Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

THE MARKERS OF FIBROSIS AND THE ECHOCARDIOGRAPHIC PARAMETERS OF THE LEFT ATRIUM IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION

Vasilets L.M. 1 Ratanova E.A. 1 Grigoriadi N.E. 2 Karpunina N.S. 1 Petrusha A.V. 1 Krivaya A.A. 1 Tuev A.V. 1
1 PGMA Perm
2 Perm regional hospital
Исследованы показатели кардиального фиброза у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий (рецидивирующая, перманентная). В исследование вошли пациенты с фибрилляцией пред-сердий различных форм в сочетании с артериальной гипертонией и без нее. У обследуемых пациентов были выявлены признаки дилатации левого предсердия во всех группах с патологией в сравнении с практически здоровыми. При этом минимальные изменения наблюдались при «идиопатической» фиб-рилляции предсердий. У всех пациентов с артериальной гипертонией имелись признаки дилатации ле-вого предсердия, но более выраженные при артериальной гипертонии в сочетании с фибрилляцией пред-сердий. При изучении корреляций показателей фиброза с эхокардиографическими параметрами уста-новлено, что значимые связи наблюдаются в основном у показателя PICP с параметрами левого пред-сердия. При этом увеличение размеров левого предсердия ассоциировано с увеличением концентраций PICP. Перманентная фибрилляция предсердий ассоциирована с повышением уровня РICP и снижением концентрации ТИМП-1. Концентрация ММП-9 не зависит от формы фибрилляции предсердий.
The indicators of cardiac fibrosis at patients with various forms of atrial fibrillation (recidivous, permanent) were investigated. The study included patients with different forms of atrial fibrillation in combination with arterial hypertension and without it. All patients in all groups compared with the pathology in healthy had the signs of left atrial dilatation. In this case, minimal changes were observed with idiopathic atrial fibrillation. In all patients with hypertension, there were signs of dilatation of the left atrium, but more pronounced in case of arterial hypertension in combination with atrial fibrillation. In the study of correlations with echocardiographic in-dicators of fibrosis parameters established that significant relationships are observed mainly in PICP measure the parameters of the left atrium. The increase in the size of the left atrium is associated with increasing of con-centrations of PICP. Permanent atrial fibrillation is associated with increased of the level of PICP and with de-creased of the concentration of TIMP-1. The concentration of MMP-9 does not depend on the form of atrial fi-brillation.
carboxyterminal propeptid procollagen type I.
tissue inhibitor metalloproteinase-1
matrix metalloproteinase - 9
cardiac fibrosis
arterial hypertension
Atrial fibrillation

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее частым нарушением ритма сердца (НРС), встречаемость которого достигает масштабов эпидемии и продолжает неуклонно расти (159). Распространенность ФП в общей популяции составляет 1-2 % и увеличивается от 0,5 % в возрасте 40-50 лет до 5-15 % в возрасте 80 лет [2].

Надо отметить, что большинство исследований направлены на прогнозирование риска осложнений фибрилляции предсердий, а вопросы первичной и вторичной профилактики ФП остаются нерешенным [3, 7, 9]. Возможно, недостаточное понимание патофизиологических механизмов аритмии ограничивает возможности клиницистов в прогнозировании возникновения и рецидивирования ФП.

К сожалению, возможности проведения предсердной биопсии в клинической практике весьма ограничены, так как требуют значительного мастерства и часто приводят к осложнениям. В этой связи неинвазивная и атравматичная оценка степени структурного ремоделирования левого предсердия с помощью сывороточных маркеров играет важную роль для стратификации рисков возникновения и поддержания аритмии. Так, в литературе в качестве возможных маркеров фиброза при различных сердечно-сосудистых заболеваниях обсуждаются продукты синтеза и распада коллагена [4, 6], а также матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы [10].

Вышеприведенные данные определили цель исследования.

Цель работы: исследовать параметры структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с фибрилляцией предсердий, установить возможные взаимосвязи между показателями кардиального фиброза и структурно-функциональными параметрами миокарда.

Материалы и методы исследования.

В исследование было включено 87 пациентов. Из них 45 человек, основная группа, были с фибрилляцией предсердий различной этиологии (15 человек с «идиопатической» ФП и 30 человек с ФП на фоне АГ), 42 пациента вошли в группу сравнения (пациенты с изолированной АГ (30 человек) и практически здоровые (12 человек). В группу с «идиопатической» ФП включались пациенты с документированной ФП, но без признаков артериальной гипертензии, ИБС, сердечной недостаточности, сахарного диабета, тиреотоксикоза. Среди больных с ФП - 35 пациентов имели персистирующую форму, 10 - хроническую. Средний возраст пациентов основной группы составил 54,5±5,6года, среди них - 19 женщин (42 %) и 26 мужчин (58 %). У пациентов группы сравнения средний возраст составил 52,2±6,7года, из них - 18 женщин (43 %) и 24 мужчины (57 %). Обе группы были сопоставимы по гендерному распределению (критерий Фишера, р= 0,56) и возрасту (U-критерий, р= 0,16).

