБЕННОСТИ ИНТЕГРИРОВАННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ СОМАТОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ АДЕНОГИПОФИЗА И ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Догадин С.А. 1 Дудина М.А. 1
1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого
В обзоре представлены сведения о взаимосвязях между ГР и иммунной системой. Представлены современные данные о носителях соматотропной функции аденогипофиза и их связь с иммунной системой. Обсуждается влияние ростовых факторов на популяционный и субпопуляционный состав CD-экспрессирующих лимфоцитов, функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, внутриклеточный метаболизм клеток иммунной системы, модуляцию апоптоза. Подробно описана роль нарушений соматотропной функции аденогипофиза и иммунной системы в генезе развития неопластических процессов. Существующие изменения в иммунной системе в условиях хронической гиперсекреции ростовых факторов, а также интегрированные иммуноэндокринные взаимодействия представляются важными факторами, принимающими активное участие в патогенезе развития неоплазий, непосредственно влияющих на выживаемость больных, при таком заболевании, как акромегалия.
гормон роста
инсулиноподобный фактор роста I типа
иммунная система
неоплазии.
1. Кулинский В. И. Система глутатиона. II. Другие ферменты, тиол-дисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функции / В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко // Биомед. химия. – 2009. – Т. 55, № 4. – С. 365-379.
2. Парахонский А. П. // Фунд. исслед. – 2008. – № 10. – С. 40-41.
3. Adenis A., Peyrat J., Hecquet B. et al. // Eur. J. Can. – 1995. – Vol. 31a, №1. – P. 50-55.
4. Baeza I., Alvarado, C. Ariznavarreta et al. // Neuroimmunomod. – 2008. – Vol. 15, № 4-6. – P. 279-284.
5. Bogazzi F., Ultimieri F., Raggi F.et al. // Endocrinol. - 2004. – Vol. 145, № 7. – P. 3353-3362.
6. Biller B. The network for the enhancement of endocrinology and oncology knowledge: a case - based consideration of current practice in Cushing s disease and acromegaly / B. Biller, M. Sheppard // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab.- 2009. – Vol. 23, № 1 – P. 1- 4.
7. Butler A. A., Yakar S., Gevolb J.H. et al. // Comp. Biochem. Physiol. – 1998. – Vol. 121. – P. 19-26.
8. Chan J.N., Stampfer M.J., Giovannucci E. et al. // Science. – 1998. – Vol. 279, № 5350. – P. 563-566.
9. Colao A., Balzano A., Ferone D.et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). – 1997. – Vol. 47. – P. 23-28.
10. Colao A. Prostatic Hyperplasia: An Unknown Feature of Acromegaly / A. Colao, P. Marzullo, D. Ferone // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83, №7. – P. 2606-2607.
11. Colao A. Effect of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I on Prostate Diseases: An Ultrasonographic and Endocrine Study in Acromegaly, GH Deficiency, and Healthy Subjects / A. Colao, P. Marzullo // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 84, №6. – P. 1986-1991.
12. Colao A., Auriemma R., Lombardi G.et al. // Endocr. Rev. – 2011. – Vol. 32. – 247-271.
13. Colao A., Ferone D., Marzullo P. et al. // Endocr. Rev. – 2004. – Vol. 25, №1. – P. 102–152.
14. Colao A., Marzullo P., Ferone D. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. - 2003.- Vol. 23. – P. 953-964.
15. Colao A., Pivolenello R., Aueriemma R. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 92, №10. – P. 3854-3860.
16. Day P., Frohman L., Rivello G. H. et al. // Pituitary. – 2007. – Vol. 10, №3. – P. 311-319.
17. Desbois-Mouthon C., Cadoret A., Eggelpoel M. et al. // Oncogene. – 2001. – Vol.20, №2. – P. 252 - 259.
18. Dorshkind D. The roles of prolactin, growth hormone, insulin-like growth factor-I, and thyroid hormones in lymphocyte development and function: insights from genetic models of hormone and hormone receptor deficiency / D. Dorshkind, D. Horseman // Endocr. Rev. – 2000. – Vol. 21, № 3. – P. 292-312.
19. Ergun-Longmire B., Mertens A., Mitby P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 91, №9. – P. 3494-3498.
20. Fajas L., Auboeuf D., Raspe E. et al. // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272. – P. 18779–18789.
21. Ferone D., Hagen P., Koetsveld P. et al. // Endocrinol. – 1999. – Vol. 140, №1. – P. 373-380.
22. Furstenberger G. Insulin-like growth factors and cancer / G. Furstenberger, H. Sann // Lancet Oncol. – 2002. – Vol. 3. – P. 298 – 302.
