Исследования последних лет свидетельствуют о наследственной предрасположенности к неблагоприятному течению беременности и ассоциативности акушерских и перинатальных осложнений с нарушениями в системе гемостаза [1, 3, 6, 8]. В последнее десятилетие активное развитие молекулярной генетики привело к открытию полиморфизма генов, ответственных за синтез ряда факторов свертывающей системы крови, предрасполагающих к тромбообразованию, что способствовало возникновению нового научного направления - учения о тромбофилиях. В настоящее время существует большой интерес исследователей к проблеме наследственных тромбофилий [2, 4, 5]. Однако практическая целесообразность обследования женщин на наличие генетических дефектов гемостаза с целью составления акушерского и перинатального прогноза изучена недостаточно.
Цель исследования: оценить риск развития гестационных и перинатальных осложнений при наличии некоторых форм генетической тромбофилии.
Материал и методы. Обследование на наличие тромбофилических ДНК-мутаций и полиморфизмов включало ПЦР-диагностику мутаций генов FV Leiden (G1691A), протромбина (G20210A), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR, G677T) и полиморфизма гена PAI-1 (675 4G/4G, 675 4G/5G). Исследования выполнены у 212 беременных, обследованных безвыборочным методом в ранние сроки гестации. После завершения беременности, в зависимости от особенностей ее течения и исхода, женщины были разделены на две клинические группы.
Основную группу составили 134 женщины, беременность которых сопровождалась гестационными осложнениями: угрозой прерывания, гестозом, нарушением состояния фето-плацентарной системы по данным ультразвуковой диагностики (задержкой роста плода, много- и маловодием, гемодинамическими нарушениями плодово-плацентарного кровообращения). У 66 пациенток данной группы (49,3 %) исход беременности был неблагоприятным: у 4 женщин (3,0 %) произошел самопроизвольный аборт, у двух пациенток - антенатальная гибель плода, у 13 женщин (9,7 %) беременность завершилась преждевременными родами и 47 женщин (35,1 %) родили доношенных детей с синдромом задержки внутриутробного развития по гипотрофическому типу I-II степени, заболеваниями постгипоксического генеза или их сочетанием. Показатель перинатальной смертности в данной группе составил 15,4 ‰, заболеваемости новорожденных - 468,8 ‰.
Группу сравнения составили 78 женщин с физиологическим течением беременности, родившие здоровых доношенных детей.
Статистическую обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием компьютерной программы Statistiсa 6.0 для Windows. Критический уровень достоверности (p) принимался равным 0,05. Для расчета относительного риска развития осложнений (ОР) использовались четырехпольные таблицы [7].
Результаты исследования и их обсуждение
Возраст беременных в группах сравнения варьировал в пределах от 18 до 40 лет и не имел достоверных различий: средний возраст женщин основной группы составил 25,8±0,5 года, группы сравнения - 25,7±0,6 года (p>0,05). По акушерскому паритету беременные также были сопоставимы: удельный вес первобеременных (40,3 % и 38,5 %, p>0,05) и повторнобеременных (59,7 % и 61,5 %, p>0,05), а также первородящих (73,1 % и 74,4 %, p>0,05) и повторнородящих (26,9 % и 25,6 %, p>0,05) в сравниваемых группах был практически одинаковым. Анализ акушерского анамнеза показал, что у пациенток с гестационными осложнениями значительно чаще регистрировались самопроизвольные аборты (27,6 % и 10,3 %, p<0,01).
Среди соматических заболеваний беременных основной группы можно выделить хроническую артериальную гипертензию (11,9 %) и ожирение (14,2 %), которые наблюдались у них достоверно чаще, чем у женщин с физиологическим течением беременности (3,8 % и 5,1 %, p<0,05 и p<0,01). Существенных различий в частоте других нозологических форм не установлено.
Наше исследование позволило выявить высокую распространенность тромбофилических мутаций и их ассоциаций среди пациенток обеих групп (таблица), но у женщин с осложненным течением беременности установлено достоверное увеличение данного показателя в сравнении с группой физиологической беременности (80,6 % и 65,4 %, p<0,05). Относительный риск развития осложнений гестации при наличии генетических форм тромбофилии составил 1,39 (95 % ДИ 1,03-1,86; p=0,03).