Критериями исключения из исследования стали: возраст старше 70 лет; заболевания печени, ХБП, пневмофиброз и тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, злокачественные опухоли, диффузные заболевания соединительной ткани, пациенты с установленным кардиостимулятором, кардиовертером-дефибриллятором, ИБС; кардиомиопатии; клапанные пороки сердца; острый миокардит; перикардит; нарушение функции щитовидной железы; больные с недостаточностью кровообращения более II ф. к. NYHA (IIА стадии по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В. Х., 1935) и фракцией выброса левого желудочка менее 45 %; сахарный диабет; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, эхокардиография с расширенной оценкой параметров левого предсердия, ХМ-ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма, длительное мониторирование АД, а также определение сывороточных маркеров кардиального фиброза.

В качестве показателей кардиофиброза использовали количественное определение матриксной металлопротеиназы - 9 (ММП-9), тканевого ингибитора металлопротеиназ - 1 (ТИМП-1) и С-концевого пропептида проколлагена I типа (РICP) в сыворотке крови. Забор крови проводился в стерильных условиях по стандартным методикам. Образцы крови немедленно центрифугировались, плазма замораживалась при температуре -20 °C. Хранение плазмы при температурном режиме -20-70 °C продолжалось не более 6 месяцев.

Уровни ММП-9, ТИМП-1, PICP в крови измеряли, используя энзимные иммунологические тест-системы. Определение PICP проводилось с использованием диагностического набора «Metra CIPC EIA Kit» (Quidel Corporation, США) методом иммуноферментного анализа. Для оценки уровня ММП-9 применяли набор реагентов «Human MMP-9 ELISA» (Bender MedSystems, Австрия). Уровень ТИМП-1 определяли с помощью набора реагентов «Human TIMP-1 ELISA» (Bender MedSystems, Австрия).

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате «Hewlett-Packard, Sonos 4500» (США) в модальном и двухмерном режимах.

Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютерной программы Statistica 6.1. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±σ (среднее ± стандартное отклонение), с ненормальным распределением в виде медианы и интерквартильного размаха Me [25; 75]. Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна - Уитни. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмана для количественных значений. При р<0,05 различия считались статистически значимыми. Дизайн исследования представлен открытым контролируемым исследованием.

Результаты и их обсуждение

При изучении и сравнении эхокардиографических параметров у обследуемых пациентов были выявлены признаки дилатации ЛП во всех группах с патологией в сравнении с практически здоровыми. При этом минимальные изменения наблюдались при «идиопатической» ФП: незначительно был увеличен медиально-латеральный размер (4,0 [3,9; 4,6]см) и, в большей степени, верхне-нижний (5,5 [5,2; 5,5]см).

У всех пациентов с АГ имелись признаки дилатации ЛП, но более выраженные при АГ в сочетании с ФП. Так, при АГ без НРС большинство линейных размеров свидетельствовали о незначительной дилатации ЛП (передне-задний размер 4,4 [4,1; 4,9] см и медиально-латеральный 4,3 [4,0; 4,7] см), а объем ЛП (53,9 [44,9; 58,4] мл) и его индекс к ППТ (26,6 [22,7; 29,4] мл/м2) укладывались в нормальные значения. Параметры ЛП у пациентов с ФП на фоне АГ свидетельствовали об умеренной, а по некоторым показателям, даже выраженной дилатации ЛП: передне-задний размер ЛП 4,6 [4,1; 5,4] см, медиально-латеральный 5,2 [4,5; 5,7] см, верхне-нижний 5,5 [5,1; 6,3] см, объем ЛП - 68,9 [50,2; 85,4] мл, а индекс объема ЛП к ППТ - 33,2 [27,7; 42,9] мл/м2. Более выраженные признаки ремоделирования ЛП при ФП на фоне АГ подтверждают тот факт, что артериальная гипертензия способствует возникновению и поддержанию ФП именно через предсердное ремоделирование (88).

При анализе эхокардиографических параметров ЛЖ выявлено, что только у пациентов с АГ без НРС и в сочетании с ФП наблюдалась гипертрофия левого желудочка, без значимых отличий между ними по индексу массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) (159 [143; 180] г/м2 и 156 [129; 182] г/м2, соответственно, р=0,53).

Проведен корреляционный анализ между показателями эхокардиограммы и маркерами фиброза (PICP) у пациентов с фибрилляцией предсердий. Результаты анализа представлены в таблице 1.