23. Giovannucci E. Insulin-like growth factor-I and binding protein-3 and risk of cancer // Horm. Res. - 1999. – Vol. 51, №3. – P. 34-41.
24. Hansen T., Thiel S., Dall R. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. – Vol. 86. – P. 5383 -5388.
25. Jeay S., Sonenshein G., Kelly P. et al. // Endocrinol. - 2001. – Vol. 142, № 1. – P. 147 - 156.
26. Jeay S., Sonenshein G., Postel-Vinay M. et al. // Mol. Cell. Endocrinol. – 2002. –Vol. 188. – P. 1 –7.
27. Jeay S., Sonenshein G., Postel-Vinay M. et al. // Mol. Endocrinol. - 2000. – Vol. 14. – P. 650 - 661.
28. Kelley K. W. From hormones to immunity: the physiology of immunology // Brain. Behav. Immun. – 2004. – Vol.18, №2. – P. 95-113.
29. Khardori R. Infection, immunity, and hormones/endocrine interactions / R. Khardori, A. Adamski, N. Khardori // Infect. Dis. Clin. N. Am. – 2007. - Vol. 21. – P. 601-615.
30. Khorram O. The influence of aging and sex hormones on expression of growth hormone-releasing hormone (GHRH) in the human immune system / O. Khorram, M. Garthwaite, T.Golos // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. - Vol. 86, №7. – P. 3157-3161.
31. Kooijman R. Prolactin, growth hormone and insulin-like growth factor-I in the immune system / R. Kooijman, E. Hooghe-Peters, R. Hooghe // Adv. Immunol. - 1996. - V.63. - P.377- 454.
32. Kooijman R. IGF-I inhibits spontaneous apoptosis in human granulocytes / R. Kooijman, A. Coppens, E. Hooghe-Peters // Endocrinol. - 2002. – Vol. 143, №4. – P. 1206 - 1212.
33. Landreth K. Insulin-like growth factor-I regulates pro-B cell differentiation / K. Landreth, R. Narayanan, K. Dorshkind // Blood. – 1992. - Vol.80, №5. - P. 1207-1212.
34. Lefebvre A.M., Chen I., Desreumaux P. et. al. // Nat. Med. – 1998. – Vol. 4. – P. 1053 –1057.
35. Loeper S. Acromegaly: re-thinking the cancer risk / S. Loeper, S. Ezzat // Rev. Endocr. Metab. Dis. – 2008. – Vol. 9, №1. – P. 41-58.
36. Long E. Involvement of insulin-like growth factor-1 and its binding proteins in proliferation and dierentiation of murine bone marrow-derived macrophage precursors / E. Long, H. Huynh, X. Zhao // Endocrinol. - 1998. - Vol. 9. - P. 185 -192.
37. Malins D. C., Polissar N. L., Schaefer S. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. U S A. – 1998. – Vol. 95, №13. – P. 7637–7642.
38. Mello-Coelho V., Gagnerault M., Souberbielle J. et al. // Endocrinol. – 1998. - Vol. 139. – P. 3837-3842.
39. Michaylira C. Z., Ramocki N.M., Simmons J. G. et al. // Endocrinol. – 2006. – Vol. 147, №4. – P. 1632–1641.
40. Mocchegiani E., Paolucci P., Balsamo A. et al. // Horm. Res. - 1990. – Vol. 33. – P. 248-255.
41. Moller D.E. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and polycystic ovarian syndrome / D.E. Moller, J.S. Flier // N. Engl. J. Med. – 1988. – Vol. 319. – P. 1526-1532.
42. Moon H.D., Simpson M.E., Li C.H. et al. // Cancer. Res. – 1950. – Vol. 14. – P. 297-308.
43. Pollak N.M. Insulin-like growth factors and neoplasia / N.M. Pollak, E.S. Schernhammer, S.E. Hankinson // Nat. Rev. Cancer. – 2004. – Vol.4, №7. – P. 505-518.
44. Renehan A. Acromegaly, growth hormone and cancer risk / A. Renehan, B. Brennan // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. – Vol. 22, № 4. – P. 639 – 657.
