Соматотропная функция аденогипофиза играет исключительно важную роль в поддержании оптимального уровня функциональной и пролиферативной активности всех клеток организма. К гормональным носителям соматотропной функции относятся гормон роста (ГР, соматотропин) и инсулиноподобные ростовые факторы (ИФР) – ИФР-I и ИФР-II, которые вместе с соответствующим рецепторным аппаратом и комплексом связующих белков (ИФРСБ), составляют уникальную морфо-функциональную ось, принимающую непосредственное участие в интеграции разнонаправленных метаболических процессов [9,13]. Иммуногенез под влиянием ГР проявляется в стимуляции Т-клеточного звена иммунитета, активации макрофагов, ускорении их миграции, захватывающей способности и продукции ими цитокинов. Выявлено положительное влияние ГР на эритропоэз, дифференцировку и пролиферацию Т-клеток в тимусе [21]. В эксперименте, при введении соматотропина и ИФР-I отмечается повышение продукции тимоцитами интерлейкинов (IL-1α, IL-1β, IL-6), усиливается фагоцитоз, увеличивается секреция нейтрофилами и макрофагами супероксидного аниона, обладающего выраженным бактерицидным действием [23, 46]. Под воздействием ГР и ИФР-I существенно ускоряется созревание лимфоидных клеток и их трансэндотелиальная миграция [29, 31]. Наглядным примером влияния соматотропной активности гипофиза на иммунную систему могут быть карликовые мыши Снелл, имеющие мутацию гипофизарно-специфичного транскрипционного фактора (Pit1). Врожденная мутация в гене Pit1 у этих животных приводит к недоразвитию иммунной системы, прогрессирующей потери малых лимфоцитов в вилочковой железе и уменьшению количества иммунных клеток в периферической крови [47]. Многие авторы утверждают, что именно высокоспецифичное, сигнальное функционирование ГР/ИФР-I оси играет ведущую роль в модуляции иммунного ответа [4, 24, 31, 36, 40]. В этом плане интересны изменения популяционного состава лимфоцитов у больных с активной акромегалией, характеризующиеся увеличением Т-клеточной активности наряду с подавлением дифференцировки B-лимфоцитов в плазмоциты и, соответственно, угнетением выработки иммуноглобулинов [14]. Имеются сообщения о том, что длительная гиперсекреция ГР/ ИФР-I ингибирует хемотаксическую активность нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. В условиях in vitro при избыточном количестве ГР и пролактина в сыворотке крови происходит модуляция иммунного ответа в сторону снижения хемотаксиса нейтрофилов [18, 20]. Этим показано, что популяционный состав лимфоцитов, процессы клеточной пролиферации и дифференцировки, а также функциональная активность клеток иммунной системы находятся под контролем гормонально-гуморальной ГР/ИФР-I – оси [38].
Следует отметить о существующих в литературе данных, свидетельствующих о возможности образования ГР лимфоидными клетками. Показано, что ген ГР экспрессируется в тканях иммунной системы: в селезенке, лимфатических узлах, тимусе [18, 30, 33]. В пользу локальных ГР-зависимых механизмов регуляции функционирования иммуноцитов свидетельствует и гомологичность структуры рецептора ГР лимфоцитов человека со структурой рецептора ГР, экспрессированного на клетках печени [28]. Установлено, что рецепторы к этим ГР и соматостатину экспрессируются как на первичных эпителиальных клетках тимуса, так и на зрелых тимоцитах [33]. Вероятно, рецепторы к ГР экспрессируются на тимоцитах, как в ранний, синтетический период клеточного цикла, так и в более позднюю митотическую фазу роста и деления клеток. Впервые предположение о возможной роли ГР и подконтрольного ему ИФР-I в развитии канцерогенеза появилось 50 лет назад, когда было обнаружено что введение супрафизиологических доз соматотропина вызывает неопластические изменения [7, 44]. Длительное введение крысам очень высокиx доз ГР (3 мг/день в течении 16 месяцев) приводило к развитию первичной лимфоидной гиперплазии и лимфосаркомы легких у этих животных [42]. Позднее появились сведения о развитии неоплазий и продолжающемся росте первичных опухолей у больных, получающих заместительную терапию рекомбинантным ГР [16, 19]. В середине 1980-х годов в литературе появились сообщения о высоком риске смерти больных акромегалией от онкологических заболеваний, особенно от колоректального рака. Показано, что