Современное общество озабочено гарантированной безопасностью медицинских манипуляций и медикаментозных воздействий, которая является одним из значимых направлений, определяющих развитие медицины в целом и анестезиологии в частности. С этих позиций анестезиологическое обеспечение высокотравматичных манипуляций является сложным фармакотерапевтическим процессом, во время которого одномоментно и поэтапно вводится целый ряд лекарственных препаратов. При этом каждый компонент обладает своей совокупностью побочных эффектов и в то же время может оказывать влияние на эффективность других составляющих комбинации [1; 2]. Главная цель анестезиологического пособия (АП), заключающаяся в обеспечении необходимого уровня седации, нейропротекции, обезболивания, миоплегии, в уменьшении хирургического стресс-ответа и периоперационной дисфункции органов и систем, достигается путем применения лекарственных препаратов из различных фармакологических групп, фармакокинетика и фармакодинамика которых имеют общие точки соприкосновения, что создает предпосылки для изменения предсказуемости течения анестезии и достижения оптимальной глубины наркоза при стандартных дозировках, а также для увеличения частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [3].
Цель исследования – проанализировать по данным литературы ассоциацию между носительством полиморфизма генов белков, участвующих в фармакокинетике и фармакодинамике ингаляционных анестетиков, и индивидуальным фармакологическим ответом на общее обезболивание с применением этих препаратов.
Материалы и методы исследования. Проведен поиск отечественной и зарубежной литературы на русском и английском языках в базах данных Medline/PubMed, РИНЦ/eLibrary, КиберЛенинка (CyberLeninka) и PharmGKB. В анализ включались монографии, обзоры литературы, оригинальные исследования, клинические случаи. Глубина поиска литературных источников варьировала с 1980 по 2023 г.
Для осуществления и контроля современного мультимодального АП используются системы компьютерного мониторинга, моделирования и управления физиологическими процессами [2]. Однако их достаточная эффективность невозможна без учета индивидуальной изменчивости реакции пациента, связанной с генетическим полиморфизмом белков на этапе фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов и фенотипическими особенностями больного. Эти две составляющие – модифицируемые и немодифицируемые признаки - обуславливают вариабельность результатов пособия в 20-95% случаев, что сопровождается «недостаточностью анестезии», появлением или увеличением частоты побочных и токсических эффектов используемых препаратов, возникновением отдаленных негативных последствий, в том числе в виде послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) [4; 5]. Вышеперечисленные факты служат предпосылкой для введения методов генетического тестирования в предоперационную подготовку пациентов с планируемой комбинированной общей или тотальной внутривенной анестезией для персонификации и индивидуализации подбора лекарственных компонентов и их дозировок [3].
Для проведения полноценной общей анестезии и обеспечения хирургического доступа необходимо учесть много компонентов: анальгезия, седация, миорелаксация и система мер «интенсивной терапии интраоперационного периода», направленных на поддержание работы систем жизнеобеспечения; инфузионная и вазопрессорная терапия, антибиотикопрофилактика и прочее. Таким образом, подбор лекарственных компонентов для конкретной анестезии может быть весьма вариабельным и трудоемким процессом [6]. Но наиболее значимыми составляющими, позволяющими обеспечить условия проведения хирургического вмешательства, являются ингаляционные и неингаляционные анестетики [7].
Растет доказательная база объяснения механизмов развития многих клинических эффектов ингаляционных анестетиков изменением активности ионных каналов нейронов, рецепторов быстрых синаптических нейротрансмиттеров (никотиновых, ацетилхолиновых, гамма-аминомасляных ГАМКА- и глутаматных рецепторов). Ряд данных свидетельствует о подверженности генетическому полиморфизму генов, кодирующих эти структуры, что отражается на их функции и фармакодинамике взаимодействующих с ними средств [8].
В современной анестезиологической практике в качестве газообразных анестетиков используются закись азота и ксенон, но кинетика этих средств практически исключает влияние на их метаболизм. Азота закись лишь на 0,01% метаболизируется в кишечнике, восстанавливаясь под действием анаэробных бактерий. При наличии дисбактериоза, вызванного периоперационной антибиотикотерапией, возможно нарушение восстановительных процессов и развитие токсичности [9].
В плане изучения генетической изменчивости действия препарата важным является обнаружение факта взаимосвязи между мутациями в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (677C>T, 1298A>C), вызывающими повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови, и летальными исходами после анестезии закисью азота вследствие периоперационных ишемических осложнений [10].
