В связи с высказанным предположением, в комплексном лечении больных ХГП обоснованным является применение препаратов, обладающих не только иммуномодулирующими и мембранопротекторными, но и антигипоксическими свойствами, применение которых будет способствовать более быстрому восстановлению процессов микроциркуляции и, следовательно, репаративной регенерации при этой патологии. По данным литературы, большой интерес представляют комбинированные схемы фармакотерапии, позволяющие воздействовать сразу на несколько звеньев патогенеза заболевания, поэтому для исследования были избраны следующие препараты: «Гепон», проявляющий высокую эффективность в коррекции ослабленного иммунитета при иммунодефицитных состояниях, «Гипоксен», обладающий выраженными противоишемическими эффектами в условиях недостатка кислорода в тканях, и «Фосфоглив форте» - комбинированный лекарственный препарат, обладающий не только мембранопротективной, но и противовирусной активностью за счет входящей в его состав глицирризиновой кислоты [3].
Целью исследования стала оценка системных и местных изменений состояния цитокинового статуса и системы комплемента, а также разработка фармакологических способов коррекции выявленных нарушений у больных хроническим генерализованным пародонтитом.
Материал и методы. Под наблюдением находилось 58 пациентов с клиническими признаками обострения ХГП. Постановку диагноза осуществляли на основании пародонтальных индексов (индекс гигиены, индекс кровоточивости, глубина кармана, степень подвижности, состояние костной ткани по данным ортопантомограммы и индексу вовлечения фуркации). Критериями включения в исследование были: возраст от 20 до 40 лет, верифицированный диагноз ХГП, лица, не получавшие специализированной помощи ранее по поводу ХГП, наличие сопутствующей патологии в стадии ремиссии, переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов, письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.
Все больные по проводимому лечению делились на 2 группы: 1-я (28 пациентов) получала стандартное лечение, включавшее профессиональную гигиену полости рта, противовоспалительную терапию растворами антисептиков, открытый или закрытый кюретаж или лоскутные операции, коррекцию окклюзии, коррекцию аномалий прикрепления мягких тканей, шинирование; 2-я (30 человек) - дополнительно в составе стандартного лечения получала сочетание препаратов «Гепон» (10 мг, внутрь, через 24 часа, №10), «Гипоксен» (по 3 капсулы, через 8 часов, №14), «Фосфоглив Форте» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30).
В плазме крови и смыве из десневого кармана определяли концентрацию ИЛ-2, ИФα, провоспалительных (ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18), противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, рецепторного антагониста к ИЛ-1 (ИЛ-1 Ra), компонентов комплемента (С3, С3а, С4, С5, С5а) и ингибиторов системы комплемента (фактор Н, С1-ингибитора) при помощи наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бэст» и НПО «Цитокин». В качестве контроля исследовали плазму крови и смыв из десневого кармана 20 пациентов, не страдающих воспалительными заболеваниями пародонта.
Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы (критерии Вилкоксона, Манна - Уитни) и параметрический критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия с p<0,05.
Результаты и их обсуждение. В плазме крови больных ХГП до лечения установлено существенное повышение концентрации ИЛ-2, ИФα, провоспалительных (ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18), противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов при снижении уровня ИЛ-10. При этом содержание рецепторного антагониста ИЛ-1 Ra не отличалось от показателей здоровых доноров. Кроме того, установлена активация системы комплемента (повышение содержания С3, С3а, С4, С5а-компонентов комплемента) на фоне нормального уровня С5-компонента, снижение концентрации С1-ингибитора и повышение регуляторного фактора Н (табл. 1). Стандартное лечение ХГП нормализовало содержание в плазме крови ИЛ-8, ИФα, ИЛ-10, корригировало, но не до уровня здоровых доноров, концентрацию ИЛ-6, С3-компонента комплемента, повышало уровень ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-1 Ra и еще в большей степени фактора Н (табл. 1).
