Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

ВЗАИМОСВЯЗЬ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА И РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЙ РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Теплякова Е.Д. 1 Лагутеева Н.Е. 1 Сависько А.А. 1
1 Ростовский государственный медицинский университет
Проведен анализ взаимосвязи анемического синдрома и развития нарушений ритма и проводимости у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Обследование детей проводили в динамике: при поступлении в клинику до начала химиотерапии (1а группа), после проведения индукции ремиссии (1б группа) и после окончания интенсивной полихимиотерапии (1в группа). При изучении анемического синдрома у детей с ОЛЛ выявлено, что на всех стадиях полихимиотерапии (ПХТ) содержание эритроцитов, гемоглобина крови было достоверно снижено, сопровождалось повышением концентрации эритропоэтина сыворотки крови. На всех этапах проведения ПХТ у детей с ОЛЛ выявлено достоверное сопряжение между номотопными нарушениями автоматизма (синусовые тахи-, бради-, аритмии) и содержанием эритроцитов, гемоглобина, эритропоэтина. Cледовательно, анемический синдром ассоциирован с нарушением автоматической деятельности сердца у детей с ОЛЛ.
острый лимфобластный лейкоз
дети
анемический синдром
нарушения ритма и проводимости
1. Румянцев А.Г. Карачунский А.И., Румянцева Ю.В. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России // Педиатрия. – 2009. – Т. 87, № 4. –С. 19-27.
2. Acute lymphoblastic leukaemia / Inaba H., Greaves M., Mullighan C. // Lancet. – 2013. – Vol. 381. – P. 1943-1955.
3. Oztarhan K. The value of echocardiography versus cardiac troponin I levels in the early detection of antracycline cardiotoxicity in childhood acute leukemia prospective evaluation of 7-year-long clinical follow-up / K. Oztarhan, S. Guler, B. Aktas // Pediatr. Hematol. Oncol. – 2011. – Vol. 28, № 5. – P. 380-394.
4. Сараева Н.О. Механизмы развития анемии при гемобластозах // Гематология и трансфузиология. – 2007. – Т. 52, № 1. – С. 31-37.
5. Колганов А.В. Анемический синдром при гемобластозах. – 2006. - [Электронный ресурс] URL: http://www.hematology.ru/general/anaemia/publication/001.pdf (дата обращения 1.07.2012).
6. Теплякова Е.Д. Способ прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей, находящихся на разных этапах полихимиотерапии / Теплякова Е.Д., Тарасова Н.Е., Сависько и др. // Патент на изобретение РФ № 2502071 от 20.12.2013.
7. Теплякова Е.Д. Особенности развития анемического синдрома у детей с острым лимфобластным лейкозом полихимиотерапии / Теплякова Е.Д., Тарасова Н.Е., Сависько и др. // Вестник новых медицинских технологий. – 2012. – Т. XIX. - №2. – С.55-57.
8. Теплякова Е.Д. Оценка диастолической функции миокарда и кислородтранспортной функции крови у детей с острыми лимфобластными лейкозами на этапах проведения полихимиотерапии / Е.Д. Теплякова, Н.Е. Тарасова, С.П. Пармон и др. // Вестник Волгоградского медицинского университета. – 2011. – Т. 3, № 39. – С. 66-68.
9. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста / И.В. Леонтьева. –М. : Медпрактика-М, 2005. - 536 с.
10. Павлов А.Д. Эритропоэз, эритропоэтин, железо / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова А.Г. Румянцев // М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2011. – 304 с.

