Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖИТЕЛЬНИЦ КАБАРДИНО-БАЛКАРИИ

Биттуева М.М. 1 Боготова З.И. 1 Даурова Л.В. 1 Гидова Э.М. 1 Паритов А.Ю. 1 Хандохов Т.Х. 1 Ситников М.Н. 1 Керефова М.К. 1
1 ФГБОУ ВПО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова»
Проведено исследование по индивидуальному генотипированию здоровых и больных женщин в Кабардино-Балкарской Республике для определения групп риска с повышенной предрасположенностью развития наследственной формы рака молочной железы. Проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов, а также ассоциаций генотипов с возможными рисками развития рака молочной железы. Собраны образцы крови и выделена ДНК более 300 человек (контрольная и опытная группа). На данной выборке выявлены случаи носительства мутаций гена 6174delT гена BRCA2 и мутаций 5382insC и 4154delA гена BRCA1 у женщин, больных раком молочной железы. Полученные данные дают возможность сделать вывод об установлении наследственных форм рака молочной железы. Проведение сравнительного анализа частот аллелей генов предрасположенности к наследственной форме данного заболевания даст возможность открыть генетические причины увеличения раковых заболеваний и определить группы наибольшего риска.
Кабардино-Балкария
генетическая предрасположенность
ген BRCA2
ген BRCA1
рак молочной железы
1. Денисов Е.В. Изучение взаимосвязи ARG72PRO полиморфизма и соматических мутаций гена ТР53 у больных раком молочной железы // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике.– Новосибирск: Альфа Виста Н, 2009. – Вып. 13. – С. 66.
2. Зинатуллина Г.З. Определение факторов прогноза течения рака молочной железы на основании молекулярно-генетичеких исследований: Автореф. дисс. канд. мед. наук. – Уфа, 2007. – 24 с.
3. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы// Практическая онкология. – 2010. – Т. 11, №4. – C. 258-259.
4. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И., Карпухин А.В. Медико-генетическое консультирование при наследственном раке молочной железы // Медицинская генетика. – 2008. – №10. – С.30-34.
5. Тарасов В.А., Асланян М.М., Цырендоржиева Е.С., Литвинов С.С., Гарькавцева Р.Ф., Алтухов Ю.П. Генетически обусловленная подразделенность популяций человека по риску развития рака молочной железы у женщин // Доклады Академии наук. – 2006.– Т. 406, №2. – С. 281-285.
6. Dunning A.M., Dowsett M., Healey C.S. et al. Polymorphisms associated with circulating sex homone levels in postmenopausal women // J. Natl. Cancer. Inst. – 2004. – Vol. 96. – p. 936 – 945.
7. Easton D.F., Steele L., Fields P. et al. Cancer risks in two iarge breast cancer families linked to BRCA2 on chromosome 13q 12-13 // Am. J. Hum. Genet. – 1995. V. 57. – P. 1284-1297.
8. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. – 1994. V. 266. – P. 66-71.
9. Wooster R. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2// Nature. –1995. V. 378. – P. 789 – 792.

Рак молочной железы является одной из наиболее распространенных нозологических форм в структуре онкологических заболеваний у женщин во всем мире и в России. Интенсивному изучению подвергается молекулярный этиопатогенез злокачественных опухолей молочной железы. Уже установлено, что различного рода наследственные мутации, поддерживающие целостность генома (BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, CHEK2, MLH1, MSH2, LKB1/STK11, CDH1), вносят существенный вклад в развитие данного заболевания [1].

Разработка новых подходов в диагностике и лечении предраковых состояний связана с высокой актуальностью проблемы заболеваемости молочной железы.