У пациентов с ФП выявлены корреляции уровня PICP с параметрами ЛП: прямая зависимость средней силы с верхне-нижним размером ЛП (r=0,44, р=0,002), с объемом ЛП (r=0,32, р-0,03) и индексом объема ЛП к ППТ (r=0,3, р=0,04), с показателями, отражающими гипертрофию ЛЖ: прямая связь средней силы с КДР МЖП (r=0,4, р=0,009), КДР ЗСЛЖ (r=0,45, р=0,002), ММЛЖ (r=0,43, р=0,004) и ИММЛЖ (r=0,32, р=0,02), кроме того, наблюдалась обратная связь средней силы с ФВ ЛЖ (r=-0,31, р=0,03). Также прослеживается обратная связь средней силы между ТИМП-1 и индексом размера ЛП (r=-0,32, р=0,02). Взаимосвязи уровня ММП-9 с параметрами эхокардиограммы в данной группе не выявлено.

Таблица 1

Корреляции между параметрами эхокардиограммы и показателями фиброза у пациентов основной группы с ФП

Показатель

PICP

r

p

Верхне-нижний размер ЛП

0,44

0,002

Индекс передне-заднего размера ЛП

0,14

0,35

Объем ЛП

0,32

0,03

Индекс объема ЛП к ППТ

0,3

0,04

КСР

0,32

0,03

КСО

0,36

0,01

ФВ

-0,31

0,03

КДР МЖП

0,4

0,009

КДР ЗСЛЖ

0,45

0,002

ММЛЖ

0,43

0,004

ИММЛЖ

0,36

0,02

Примечание: учитывался коэффициент корреляции r-Спирмана.

Проведен анализ взаимосвязи показателей фиброза и эхокардиографических параметров в подгруппах пациентов с ФП по этиологии. В группе «идиопатической» ФП корреляций маркеров фиброза с параметрами ЛП не наблюдалось, но сохранялась обратная зависимость средней силы между концентрацией PICP и ФВ ЛЖ (r=-0,65, р=0,007). У пациентов с ФП на фоне АГ сохраняется взаимосвязь уровня PICP с верхне-нижним размером ЛП (r=0,43, р=0,01), а также с размером правого предсердия (r=0,36, р=0,04). При изучении зависимости параметров эхокардиограммы с показателями фиброза и воспаления у больных с АГ без НРС прослеживалась прямая взаимосвязь средней силы PICP с индексом передне-заднего размера ЛП к ППТ (r=0,45, р=0,01) и индексом объема ЛП к ППТ (r=0,5, р=0,004), а зависимости между показателями ГЛЖ и уровнем PICP не наблюдалось. При объединении в группу всех пациентов с АГ (с ФП и без НРС) сохранялась значимая, но слабая связь PICP c размерами ЛП (r=0,27, р=0,03 для верхне-нижнего размера ЛП и r=0,29, р=0,02 для индекса объема ЛП к ППТ).

Таким образом, при изучении корреляций показателей фиброза с эхокардиографическими параметрами установлено, что значимые связи наблюдаются в основном у показателя PICP с параметрами левого предсердия. При этом увеличение размеров ЛП ассоциировано как с увеличением концентраций PICP.

Таким образом, перманентная ФП ассоциирована с повышением уровня РICP и снижением концентрации ТИМП-1. Концентрация ММП-9 не зависит от формы ФП.

Литературные данные относительно уровней маркеров фиброза при разных формах ФП достаточно противоречивы. Так, в исследовании Kallergis EM, Manios EG и соавт, повышение PICP при перманентной форме ФП сопровождалось не снижением, а повышением ТИМП-1 [1]. Хотя более высокие уровни металлопротеиназ - особенно ММР-9 и ММР-3 не являлись независимыми предикторами заболеваемости ФП, но при этом были значительно увеличены у пациентов с постоянной ФП. Возможно, на концентрации металлопротеиназ и их тканевые ингибиторы оказывают влияние другие факторы, что требует проведения дальнейших исследований.

Выводы

1. ФП сопровождается структурно-функциональными изменениями предсердий, которые зависят от причины аритмии и ее течения. Дилатация левого предсердия при «идиопатической» ФП незначительная, при сочетании ФП с АГ размеры левого предсердия значимо больше. У пациентов с перманентной формой ФП и АГ имеется более выраженная степень дилатации левого предсердия.

2. Сывороточные маркеры фиброза, а именно С-терминальный пропептид проколлагена связаны с ремоделированием левого предсердия. Прогрессирование дилатации левого предсердия ассоциировано с повышением данного показателя.

Рецензенты:

Некрутенко Людмила Александровна, д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера Минздравсоцразвития России, г. Пермь.

Желобов Владимир Геннадьевич, д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера Минздравсоцразвития России, г. Пермь.