45. Renehan A.G., Connell J. O., Halloran D.O. et al. // Horm. Metab. Res. - 2003. – Vol.35, № 11-12. – P. 70-81.
46. Renehan A., Tyson M., Egger M. et al. // Lancet. – 2008. – Vol. 371, № 9612. – P. 569-578.
47. Robbins K., McCabe S., Scheiner T. et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1994. – Vol. 95, № 2. – P. 337 - 342.

Соматотропная функция аденогипофиза играет исключительно важную роль в поддержании оптимального уровня функциональной и пролиферативной активности всех клеток организма. К гормональным носителям соматотропной функции относятся гормон роста (ГР, соматотропин) и инсулиноподобные ростовые факторы (ИФР) – ИФР-I и ИФР-II, которые вместе с соответствующим рецепторным аппаратом и комплексом связующих белков (ИФРСБ), составляют уникальную морфо-функциональную ось, принимающую непосредственное участие в интеграции разнонаправленных метаболических процессов [9,13]. Иммуногенез под влиянием ГР проявляется в стимуляции Т-клеточного звена иммунитета, активации макрофагов, ускорении их миграции, захватывающей способности и продукции ими цитокинов. Выявлено положительное влияние ГР на эритропоэз, дифференцировку и пролиферацию Т-клеток в тимусе [21]. В эксперименте, при введении соматотропина и ИФР-I отмечается повышение продукции тимоцитами интерлейкинов (IL-1α, IL-1β, IL-6), усиливается фагоцитоз, увеличивается секреция нейтрофилами и макрофагами супероксидного аниона, обладающего выраженным бактерицидным действием [23, 46]. Под воздействием ГР и ИФР-I существенно ускоряется созревание лимфоидных клеток и их трансэндотелиальная миграция [29, 31]. Наглядным примером влияния соматотропной активности гипофиза на иммунную систему могут быть карликовые мыши Снелл, имеющие мутацию гипофизарно-специфичного транскрипционного фактора (Pit1). Врожденная мутация в гене Pit1 у этих животных приводит к недоразвитию иммунной системы, прогрессирующей потери малых лимфоцитов в вилочковой железе и уменьшению количества иммунных клеток в периферической крови [47]. Многие авторы утверждают, что именно высокоспецифичное, сигнальное функционирование ГР/ИФР-I оси играет ведущую роль в модуляции иммунного ответа [4, 24, 31, 36, 40]. В этом плане интересны изменения популяционного состава лимфоцитов у больных с активной акромегалией, характеризующиеся увеличением Т-клеточной активности наряду с подавлением дифференцировки B-лимфоцитов в плазмоциты и, соответственно, угнетением выработки иммуноглобулинов [14]. Имеются сообщения о том, что длительная гиперсекреция ГР/ ИФР-I ингибирует хемотаксическую активность нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. В условиях in vitro при избыточном количестве ГР и пролактина в сыворотке крови происходит модуляция иммунного ответа в сторону снижения хемотаксиса нейтрофилов [18, 20]. Этим показано, что популяционный состав лимфоцитов, процессы клеточной пролиферации и дифференцировки, а также функциональная активность клеток иммунной системы находятся под контролем гормонально-гуморальной ГР/ИФР-I – оси [38].