эпителиальные клетки толстой кишки у больных акромегалией характеризуются повышенной пролиферативной активностью, которая прямо пропорциональна уровню ИФР-I в крови [23, 45]. Интересно и то, что у больных, уже имеющих полипы, скорость возникновения новых аденом напрямую зависит от содержания ГР и ИФР-I в крови. Более того, было обнаружено, что рецептор для ИФР-I экспрессируется не только в нормальных эпителиоцитах кишечника, но и в клетках колоректальных аденом и карцином больных с нормальным уровнем ГР в периферической крови [3]. Показано, что важную роль в развитии рака молочной железы играет экспрессия рецептора ГР в опухолевой ткани железы [18]. Этим можно объяснить появляющуюся гипертрофию грудных желез у пациентов, получающих заместительную терапию препаратами соматотропина [44]. Существуют данные, что ИФР-I и ИФР-II играют ведущую роль в андрогензависимой пролиферации нормального, а также опухолевого эпителия предстательной железы (ПЖ) [10]. По результатам других клинических исследований у мужчин с различной степенью активности акромегалии отмечено достоверно значимое увеличение ПЖ [8, 11]. В связи с этим ИФР-I характеризуется как независимый прогностический фактор риска развития рака ПЖ. В последующем, наблюдаемый прогрессивный рост опухолей, на фоне хронического избытка ГР, стали связывать с изменением состояния мембранного цитоскелета, которое приводит к нарушению клеточного деления, адаптации формы клетки ко внешним воздействиям, патологическому экзо- и эндоцитозу [35]. Также, отмечено, что результатом взаимодействия гормон-рецепторного комплекса ИФР-I - рецептор являются изменения в секреции противоопухолевых молекул, заключающиеся в инактивации фермента β-гликоген-3-киназы и снижение миграционной, стабилизационной и транскрипционной активности β-катенина. Ослабление клеточных контактов, которые обеспечивает β-катенин, не только играет ключевую роль в инициации начальных стадий развития колоректального рака, бронхогенного карциноида, рака щитовидной железы, но и определяет начало и дальнейшее развитие метастазирования [17, 47]. Помимо этого, с повышенной продукцией ГР/ИФР-I связывают изменение внутриклеточного метаболизма лимфоцитов и высокую цитотоксическую активность гранулоцитарных клеток крови у больных акромегалией [38]. В пользу изменений композиционного состава лимфоцитов при длительной гиперпродукции ГР свидетельствуют результаты иммунногистохимического исследования биоптатов, взятых при колоноскопии из десяти точек слизистой оболочки толстого кишечника больных акромегалией [12, 16]. Было установлено, что снижение количества B-лимфоцитов, натуральных киллеров (NK-клеток) и повышение уровня зрелых T-лимфоцитов при акромегалии имеют взаимосвязь с активностью заболевания. Авторы объясняют механизм перерождения слизистой оболочки кишечника у этих больных снижением количества Т-хелперов и дефектами гуморального звена иммунитета, что приводит к недостаточному локальному синтезу иммуноглобулинов и низкой противоопухолевой защите. Кроме того, ухудшение функциональных способностей фагоцитирующих клеток у онкологических больных связывают с непосредственной гиперпродукцией ИФР-I самой опухолью [22, 26, 27]. В настоящее время в литературе обсуждается целый ряд биологических механизмов, объясняющих ассоциацию гиперсекреции ростовых факторов и развитие неоплазий. К ним относятся: видоизменения в структуре ИФРСБ, прямое, ростстимулирующее действие ИФР-I, местная продукция других факторов роста и белков, гипертрофия и гиперплазия мягких тканей, паренхимы и стромы всех внутренних органов, а также расстройство различных видов метаболизма [7, 35]. Соматотропная функция гипофиза находится в тесном взаимодействии с системой глюкозного гомеостаза, прежде всего за счет отрицательного влияния ИФР-I и ИФРСБ на тканевую чувствительность к инсулину. Длительное воздействие высоких доз ГР приводит к развитию стойкой ИР [41]. Согласно современным представлениям, ИР представляет собой провоцирующий фактор в предрасположенности к развитию ряда онкологических заболеваний [25, 44, 46]. Наглядной иллюстрацией к вышесказанному могут послужить результаты открытого проспективного исследования A. Colao и соавт. [15] . Анализируя результаты колоноскопии, проведенной 210 