Современные программы интенсивной полихимиотерапии, активная сопроводительная терапия позволили значительно улучшить результаты лечения острых лейкозов (ОЛЛ) у детей, получать полную ремиссию заболевания в 75-80% случаев [1,2]. На фоне ОЛЛ, проводимой основной и сопроводительной терапий у детей весьма часто развивается поражение сердечно-сосудистой системы [3]. При всех формах лейкоза развивается анемия. Анемия не только снижает качество жизни больных, но также оказывает и негативное влияние на результаты лечения. Причинами развития анемического синдрома при ОЛЛ могут быть замещение нормального кроветворения неконтролируемой пролиферацией бластных клеток в костном мозге в период манифестации ОЛЛ, активация гемолитических процессов и, следовательно, сокращение длительности жизни эритроцитов [4], кровопотеря в связи с развившимся геморрагическим синдромом [5], гиперспленизм, а также дефицит кофакторов гемопоэза. С другой стороны, снижается продукция эритроцитов костным мозгом, что происходит из-за уменьшения доступности железа, накопленного в ретикулоэндотелиальной системе, недостаточного повышения уровня эритропоэтина в ответ на анемизацию и выработку ингибирующих эритропоэз цитокинов [6,7]. Общеизвестно, что анемия является независимым фактором, свидетельствующим о меньшей продолжительности жизни больных по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень эритроцитов и гемоглобина. Будучи даже умеренной, анемия значительно ухудшает переносимость инфекций и других осложнений. Основной причиной, ведущей к наиболее выраженным нарушениям процессов энергообеспечения, является гипоксия [7,8].

Цель исследования: установить взаимосвязь между развитием дисфункции миокарда и анемическим синдромом у детей с ОЛЛ при проведении ПХТ.

Материалы и методы. Под динамическим наблюдением находилось 75 детей с впервые установленным диагнозом ОЛЛ в возрасте от 2 до 16 лет, находившихся на лечении в центре детской онкологии и гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская больница» стандартной (SRG) и промежуточной (MRG) групп риска. Средний возраст больных составил 6,61±0,41 лет, медиана возраста – 6,0 лет. Пациенты получали полихимиотерапию по протоколу ALL-MB-2008. Обследование детей проводили в динамике: при поступлении в клинику до начала химиотерапии (1а группа), после проведения индукции ремиссии (1б группа) и после окончания интенсивной полихимиотерапии (1в группа). Группу сравнения составили 81 ребенок 1 и 2 групп здоровья, сопоставимых по возрасту и полу основной клинической группе.

Всем детям проведено полное клинико-лабораторное обследование, включая определение количества эритроцитов, гемоглобина (Hb), эритропоэтина (ЭПО) в сыворотке крови, стандартную электрокардиографию. Количество эритроцитов в крови определяли путём подсчёта в камере Горяева по методу, описанному в руководстве под редакцией Базарова М.А. (1988), результат выражали в ед×1012/л. Содержание гемоглобина (Нв) определяли в гемолизате по методу, описанному И.С. Лугановой, М.Н. Блиновым (1975), спектрофотометрически при длине волны 540 нм в присутствии аммиачного раствора. Концентрацию гемоглобина выражали в г/л. Концентрацию эритропоэтина в сыворотке крови определяли с помощью тест-систем «Эритропоэтин–ИФА–БЕСТ» (Россия) методом твердофазного иммуноферментного анализа, основанного на принципе «сэндвича».

Функциональное состояние миокарда у детей с ОЛЛ во всех группах оценивали с помощью ЭКГ в 12 стандартных отведениях в покое.

Статистическая обработка результатов проведена с применением ПО Microsoft Office Excel и Statistica, 6.0. Результаты представлены в виде средняя выборочная (M) ± ошибка средней величины (m). При нормальном распределении выборки для сравнения средних величин использовали критерий Стьюдента, а при отличии от нормального - критерий Манна-Уитни и Вилкоксона. Проверку на нормальность распределения проводили с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Различия принимали как статистически значимые при р<0,05. Сравнение частот встречаемости между явлениями проводили с помощью составления таблиц сопряженности и расчета критерия Пирсона χ2 и оценки его достоверности (p). При p менее 0,05 сопряжение между явлениями считалось достоверным.

Результаты исследования и их обсуждение. У всех детей с ОЛЛ на этапах ПХТ оценивали функциональное состояние миокарда при проведении ЭКГ в 12 стандартных отведениях в покое. Частота встречаемости и характер выявленных ЭКГ-изменений представлены в табл. 1.