Появление новых инструментальных методов обследования женского населения позволяют не только диагностировать, но и правильно интерпретировать полученные результаты. Наследственный рак молочной железы (РМЖ) является самой частой разновидностью семейных опухолевых заболеваний. Его вклад в общую встречаемость РМЖ составляет примерно 5-10% [3]. Большой резонанс в обществе и среди исследователей-онкологов вызвало открытие в 1994г. гена BRCA1 (от Breast cancer - рак молочной железы), который является в случае мутаций причиной около половины всех случаев наследственного РМЖ [8]. Годом позже был открыт второй ген (BRCA2), который также ассоциирован с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы [7,9]. У женщин с мутациями в данных генах РМЖ развивается в 70-80% случаев, с мутацией в гене BRCA2 повышается риск развития рака яичников (РЯ) [4]. В настоящее время приоритетом современной медицины является ранняя преддиктивная диагностика заболеваний. От возможности выявить болезнь на начальном этапе зависит степень успешности лечения. В связи с этим весьма актуальна разработка и введение в медицинскую практику эффективных методов прогнозирования и ранней диагностики с применением молекулярно-генетических технологий. Данные технологии позволяют выявить мутации в генах, контролирующих клеточных цикл и репарацию повреждений ДНК, повышающих риск возникновения исследуемой патологии. В мире интенсивно изучается спектр мутаций в генах семейства BRCA. Этот спектр весьма специфичен в разных популяциях. С помощью ДНК-диагностики и знания спектра и частоты мутаций, характерных для страны или региона, можно выявлять группы риска людей с повышенной предрасположенностью к онкопатологиям. В России проводились исследования по изучению спектра мутаций гена BRCA1 и BRCA2 у больных с семейными формами заболевания Московской и Ленинградской областей, также исследованы популяции населения Башкирии и Читинской области [2,5]. Лидирующее положение по частоте встречаемости занимает мутация 5382insC. Полученные результаты имеют существенное значение для практической ДНК-диагностики наследственной предрасположенности к раку молочной железы и яичников в России, главным образом, у женщин русского этнического происхождения, башкир и бурят. Литературных данных о проведении аналогичных работ по Северному Кавказу не имеется.

Целью настоящего исследования является проведение индивидуального генотипирования здоровых и больных женщин в Кабардино-Балкарской Республике для определения групп риска с повышенной предрасположенностью развития наследственной формы рака молочной железы.

Материалы и методы

Материалом для исследования служили образцы ДНК здоровых и больных раком молочной железы женщин Кабардино-Балкарии. Образцы венозной крови были собраны на базе ГБУЗ «Онкологический диспансер» МЗ КБР и ФГОУ ВПО «Кабардино-Балкарский Государственный университет им. Х.М. Бербекова», начиная с 2009 года. Данные представлены по материалам ГБУЗ «ОД» КБР и основаны на анализе результатов комплексного обследования и лечения 150 больных раком молочной железы в возрасте от 25 до 78 лет. Во всех случаях диагноз рака молочной железы был верифицирован морфологически. По настоящее время продолжается работа по пополнению банка ДНК из числа больных РМЖ и здоровых лиц. С информированного согласия о цели исследований производился забор крови. Методом анкетирования получены популяционно-генетические данные обследованных здоровых (контрольная группа) и больных РМЖ пациенток.

Выделение ДНК из цельной крови осуществляли при помощи набора реагентов «QIAamp DNA Blood Mini Kit» (фирмы «Qiagen», Германия). Аллель-специфичную ПЦР-реакцию проводили с использованием набора реагентов для ПЦР для выявления мутаций 5382insC и 4154delA, 185delAG гена BRCA1 и 6174delT гена BRCA2 (фирма «Изоген», Россия; фирма «Литех», Россия). ПЦР-фрагменты разделяли в 2% агарозном геле.

Результаты и обсуждения

Поскольку существует специфичность в распределении мутаций и полиморфных вариантов разных генов у разных народов, в генетических исследованиях различных заболеваний следует учитывать этническое происхождение группы больных и контроля. В ходе исследования уточнялись данные об этнической принадлежности пациенток путем опроса и выяснения национальной принадлежности родителей до третьего поколения. В контрольной, и опытной группе можно выделить три доминирующие нации, проживающие на территории республики: кабардинцы, балкарцы и русские.

По возрастному составу контрольная и опытная группа несколько отличались. В контрольной группе возраст женщин колеблется от 20 до 69 лет (средний возраст 31,3 лет) (рис.1).

Рис.1. Возрастной состав контрольной группы

В группе больных РМЖ - от 25 до 78 лет (средний возраст 52 года) (рис.2).