Закись азота способна окислять кобальт, входящий в состав кобаламина, и вызывать необратимую инактивацию витамина В12. В свою очередь данный витамин, являясь кофактором фермента метионинсинтазы, участвует в переносе метильной группы гомоцистеину с образованием метионина. Фермент MTHR также является необходимым участником реметелирования гомоцистеина, восстанавливая 5,10 метилентетрафидрофалат до 5-метилтетрагидрофолата, который несет на себе необходимую для переноса метильную группу. Таким образом, нарушение функции кобаламина при недостаточной активности фермента MTHR приводит к снижению синтеза тетрагидрофолата и увеличению уровня гомоцистеина [11; 12].
Замена цитозина на тимин в позиции 677 гена MTHFR сопровождается заменой аланина на валин в апобелке фермента и снижением его активности до 35% от среднего значения. Исследования отмечают эти изменения как наиболее распространенную генетически обусловленную причину гипергомоцистеинемии (ГГ), имеющей многокомпонентное патогенетическое действие [13].
Полушин А.Ю. с соавторами, а также ряд других исследователей определяют ГГ как значимый фактор риска развития тромбозов и ишемических событий. Они связывают тромбогенное действие гомоцистеина с рядом факторов, таких как нарушение синтеза простагландина I2, активация проакселерина, снижение активности протеина С, ингибирование процесса взаимодействия тканевого активатора плазминогена с эндотелиальными клетками. ГГ также ассоциирована со снижением синтеза эндотелий релаксирующего фактора, индукцией тканевого фактора и стимуляцией пролиферации гладкомышечных клеток. Все эти факторы провоцируют гиперагрегацию и тромботические осложнения. Полиморфный вариант гена MTHFR с заменой аденина на цитозин в позиции 1298 (А1298С), по данным Полушина А.Ю., не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. ГГ, снижение концентрации фолатов и активности фермента MTHFR развивается у гетерозиготных носителей аллелей 677Т и 1298С [14].
Пол С. Майлз с соавторами не ставили целью определение генетических основ, объясняющих влияние анестезии закисью азота на уровень гомоцистеина в плазме крови и функцию эндотелия. Но в результате проведенного исследования также пришли к выводу, что применение закиси существенно увеличивает дисфункцию эндотелия, приводит к повышению уровня гомоцистеина в послеоперационном периоде и снижению дилатации, опосредованной потоком, и может быть фактором риска послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений [15].
Негель П. с соавторами опубликовали данные, свидетельствующие о достоверном трехкратном увеличении уровня гомоцистеина в крови после анестезии закисью азота у пациентов с гомозиготной мутацией MTHFR 677C>T или 1298A>C, однако не обнаружили убедительной связи с увеличением частоты послеоперационного повышения сердечного тропонина I по сравнению с пациентами дикого типа и гетерозиготными пациентами.
Повышение кардиоваскулярного риска и риска развития цереброваскулярных поражений при ГГ составляет соответственно 70% и 150%. Полиморфизм C677T гена MTHFR достоверно связан с тяжёлым течением острой ишемии мозга. Необходимо дальнейшее изучение корреляции летальности пациентов с мутациями MTHFR после анестезии закисью азота с фатальными неврологическими нарушениями, ишемическим инсультом [15].
В работах Супоневой Н.А. и других освещено влияние длительной экспозиции закиси азота, которая приводит к аплазии костного мозга, агранулоцитозу, ослабляет иммунологическую резистентность организма [11]. Но при наличии уже имеющегося субклинического дефицита витамина В12, а также у пациентов с дефицитом функции фермента MTHFR, риск возрастает, неврологическая симптоматика может возникнуть даже после однократного применения препарата в качестве средства для общей анестезии. Особенно заметно проявление токсичности закиси азота при операциях продолжительностью более шести часов. Таким пациентам рекомендуется предоперационный прием витамина В12 и фолиевой кислоты либо отказ от использования закиси азота в качестве компонента общей анестезии [16].
Высказываются предположения о том, что закись азота может способствовать нейрокогнитивной дисфункции у молодых и пожилых людей. Но параллельно в прекращенном исследовании ENIGMAII сообщалось о нейропротективном значении закиси азота при комбинированной ингаляционной анестезии, возможно, связанном с уменьшением доз других компонентов анестезии, в т.ч. негазообразных ингаляционных анестетиков [17; 18]. По опубликованным в литературе данным нет возможности сделать заключение о частоте развития послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с модификацией гена MTHFR после операций с использованием закиси азота в качестве ингаляционного анестетика и ее связи с риском ГГ, это требует дальнейшего исследования.