Таблица 1

Частота ЭКГ изменений у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ

ЭКГ-изменения

Контрольная группа (n=81)

Группа 1а

(n=75)

Группа 1б

(n=69)

 

Группа 1в

(n=64)

Абс. число

%

Абс. число

%

Абс. число

%

Абс. число

%

Изменение вольтажа QRS

-

 

1

-

2

2,89

7

10,93

Удлинение QT

-

 

1

-

3

4,30

7

10,93

Нарушение процессов реполяризации

(изменения ST-T комплекса) в 2х и более отведениях

15

18,51

25

33,33

 

29

42,02

39

60,93

 

Экстрасистолия

1

 

7

9,33

12

17,39

12

18,75

Синдром удлинения интервала PQ

1

 

-

 

1

 

1

-

Синдром тахи-, брадикардии

-

 

29

38,67

34

49,27

35

54,68

Блокады ножек пучка Гиса

7

8,64

12

16,00

14

20,28

16

25,00

AV блокады

-

 

-

 

2

2,89

-

 

При анализе результатов ЭКГ было установлено, что у пациентов с ОЛЛ на всех этапах терапии ЭКГ-изменения выявлялись значительно чаще, чем у детей контрольной группы и носили неспецифический характер. При этом ЭКГ-изменения у детей групп 1б и 1в регистрировались чаще, чем у пациентов до начала ПХТ. При анализе изменений ЭКГ выявлено, что в группе 1а ЭКГ-изменения регистрировались у 49 детей (65,33%), в группе 1б – у 55 человек (79,7%), а в группе 1в – у 56 пациентов (87,5%). Основным методом диагностики дистрофических изменений в миокарде является ЭКГ, а критериями диагностики миокардиодистрофии являются изменения ST-T комплекса в виде депрессии или элевации интервала ST, уплощенного или отрицательного зубца Т [9]. У пациентов с выявленными признаками нарушения реполяризации миокарда в двух и более отведениях на ЭКГ нами была верифицирована миокардиодистрофия. Причем частота встречаемости миокардиодистрофии возрастала у пациентов группы 1в (60,93%) по сравнению с детьми группы 1а (33,33%). Следует отметить, что у части пациентов изменения на ЭКГ не сопровождались субъективными кардиальными симптомами.

Анализ содержания эритроцитов и Нв у детей с ОЛЛ выявил достоверное снижение обоих показателей во всех группах по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

Таблица 2

Частота встречаемости анемического синдрома у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ

 

Степень анемии

1а группа

(n=75)

1б группа

(n=69)

1в группа

(n=64)

Абс. Число

%

Абс. Число

%

Абс. Число

%

I степень

27

36,0

35

50,7

31

48,4

II степень

24

32,0 **

4

5,8

3

4,7**

III степень

18

24,0*,**

0

0*

1

1,56**

Отсутствие анемии

6

8,0*,**

30

43,5*

29

45,3**

Примечание: * - статистически значимые различия при сравнении 1а и 1б групп (р<0,05); ** - статистически значимые различия при сравнении 1а и 1в групп (р<0,05)

Причем на каждом этапе терапии был выявлен достаточно большой размах изучаемых показателей. При анализе частоты встречаемости анемического синдрома выявлено, что в период манифестации заболевания он регистрировался у 69 детей (92,0%), в группах 1б и 1в – у 39 детей (56,52%) и 35 детей (54,68%) соответственно. Варьировала и степень выраженности анемии. Так, у пациентов группы 1б и 1в у половины пациентов регистрировалась анемия 1 степени, значительно реже выявлялась анемия II и III степени. Уменьшение анемического синдрома в динамике связано как с восстановлением нормального кроветворения у пациентов после проведения индукции ремиссии, так и в связи с трансфузионной коррекцией.

Анализ средних показателей эритроцитов и Нв представлен в табл. 3.

Таблица 3

Покзатели эритроцитов, гемоглобина у детей контрольной группы и у пациентов с ОЛЛ на этапах ПХТ

Показатели

Статистический параметр

Контрольная группа

(n=81)

1а группа

(n=75)

1б группа

(n=69)

1в группа

(n=64)

Эритроциты,

х1012/л

М±m

4,49±0,1

2,94±0,1*

3,5±0,1*

3,4±0,1*

Me [ДИ]

4,53

[4,40-4,57]

3,0

[2,79-3,09]

3,45

[3,35-3,60]

3,4

[3,32-3,52]

Hb,

г/л

М±m

133,26±1,2

88,5±2,8*

109,5±2,3*

108,3±2,1*

Me [ДИ]

132,0

[130,9-135,6]

85

[79,67-88,52]

108

[105,23-112,60]

109,5

[106,56-112,33]

Примечание: Me – медиана, ДИ – доверительный интервал (95%), * - статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Средние показатели как эритроцитов, так и Нв во всех группах достоверно снижались по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Степень снижения эритроцитов и Нв уменьшалась к концу интенсивной терапии. При этом у детей с ОЛЛ анемия носила нормохромный характер.