Таблица 1
Изменение цитокинов и показателей системы комплемента до и после различных способов лечения на системном и местном уровне у больных ХГП (M±m).
|
Показате-ли |
Единицы |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
Здоровые |
До |
Стандартное |
Стандартное |
||
|
Изменение показателей на системном уровне |
|||||
|
ФНОα |
пкг/мл |
10,5±0,7 |
31,4±3,2*1 |
30,1±4,8*1 |
20,4±1,9*1-3 |
|
ИЛ-1α |
пкг/мл |
11,6±1,2 |
24,21±1,17*1 |
25,06±1,62*1 |
18,66±0,6*1-3 |
|
ИЛ-2 |
пкг/мл |
0,2±0,03 |
8,2±0,8*1 |
12,4±1,1*1,2 |
15,3±1,61*1-3 |
|
ИЛ-6 |
пкг/мл |
21,9±2,3 |
39,8±4,2*1 |
26,1±1,4*1,2 |
20,2±1,7*2,3 |
|
ИЛ-8 |
пкг/мл |
2,0±0,11 |
3,88±0,11*1 |
1,94±0,04*2 |
1,91±0,1*2 |
|
ИЛ-18 |
пкг/мл |
5,0±0,23 |
17,9±1,9*1 |
15,7±1,8*1 |
5,08±0,5*2,3 |
|
ИФα |
пкг/мл |
8,3±0,8 |
12,4±1,1*1 |
8,1±0,23*2 |
8,0±0,91*2 |
|
ИЛ-4 |
пкг/мл |
0,3±0,02 |
3,45±0,27*1 |
8,43±0,51*1,2 |
6,17±0,43*1-3 |
|
ИЛ-10 |
пкг/мл |
12,5±1,4 |
7,39±0,41*1 |
11,2±0,22*2 |
15,36±0,45*1-3 |
|
ИЛ-1 Ra |
пкг/мл |
52,0±8,1 |
52,65±2,14 |
123,6±4,98*1,2 |
126,6±3,56*1,2 |
|
С3 |
мг/дл |
65,1±5,0 |
101,1±8,9*1 |
80,4±5,9*1,2 |
67,3±5,5*2,3 |
|
С3α |
нг/мл |
47,32±3,9 |
139,13±10,4*1 |
158,1±13,6*1 |
93,2±8,6*1-3 |
|
С4 |
мг/дл |
20,3±4,1 |
30,69±5,02*1 |
30,74±4,08*1 |
19,56±3,04*2,3 |
|
С5 |
мг/мл |
34,2±3,1 |
30,24±3,02 |
30,2±4,02 |
30,1±5,02 |
|
С5а |
нг/мл |
4,0±0,06 |
6,1±0,87*1 |
5,93±0,91*1 |
4,2±0,98*2,3 |
|
С1-инг. |
мкг/мл |
250,1±12,3 |
154,69±10,8*1 |
167,8±3,09*1 |
165,8±4,55*1 |
|
Фактор H |
мкг/мл |
148,3±10,4 |
227,6±15,1*1 |
300,6±16,8*1,2 |
377,6±23,8*1-3 |
|
Изменение показателей на местном уровне |
|||||
|
ФНОα |
пкг/мл |
5,3±0,7 |
21,8±2,2*1 |
15,2±1,33*1,2 |
10,8±1,21*1-3 |
|
ИЛ-1α |
пкг/мл |
6,0±1,2 |
11,02±0,32*1 |
11,49±0,41*1 |
11,79±0,39*1 |
|
ИЛ-2 |
пкг/мл |
0,3±0,01 |
1,37±0,03*1 |
1,94±0,02*1,2 |
2,2±0,03*1-3 |
|
ИЛ-6 |
пкг/мл |
12,0±2,1 |
24,1±2,2*1 |
19,3±1,8*1,2 |
13,3±1,17*2,3 |
|
ИЛ-8 |
пкг/мл |
3,2±0,4 |
6,62±1,05*1 |
7,29±0,5*1 |
3,26±0,03*2,3 |
|
ИЛ-18 |
пкг/мл |
51,0±2,2 |
72,05±4,8*1 |
69,3±5,3*1 |
68,5±4,3*1 |
|
ИФα |
пкг/мл |
3,1±0,6 |
3,3±0,12 |
2,9±0,19 |
3,27±0,47 |
|
ИЛ-4 |
пкг/мл |
1,0±0,04 |
3,57±0,2*1 |
1,46±0,23*1,2 |
1,64±0,12*1,2 |
|
ИЛ-10 |
пкг/мл |
6,0±1,0 |
3,39±0,22*1 |
3,6±0,16*1 |
4,97±0,11*1-3 |
|
ИЛ-1 Ra |
пкг/мл |
50,4±4,4 |
149,08±4,19*1 |
199,1±9,93*1,2 |
196,18±11,07*1,2 |
|
С3 |
мг/дл |
2,76±0,3 |
14,2±1,12*1 |
8,31±1,15*1,2 |
4,23±0,89*1-3 |
|
С3α |
нг/мл |
10,6±1,3 |
56,35±6,1*1 |
62,4±5,8*1 |
64,0±4,0*1 |
|
С4 |
мг/дл |
8,07±0,7 |
8,45±0,04 |
8,12±0,02 |
8,12±0,03 |
|
С5 |
мг/мл |
5,2±0,41 |
12,8±1,2*1 |
8,3±0,96*1,2 |
5,9±0,87*2,3 |
|
С5а |
нг/мл |
0,41±0,04 |
2,07±0,02*1 |
2,02±0,04*1 |
1,01±0,01*1-3 |
|
С1-инг. |
мкг/мл |
23,4±3,9 |
16,4±2,0*1 |
36,1±2,8*1,2 |
55,8±7,6*1-3 |
|
Фактор H |
мкг/мл |
15,2±1,8 |
52,25±5,34*1 |
81,9±3,5*1,2 |
73,9±4,5*1-3 |
Примечание: звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (p < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы даны эти различия.