Рис. 2. Возрастной состав обследованных больных РМЖ

При распределении больных по возрасту возникновения и развития РМЖ, пик манифестации заболевания отмечается в возрасте от 50 до 59 лет, что составило 40% от всей выборки больных.

Случаи онкопатологий в семьях у исследуемых лиц

При сборе и обработке клинического материала особое внимание уделялось выявлению случаев заболевания раком, в частности раком молочной железы, в семьях исследуемой выборки. Среди больных было отмечено наличие случаев различных онкопатологий в анамнезе у представителей разной степени родства (табл. 1).

Таблица 1

Процентное соотношение формы рака молочной железы и другой онкопатологии

в исследуемой выборке больных

Степень родства

Случаи различных

онкопатологий (%)

Случаи семейного РМЖ

(%)

I степень родства

13

6

II степень родства

6

2

III степень родства

2

1

Всего

21

9

Распределение больных раком молочной железы по характеру менструально-овариальной функции

В результате множества научных исследований отмечено повышение риска возникновения и развития рака молочной железы в раннем возрасте менархе, поздней менопаузе, что риск развития данной патологии связан с нарушением гормональной функции яичников, надпочечников, щитовидной железы, гипофиза, гипоталамической системы [6]. Среди исследуемой группы пациенток с РМЖ средний возраст менархе 13,6 лет. Распределение больных по состоянию репродуктивной функции отражено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных раком молочной железы по характеру

менструально-овариальной функции

Характер менструально-овариальной функции

Число больных

абс.

%

Менструации сохранены

82

54,6

Менопауза

68

45,4

Всего

150

100

У 90% пациенток имеются дети, из них 86% кормили ребенка грудью. При проведении анкетирования нами было выявлено, что 98% из исследуемой опытной группы не курит, не принимает гормональные контрацептивы, у 82% работа не связана с вредным воздействием производства, и только у 18% работа ранее была связана с химическими реактивами и изотопами. Неоднократное раннее прерывание беременности выявлено у 80% женщин в опытной группе.

Среди контрольной группы средний возраст менархе 12,8 лет. У 61% имеются дети, из них 97% кормили ребенка грудью. Распределение женщин контрольной группы по состоянию репродуктивной сферы показан в таблице 3.

Таблица 3

Распределение контрольной группы по характеру

менструально-овариальной функции

Характер менструально-овариальной функции

Число исследуемых

абс.

%

Менструации сохранены

107

71,3

Менопауза

43

28,7

Всего

150

100

Выявляется клинической особенностью рака молочной железы у больных, проживающих на территории Кабардино-Балкарии, в зависимости между возрастом возникновения заболевания и состоянием репродуктивной функции организма женщины.

Исследуется наличие мутаций 5382insC, 185delAG, 4154delA гена BRCA1 и 6174delТ гена BRCA2. У больных раком молочной железы выявлена высокая частота носительства (4%) мутации 5382insC гена BRCA1. Обнаружен более ранний возраст манифестации заболевания у носителей данной мутации. Обнаружены случаи носительства мутации 6174delТ гена BRCA2 (2,7%).

Заключение

Наличие мажорной мутации в гене BRCA1 (5382insC) позволяет проводить скрининговые исследования в группах повышенного риска и у женщин с неотягощенным семейным анамнезом с целью своевременной первичной профилактики возникновения и развития данной патологии.

Продолжается работа по генотипированию контрольной и опытной групп с целью выявления носительства других мутаций.

Сопоставление частот аллелей перечисленных генов предрасположенности к наследственной форме РМЖ в группах больных и здоровых женщин позволит выявить генетические причины роста онкозаболеваемости, а также определить группы повышенного риска.

Рецензенты:

Кетенчиев Х.А., д.б.н., профессор Кабардино-Балкарского Государственного университета им. Х.М. Бербекова, г. Нальчик.

Арсанукаев Д.Л., д.б.н., профессор Чеченского Государственного университета, г. Грозный.


Библиографическая ссылка

Биттуева М.М., Боготова З.И., Даурова Л.В., Гидова Э.М., Паритов А.Ю., Хандохов Т.Х., Ситников М.Н., Керефова М.К. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖИТЕЛЬНИЦ КАБАРДИНО-БАЛКАРИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=15523 (дата обращения: 24.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252