Следует отметить о существующих в литературе данных, свидетельствующих о возможности образования ГР лимфоидными клетками. Показано, что ген ГР экспрессируется в тканях иммунной системы: в селезенке, лимфатических узлах, тимусе [18, 30, 33]. В пользу локальных ГР-зависимых механизмов регуляции функционирования иммуноцитов свидетельствует и гомологичность структуры рецептора ГР лимфоцитов человека со структурой рецептора ГР, экспрессированного на клетках печени [28]. Установлено, что рецепторы к этим ГР и соматостатину экспрессируются как на первичных эпителиальных клетках тимуса, так и на зрелых тимоцитах [33]. Вероятно, рецепторы к ГР экспрессируются на тимоцитах, как в ранний, синтетический период клеточного цикла, так и в более позднюю митотическую фазу роста и деления клеток. Впервые предположение о возможной роли ГР и подконтрольного ему ИФР-I в развитии канцерогенеза появилось 50 лет назад, когда было обнаружено что введение супрафизиологических доз соматотропина вызывает неопластические изменения [7, 44]. Длительное введение крысам очень высокиx доз ГР (3 мг/день в течении 16 месяцев) приводило к развитию первичной лимфоидной гиперплазии и лимфосаркомы легких у этих животных [42]. Позднее появились сведения о развитии неоплазий и продолжающемся росте первичных опухолей у больных, получающих заместительную терапию рекомбинантным ГР [16, 19]. В середине 1980-х годов в литературе появились сообщения о высоком риске смерти больных акромегалией от онкологических заболеваний, особенно от колоректального рака. Показано, что эпителиальные клетки толстой кишки у больных акромегалией характеризуются повышенной пролиферативной активностью, которая прямо пропорциональна уровню ИФР-I в крови [23, 45]. Интересно и то, что у больных, уже имеющих полипы, скорость возникновения новых аденом напрямую зависит от содержания ГР и ИФР-I в крови. Более того, было обнаружено, что рецептор для ИФР-I экспрессируется не только в нормальных эпителиоцитах кишечника, но и в клетках колоректальных аденом и карцином больных с нормальным уровнем ГР в периферической крови [3]. Показано, что важную роль в развитии рака молочной железы играет экспрессия рецептора ГР в опухолевой ткани железы [18]. Этим можно объяснить появляющуюся гипертрофию грудных желез у пациентов, получающих заместительную терапию препаратами соматотропина [44]. Существуют данные, что ИФР-I и ИФР-II играют ведущую роль в андрогензависимой пролиферации нормального, а также опухолевого эпителия предстательной железы (ПЖ) [10]. По результатам других клинических исследований у мужчин с различной степенью активности акромегалии отмечено достоверно значимое увеличение ПЖ [8, 11]. В связи с этим ИФР-I характеризуется как независимый прогностический фактор риска развития рака ПЖ. В последующем, наблюдаемый прогрессивный рост опухолей, на фоне хронического избытка ГР, стали связывать с изменением состояния мембранного цитоскелета, которое приводит к нарушению клеточного деления, адаптации формы клетки ко внешним воздействиям, патологическому экзо- и эндоцитозу [35]. Также, отмечено, что результатом взаимодействия гормон-рецепторного комплекса ИФР-I - рецептор являются изменения в секреции противоопухолевых молекул, заключающиеся в инактивации фермента β-гликоген-3-киназы и снижение миграционной, стабилизационной и транскрипционной активности β-катенина. Ослабление клеточных контактов, которые обеспечивает β-катенин, не только играет ключевую роль в инициации начальных стадий развития колоректального рака, бронхогенного карциноида, рака щитовидной железы, но и определяет начало и дальнейшее развитие метастазирования [17, 47]. Помимо этого, с повышенной продукцией ГР/ИФР-I связывают изменение внутриклеточного метаболизма лимфоцитов и высокую цитотоксическую активность гранулоцитарных клеток крови у больных акромегалией [38]. В пользу изменений композиционного состава лимфоцитов при длительной гиперпродукции ГР свидетельствуют результаты иммунногистохимического исследования биоптатов, взятых при колоноскопии из десяти точек слизистой оболочки толстого кишечника больных акромегалией [12, 16]. Было установлено, что снижение количества B-лимфоцитов, натуральных киллеров (NK-клеток) и повышение уровня зрелых T-лимфоцитов при акромегалии имеют взаимосвязь с активностью заболевания. Авторы объясняют механизм перерождения слизистой оболочки кишечника у этих больных снижением количества Т-хелперов и дефектами гуморального звена иммунитета, что приводит к недостаточному локальному синтезу иммуноглобулинов и низкой противоопухолевой защите. Кроме того, ухудшение функциональных способностей фагоцитирующих клеток у онкологических больных связывают с непосредственной гиперпродукцией ИФР-I самой опухолью [22, 26, 27]. В настоящее время в литературе обсуждается целый ряд биологических механизмов, объясняющих ассоциацию гиперсекреции ростовых факторов и развитие неоплазий. К ним относятся: видоизменения в структуре ИФРСБ, прямое, ростстимулирующее действие ИФР-I, местная продукция других факторов роста и белков, гипертрофия