Включение в стандартное лечение комбинации «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» дополнительно к нему нормализовало концентрацию в крови ИЛ-6, ИЛ-18, С3, С4, С5а-компонентов комплемента, корригировало, но не до нормы, содержание ФНОα, ИЛ-1α, С3а-компонента комплемента, повышало уровень ИЛ-10, еще в большей степени ИЛ-2 и фактор Н (табл. 1).
Изменения показателей цитокинов и системы комплемента локально оказались еще более выраженными по сравнению с системным уровнем. В смыве из десневого кармана оказались повышенными все провоспалительные (ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18), противовоспалительный (ИЛ-4) цитокины, иммунорегуляторный ИЛ-2, рецепторный антагонист ИЛ-1, С3, С3а, С5, С5а-компоненты системы комплемента, фактор Н, при нормальном уровне ИФα, С4-компонента комплемента и сниженных ИЛ-10 и С1-ингибиторе (табл. 1).
Стандартное лечение только корригировало содержание ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-4, С3, С5-компонентов комплемента, еще больше повышало концентрацию ИЛ-2, ИЛ-1Ra и регуляторов системы комплемента (С1-ингибитора и фактора Н). Применение комбинации «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» позволило дополнительно нормализовать уровень ИЛ-6, ИЛ-8, С4, С5-компонентов комплемента, скорригировать содержание ИЛ-10, С5а-компонента комплемента, более существенно - ФНОα, С3-компонента комплемента, еще больше повысить концентрацию ИЛ-2 и С1-ингибитора (табл. 1).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о более выраженных изменениях цитокинового статуса и показателей системы комплемента на местном уровне.
В ротовой полости при ХГП в период обострения развивается картина воспаления, с иммунным компонентом, характеризуемая дисбалансом противовоспалительных механизмов (повышение ИЛ-4 и снижение ИЛ-10). Наблюдается значительное повышение С3а и С5а-компонентов комплемента, которые являются не только хемоаттрактантами для нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, но и имеют анафилотоксическую активность, вызывая дегрануляцию тучных клеток и выделение медиаторов воспаления [7, 9]. Привлекаемые в очаг воспаления нейтрофильные гранулоциты, клетки системы моноцитов/макрофагов, не только поглощают микроорганизмы, вирусные частицы либо нативные, либо опсонизированные системой комплемента или иммуноглобулинами, но и активируются в присутствии отдельных ее компонентов. При этом в интерстициальное пространство выделяются активные радикалы кислорода, инициирующие процессы перекисного окисления липидов, запуск каскада арахидоновой кислоты, проявляющийся картиной воспаления. Гибнущие в ходе этой реакции бактериальные клетки служат источником эндотоксина, попадающего в кровоток и вызывающего нарушения микроциркуляции, обусловливающие развитие тканевой гипоксиии и нарушение процессов репаративной регенерации [5, 6, 9].