больным акромегалией, авторы делают вывод, что уровень иммунореактивного инсулина плазмы натощак является самым доказательным предиктором новообразований кишечника. По данным американских исследователей у женщин с ИР и высоким уровнем ИФР риск развития карциномы молочной железы возрастает в 2-3 раза, при этом риск развития опухоли не зависит от того, какая изоформа ИФР преобладает [37]. В этой связи необходимо обратить внимание на антиапоптотическое действие ИФР-I и инсулина. Благодаря сходству химической структуры, эти гормоны способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность, которая осуществляется через митогенное и антиапоптотическое действие [7]. Особый интерес в этом плане заслуживают изменения в иммунной системе, возникающие при таком тяжелом нейроэндокринном заболевании, как акромегалия. Феномен неблагоприятного воздействия на лимфоциты избытка ГР/ИФР-I является ключевым в теории метаболической иммунодепрессии [1]. Идея о решающем значении ГР не только в контроле пролиферации и дифференцировки, но и в регуляции метаболизма клеток иммунной системы позволяет считать, что при акромегалии происходит искажение механизмов иммунологического ответа [35, 43, 44]. Обсуждается и роль изменений цитокиновой сети в развитии неоплазий при гиперсекреции ГР. Экспрессия таких цитокинов, обладающих хемотаксической активностью, как интерлейкин-8, гранулоцитарный хемотаксический протеин-2, рост-ассоциированный онкоген, нейтрофил-активирующий пептид-2 и эпителиально-клеточный транспортер, находятся под контролем ГР/ИФР-I оси [29, 45]. В то же время и сами цитокины участвуют в регуляции секреции ростовых факторов. Например, макрофагальный фактор некроза опухоли-α регулирует продукцию ИФР-I, колоний-стимулирующие факторы индуцируют экспрессию мРНК молекулы ИФР-I, а уменьшение синтеза мРНК ИФР-I зависит от секреции такого продуцирующегося Т-лимфоцитами цитокина, как γ-интерферон [46]. Известно, что одной из биологических функций цитокинов является поддержание численности иммунных клеток путем модуляции программы их апоптотической гибели [34, 39]. Ростовые факторы в свою очередь осуществляют регуляцию пролиферации клеток и выступают на разных уровнях сигнальных путей в качестве мессенджеров апоптогенного стимула [2]. Как указывалось выше, в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих участие ГР и ИФР-I в торможении программированной клеточной смерти [3, 32]. Блокирование апоптоза под действием ГР связано с повышенной экспрессией лиганда рецептора активатора фактора транскрипции Каппа B, а также со снижением синтеза проапоптотического белка Вах и гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARγ) [5, 25]. Было обнаружено, что секреция PPARγ компенсаторно увеличивается в процессе деления эпителиоцитов в культуре клеток рака толстой кишки [9, 47].
Таким образом, многочисленные фундаментальные и клинические исследования демонстрируют, что саморегулируемая соматотропная функция гипофиза играет ведущую роль в формировании, развитии и поддержании функциональной активности иммунной системы. Нарушения в функционировании ГР/ИФР-I оси сопряжены с такими реакциями иммунной системы, как аномальный апоптоз и изменение экспрессии CD-рецепторов иммуноцитов, активация цитотоксических Т-лимфоцитов, цитокинового статуса, которые создают благоприятные условия для развития неоплазий. Вместе с этим в литературе отсутствует комплексная оценка композиционного состава и функционального состояния клеток иммунной системы, связанных с повышением активности гормонально-гуморальной ГР/ИФР-I оси, что определяет необходимость более углубленного изучения данной проблемы.
Рецензенты:
Гоголашвили Н.Г., д.м.н., заведующий кардиологическим отделением клиники Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», г. Красноярск;
Куртасова Л.М., д.м.н., профессор кафедры клинической иммунологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения РФ, г. Красноярск.
Библиографическая ссылка
Догадин С.А., Дудина М.А. ОСОБЕННОСТИ ИНТЕГРИРОВАННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ СОМАТОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ АДЕНОГИПОФИЗА И ИММУННОЙ СИСТЕМЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=16474 (дата обращения: 23.04.2024).