Среди женщин, родивших детей с теми или иными заболеваниями (n=62), наследственная предрасположенность к дефектам гемостаза выявлена у 41 пациентки (66,2 %). Относительный риск неблагоприятного перинатального исхода при этом возрастал незначительно (ОР=1,02).
Таблица Частота выявления детерминант генетической тромбофилии при физиологической и осложненной беременности
|
ДНК-мутации и полиморфизмы |
Пациентки с гестационными осложнениями (n=134) |
Физиологическая беременность (n=78) |
||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
Всего выявлено |
108 |
80,6* |
51 |
65,4 |
|
Гомозиготные мутации |
9 |
6,7** |
0 |
0 |
|
Гетерозиготные мутации |
99 |
73,9 |
51 |
65,4 |
|
V фактора (Leiden) |
25 |
18,7 |
14 |
17,9 |
|
MTHFR |
42 |
31,3 |
18 |
23,1 |
|
II фактора |
21 |
15,7 |
8 |
10,3 |
|
PAI-1 |
73 |
54,5 |
35 |
44,9 |
|
Мультигенные ассоциации |
46 |
34,3* |
16 |
20,5 |
|
Тройственные мутации |
6 |
4,5 |
4 |
5,1 |
|
Не выявлено |
26 |
19,4* |
27 |
34,6 |
Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,01 между группами.
У большинства пациенток выявлено гетерозиготное носительство мутаций. Гомозиготные формы генетической тромбофилии регистрировались только у женщин с гестационными осложнениями: у 6 пациенток выявлена мутация PAI-1 и у 3 беременных - мутация MTHFR. Наиболее частыми формами наследственной предрасположенности к тромбообразованию оказались полиморфизм гена PAI-1 (у 108 женщин, что составляет 50,9 %) и мутация MTHFR (у 60 беременных, 28,3 %). Достоверных различий по частоте носительства отдельных мутаций в группах сравнения не установлено. Мультигенная тромбофилия имела место у 62 беременных (29,2 %) и значительно чаще регистрировалась у пациенток с гестационными осложнениями (34,3 % и 20,5 %, p<0,05). Наиболее распространенной ассоциацией у обследованных беременных было сочетание мутации MTHFR и полиморфизма PAI-1: у 26 пациенток с гестационными осложнениями (19,4 %) и у 11 женщин с физиологическим течением беременности (14,1 %, p>0,05). Другие сочетания мутаций, в том числе тройственные, были единичными, и достоверных различий в частоте их носительства у беременных сравниваемых групп не установлено. Наличие всех четырех определяемых мутаций имело место только у двух пациенток: у обеих женщин беременность сопровождалась плацентарной недостаточностью с синдромом задержки роста плода и завершилась спонтанными преждевременными родами при сроках 31 и 35 недель. Наличие мультигенной тромбофилии увеличивало риск развития осложнений гестации в 1,3 раза (ОР=1,26; 95% ДИ 1,04-1,54; p=0,021). Мультигенные ассоциации протромбогенных детерминант были зарегистрированы у 22 пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами (35,5 %) и увеличивали перинатальный риск в 1,5 раза (ОР=1,48; 95% ДИ 1,03-2,12; p=0,036).
Выводы
- Тромбофилические состояния, обусловленные наследственными факторами, достоверно увеличивают риск развития осложнений беременности (в 1,4 раза). Мультигенная тромбофилия значительно увеличивает как акушерский (в 1,3 раза), так и перинатальный риск (в 1,5 раза).
- Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности обследования беременных на наличие генетических форм тромбофилии для более точной идентификации групп акушерского и перинатального риска.
Рецензенты:
- Скударов Е. В., д.м.н., профессор кафедры педиатрии №1 ГБОУ ВПО АГМУ МЗ и СР РФ, г. Барнаул.
- Суворова А. В., д.м.н., профессор кафедры №1 ГБОУ ВПО АГМУ Росздрава, г. Барнаул.