Дисбаланс противовоспалительных цитокинов (повышение уровня ИЛ-4 и снижение ИЛ-10), вероятно, обусловлено нарушением функции системы моноцитов/макрофагов, которые самостоятельно продуцируют ИЛ-10, тормозящий миграцию в очаг воспаления нейтрофилов и макрофагов. С другой стороны, синтез ИЛ-10 может тормозиться активированными компонентами комплемента C3a и C5a, а повышение продукции ИЛ-4, может быть обусловлено тем, что этот цитокин синтезируется и другими клетками, выделяющими его компенсаторно в ответ на воспаление [4, 7].
Стандартное лечение, включающее химиотерапевтические средства и физические методы санации ротовой полости, только частично корригирует нарушенные показатели систем цитокинов и комплемента как на системном, так и на местном уровне. Учитывая механизм развития ХГП, большую вероятность перекрестной аутосенцибилизации, это неблагоприятно может сказаться на результатах лечения обследуемых пациентов, привести в дальнейшем к усугублению патологического процесса и его частым рецидивам.
Эффективнее оказалась схема лечения, включающая сочетание «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте». Выбор препаратов в настоящем исследовании базировался не только на предполагаемых механизмах развития патологии, но и на опыте предыдущих исследователей, которые установили необходимость фармакологического воздействия на три звена патогенеза, характеризуемые нарушениями иммунитета, оксидантного статуса и развитием тканевой гипоксии, как следствие, нарушением процессов репаративной регенерации. Предположение в отношении патогенетических механизмов подтвердилось и в настоящей работе, где были обнаружены изменения цитокинов и показателей системы комплемента, которые достаточно эффективно корригировались сочетанием «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте».
В случае ХГП эффективность предложенной комбинации лекарственных средств связана с тем, что «Гепон» способен мобилизовать и активировать макрофаги, ограничивает выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα), стимулирует выработку антител к различным антигенам инфекционной природы, простого герпеса 1 и 2 типа, энцефаломиокардита, ВИЧ, повышает резистентность в отношении инфекций, вызванных вирусами, бактериями и грибами. В свою очередь «Гипоксен» относится к классу антигипоксантов и антиоксидантов, которые снижают потребление кислорода и увеличивают работоспособность организма в экстремальных ситуациях. Препарат оказывает антигипоксическое действие за счет повышения эффективности тканевого дыхания в условиях гипоксии, особенно в органах с высоким уровнем обмена веществ. Эффективность «Фосфоглива форте» обусловлена не только его мембранопротекторными эффектами за счет входящих в состав эссенциальных фосфолипидов, но и наличием глицирризиновой кислоты, которая обладает выраженной интерфероногенной активностью и дополнительно модулирует активность системы моноцитов/макрофагов.
Клинически у больных ХГП при применении комбинации «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» отмечалось более быстрое купирование симптоматики по сравнению с группой больных, получавших стандартное лечение, что отражает динамика пародонтальных индексов (табл. 2).
Таблица 2
Динамика пародонтальных индексов у больных хроническим генерализованным пародонтитом до и после различных схем лечения
|
Группа
Индекс |
1 |
2 |
3 |
|
До лечения |
После стандартного лечения |
Стандартное лечение + |
|
|
PMA |
49,7±13,2 |
31,7±20,9*1 |
10,4±13,4*1,2 |
|
SBI |
1,93±0,58 |
1,67±0,91*1 |
0,88±0,50*1,2 |
|
Грина - Вермиллиона |
1,90±0,87 |
1,37±0,71*1 |
0,54±0,69*1,2 |
В связи с этим можно констатировать, что применение сочетаний иммуномодуляторов, мембранопротекторов и антигипоксантов эффективно в комплексной фармакотерапии ХГП.
Рецензенты:
- Снимщикова И. А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой иммунологии и специализированных клинических дисциплин Медицинского института Орловского государственного университета, г. Орел.
- Шевченко Л. В., д.м.н., профессор кафедры стоматологии ФГАОУ ВПО Белгородский государственный национальный исследовательский университет Министерства образования и науки РФ, зав. отделением ЧЛХ ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Св. Иосифа», г. Белгород.