Эритропоэтин является одним из важнейших факторов, регулирующих гемопоэз. Его продукция контролируется исключительно на уровне его гена гипоксией тканей, но не абсолютным числом циркулирующих эритроцитов [10]. Важнейшим фундаментальным стимулом продукции ЭПО является недостаточное снабжение тканей организма кислородом, и главным образом почечной коры, где вырабатывается ЭПО. Причем существует обратная линейная корреляция между уровнем Нв и уровнем плазменного ЭПО. Следовательно, уровень ЭПО может явиться маркером тканевой гипоксии [10]. Содержание ЭПО в сыворотке крови детей контрольной группы и пациентов с ОЛЛ на разных стадиях ПХТ представлено в табл. 4.

Таблица 4

Содержание ЭПО в крови у детей контрольной группы и больных ОЛЛ на этапах ПХТ

Показатель

Стат.

пара-метр

Контрольная группа

(n=32)

1а группа

(n=33)

1б группа

(n=37)

1в группа

(n=43)

ЭПО,

пг/мл

М±m

2,8±0,4

184,1±40,6*

94,2±16,8*

51,1±6,9*

Me [ДИ]

2,3

[2,1-3,7]

89,2

[98,7-351,7]

34,4

[52,01-136,3]

31,4

[29,4-70,5]

Примечание: Me – медиана, ДИ – доверительный интервал (95%), * - статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

 

 

Установлено, что у пациентов с ОЛЛ в период манифестации заболевания и на протяжении всей терапии уровень ЭПО был выше, чем у детей контрольной группы. При этом у детей группы 1а концентрация ЭПО была достоверно выше максимального значения в контрольной группе и в среднем составляла 184,10±40,57 пг/мл (p<0,05). Такое повышение ЭПО в этот период обусловлено выраженной анемией, и, соответственно, гипоксией тканей. Однако имеющаяся костномозговая недостаточность, обусловленная подавлением нормального кроветворения злокачественным клоном клеток, а также нарушением регуляции межклеточных взаимодействий, препятствует повышению эритроцитов и Нв. С другой стороны, развитию и прогрессированию анемического синдрома может способствовать повышение концентрации фактора, индуцирующего развитие анемии, который уменьшает осмотическую резистентность эритроцитов (Honda K. et al., 1995).

Вместе с тем в группе 1б концентрация ЭПО была достоверно выше максимального значения контрольной группы, в среднем составляя 94,17+16,78 пг/мл (p<0,05). Уровень ЭПО у детей после проведения индукции ремиссии снижался в 1,95 раза по сравнению с аналогичными показателями детей до начала лечения. У детей группы 1в уровень ЭПО продолжал снижаться относительно предыдущих сроков наблюдения, тем не менее, у детей этой группы средняя концентрация ЭПО была достоверно выше, чем у детей контрольной группы (p<0,05), в среднем составляя 51,1+6,9 пг/мл. Такая динамика содержания ЭПО возможно связана с уменьшением степени выраженности анемического синдрома в результате проведенных гемотрансфузий и восстановления нормального гемопоэза. Однако активная цитостатическая терапия является сильнейшим дополнительным фактором анемизации этих пациентов. Некоторые препараты, применяемые у детей с ОЛЛ, обладают непосредственным действием на почечные канальцы, что приводит к уменьшению продукции ЭПО. Вклад в развитие анемического синдрома у больных с ОЛЛ в процессе терапии, возможно, вносит геморрагический синдром, связанный с тромбоцитопенией. В то же время наличие интеркуррентных инфекционных воспалительных заболеваний также имеет значение в развитии анемического синдрома и снижения уровня ЭПО. Кроме этого уменьшение концентрации ЭПО сыворотки крови связано с качественным изменением собственных эритроцитов. Возможно, собственные эритроциты после достижения ремиссии заболевания способны более эффективно осуществлять кислородтранспортную функцию, что указывает на включение компенсаторных механизмов.