и гиперплазия мягких тканей, паренхимы и стромы всех внутренних органов, а также расстройство различных видов метаболизма [7, 35]. Соматотропная функция гипофиза находится в тесном взаимодействии с системой глюкозного гомеостаза, прежде всего за счет отрицательного влияния ИФР-I и ИФРСБ на тканевую чувствительность к инсулину. Длительное воздействие высоких доз ГР приводит к развитию стойкой ИР [41]. Согласно современным представлениям, ИР представляет собой провоцирующий фактор в предрасположенности к развитию ряда онкологических заболеваний [25, 44, 46]. Наглядной иллюстрацией к вышесказанному могут послужить результаты открытого проспективного исследования A. Colao и соавт. [15] . Анализируя результаты колоноскопии, проведенной 210 больным акромегалией, авторы делают вывод, что уровень иммунореактивного инсулина плазмы натощак является самым доказательным предиктором новообразований кишечника. По данным американских исследователей у женщин с ИР и высоким уровнем ИФР риск развития карциномы молочной железы возрастает в 2-3 раза, при этом риск развития опухоли не зависит от того, какая изоформа ИФР преобладает [37]. В этой связи необходимо обратить внимание на антиапоптотическое действие ИФР-I и инсулина. Благодаря сходству химической структуры, эти гормоны способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность, которая осуществляется через митогенное и антиапоптотическое действие [7]. Особый интерес в этом плане заслуживают изменения в иммунной системе, возникающие при таком тяжелом нейроэндокринном заболевании, как акромегалия. Феномен неблагоприятного воздействия на лимфоциты избытка ГР/ИФР-I является ключевым в теории метаболической иммунодепрессии [1]. Идея о решающем значении ГР не только в контроле пролиферации и дифференцировки, но и в регуляции метаболизма клеток иммунной системы позволяет считать, что при акромегалии происходит искажение механизмов иммунологического ответа [35, 43, 44]. Обсуждается и роль изменений цитокиновой сети в развитии неоплазий при гиперсекреции ГР. Экспрессия таких цитокинов, обладающих хемотаксической активностью, как интерлейкин-8, гранулоцитарный хемотаксический протеин-2, рост-ассоциированный онкоген, нейтрофил-активирующий пептид-2 и эпителиально-клеточный транспортер, находятся под контролем ГР/ИФР-I оси [29, 45]. В то же время и сами цитокины участвуют в регуляции секреции ростовых факторов. Например, макрофагальный фактор некроза опухоли-α регулирует продукцию ИФР-I, колоний-стимулирующие факторы индуцируют экспрессию мРНК молекулы ИФР-I, а уменьшение синтеза мРНК ИФР-I зависит от секреции такого продуцирующегося Т-лимфоцитами цитокина, как γ-интерферон [46]. Известно, что одной из биологических функций цитокинов является поддержание численности иммунных клеток путем модуляции программы их апоптотической гибели [34, 39]. Ростовые факторы в свою очередь осуществляют регуляцию пролиферации клеток и выступают на разных уровнях сигнальных путей в качестве мессенджеров апоптогенного стимула [2]. Как указывалось выше, в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих участие ГР и ИФР-I в торможении программированной клеточной смерти [3, 32]. Блокирование апоптоза под действием ГР связано с повышенной экспрессией лиганда рецептора активатора фактора транскрипции Каппа B, а также со снижением синтеза проапоптотического белка Вах и гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARγ) [5, 25]. Было обнаружено, что секреция PPARγ компенсаторно увеличивается в процессе деления эпителиоцитов в культуре клеток рака толстой кишки [9, 47].

Таким образом, многочисленные фундаментальные и клинические исследования демонстрируют, что саморегулируемая соматотропная функция гипофиза играет ведущую роль в формировании, развитии и поддержании функциональной активности иммунной системы. Нарушения в функционировании ГР/ИФР-I оси сопряжены с такими реакциями иммунной системы, как аномальный апоптоз и изменение экспрессии CD-рецепторов иммуноцитов, активация цитотоксических Т-лимфоцитов, цитокинового статуса, которые создают благоприятные условия для развития неоплазий. Вместе с этим в литературе отсутствует комплексная оценка композиционного состава и функционального состояния клеток иммунной системы, связанных с повышением активности гормонально-гуморальной ГР/ИФР-I оси, что определяет необходимость более углубленного изучения данной проблемы.

Рецензенты:

Гоголашвили Н.Г., д.м.н., заведующий кардиологическим отделением клиники Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», г. Красноярск;

Куртасова Л.М., д.м.н., профессор кафедры клинической иммунологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения РФ, г. Красноярск.


Библиографическая ссылка

Догадин С.А., Дудина М.А. ОСОБЕННОСТИ ИНТЕГРИРОВАННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ СОМАТОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ АДЕНОГИПОФИЗА И ИММУННОЙ СИСТЕМЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=16474 (дата обращения: 26.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252