Таким образом, на всем протяжении лечения у детей с ОЛЛ, несмотря на высокий уровень ЭПО, наблюдается гипорегенераторная нормохромная анемия, степень которой уменьшается к окончанию курса интенсивной ПХТ. При этом на развитие анемического синдрома на этапах наблюдения влияют, по-видимому, разные механизмы.

При проведении сопряженного анализа в группе 1а максимальные значения критерия согласия χ² отражали достоверную взаимосвязь между номотопными нарушениями автоматизма (синусовые тахи-, бради-,аритмии), и снижением в сыворотке крови детей с ОЛЛ уровня Hb, эритроцитов и повышением эритропоэтина (p<0,05). Высокие достоверные значения критерия χ² показывало наличие сопряженности между нарушениями процессов реполяризации в миокарде (снижение амплитуды зубца Т, изменение позиции сегмента S–T) на ЭКГ и содержанием Hb и эритропоэтина (p<0,05).

Это указывает на общие механизмы развития ЭКГ-изменений и индукции выработки ЭПО гипоксическим сигналом. В основе молекулярных механизмов образования ЭПО лежит транскрипция ЭПО гена в кислородвосприимчивых клетках почек и печени с последующим синтезом и накоплением ЭПО мРНК. Вновь образованные молекулы ЭПО не депонируются, а немедленно секретируются в кровь. Клеточные сенсоры O2 дают возможность клеткам «зондировать» наличие О2 в их окружении и регулировать функции клетки-продуцента ЭПО. HIF-1 – медиатор синтеза ЭПО в ответ на гипоксию, является активатором транскрипции ЭПО-гена [10]. Патофизиологические состояния, стимулирующие продукцию ЭПО, такие как анемия, гипоксия, характеризуются в общем уменьшением парциального давления кислорода в периферических тканях, включая клетки печени и почек, которые синтезируют ЭПО.

В 1б группе сохранялась достоверная сопряжённость между номотопными нарушения автоматизма (синусовые тахи-, бради-, аритмии) и показателями анемического синдрома (p<0,05).

После окончания основного курса ПХТ, в 1в группе, как и на всех предыдущих этапах анализа, сохранялась достоверная сопряжённость между номотопными нарушения автоматизма (синусовые тахи-, бради-, аритмии) и показателями анемического синдрома (p<0,05). Кроме того выявлена достоверная связь между нарушениями процессов реполяризации в миокарде ЛЖ (снижение амплитуды зубца Т) и эритропоэтином (p<0,05).

Таким образом, проведённый анализ выявил на всех стадиях заболевания наличие у детей с ОЛЛ нормохромной анемии, степень которой уменьшалась в динамике лечения. Эта анемия сопровождалась повышенным синтезом эритропоэтина на всех стадия ПХТ. У детей с ОЛЛ определена депрессия гликолиза в эритроцитах и отсутствие включения модуляционных механизмов компенсации гемической гипоксии. Включение компенсаторных изменений сродства Hb к кислороду в эритроцитах установлено лишь после окончания интенсивного курса ПХТ.

На всех этапах проведения ПХТ у детей с ОЛЛ выявлено достоверное сопряжение между номотопными нарушениями автоматизма (синусовые тахи-, бради-, аритмии) и содержанием эритроцитов, Hb, ЭПО, следовательно анемический синдром ассоциирован с нарушением автоматической деятельности сердца.

Заключение. Результаты исследования позволяют считать необходимым проведение мероприятий, предотвращающих развитие анемического синдрома у детей с острым лимфобластным лейкозом.

Рецензенты:

Лебеденко А.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней № 2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава, г. Ростов-на-Дону;

Кастанаян А.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Теплякова Е.Д., Лагутеева Н.Е., Сависько А.А. ВЗАИМОСВЯЗЬ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА И РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЙ РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=16473 (дата обращения: 19.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252