Механизм действия закиси азота, как и ряда других общих анестетиков (ксенон, кетамин), на сегодняшний день объясняют проявляемым препаратом антагонизмом с N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами. В анестезиологических концентрациях азота закись ингибирует ионные токи и эксайтотоксическую нейродегенерацию, опосредуемую через NMDA-рецепторы. При этом анестетик вызывает нейротоксические побочные эффекты, гистологически подтверждённые феноменом лезий Олни в экспериментах на животных, которые могут быть предотвращены препаратами, усиливающими ГАМК-эргическое ингибирование [19].
Благоприятные показатели безопасности препарата могут быть объяснены обычно используемыми низкими концентрациями и тем фактом, что он часто назначается в комбинации с ГАМК-эргическими анестетиками, нейтрализующими его нейротоксический потенциал. В доступных литературных источниках отсутствуют данные о влиянии полиморфизма генов, кодирующих субъединицы NMDA-рецептора, на эффективность анестезии закисью азота, ее нейротоксические свойства и взаимодействие с другими компонентами анестезии [20].
Инертный газ ксенон как ингаляционный анестетик имеет безопасный сердечно-сосудистый и органопротекторный профиль, эффективен в качестве нейропротектора [21]. Ксенон используется для проведения контролируемой и безопасной процедуры с быстрым восстановлением сознания, но не получил широкого распространения в клинике в связи с высокой стоимостью и летальными исходами в случае бесконтрольного применения и формирования зависимости. В настоящее время механизм действия ксенона трактуется через его способность проявлять антагонизм к глициновому участку глутаматергического NMDA-рецептора, препятствуя его стимуляции возбуждающими аминокислотами. А поскольку NMDA-рецепторы также участвуют в апоптозе клеток нервной ткани, то данный механизм имеет значение не только для индукции анестезии, но и для нейропротекции [21; 22]. Ксенон предотвращает приток кальция через стимулированный NMDA-рецептор, изменяя выработку оксида азота (NO) и перекисное окисление липидов клеточной мембраны. Генетический полиморфизм структур NMDA-рецепторного комплекса изучен при ряде неврологический заболеваний, однако влияние однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) rs 1126442 гена GRIN1и rs 1969060 гена GRIN2A, кодирующих субъединицы NR1 и NR2 NMDA-рецепторного комплекса, на синаптическую функцию при наркозе не имеет значимых литературных представлений [23]. Можно предположить изменение фармакодинамических свойств препарата при одновременном сочетании ксеноновой анестезии с другими группами глутаматергических средств (нейролептики, аналгетики) у лиц, имеющих полиморфные аллели этих генов. Данная гипотеза требует дальнейшего изучения [18].
Диссоциативный внутривенный анестетик кетамин также является неконкурентным антагонистом, ингибитором гидрофобного домена рецепторов NMDA, который блокирует возбуждающие эффекты глутамата, предотвращая поток ионов, особенно кальция, и ослабляя глутамат-опосредованные ноцицептивные ответы в нейронах задних рогов [24; 25]. Наличие нейротоксического и нейропротективного эффектов у кетамина создает интересное сочетание, они варьируются в зависимости от дозы и кумулятивного эффекта препарата с течением времени и от состояния мозга (отсутствия или наличия исходных повреждений) во время введения [20; 25]. Молекулярный механизм кетамина не ограничивается взаимодействием с рецептором NMDA, несколько исследований указывают на модуляцию ряда рецепторных систем, включая опиоидные, холинергические и дофаминергические рецепторы [24].
Активация кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII), протеинкиназы C и NO-синтазы, связанная со стимуляцией NMDA-рецепторов, увеличивает приток кальция, натрия. Повышение внутриклеточного уровня Ca2+ способствует синтезу и секреции нейротрансмиттеров и других модуляторов боли, которые дополнительно способствуют повышенной возбудимости нейронов, снижает порог восприятия нейронами повреждающей информации, в том числе передаваемой миелиновыми волокнами, которая обычно не вызывает боли (прикосновение и вибрация). Т.е. приводит к возникновению аллодинии и гипералгезии [26]. Эти эффекты также могут наблюдаться на фоне применения различных препаратов, наиболее распространенной считается гипералгезия, вызванная опиоидами. Вызванные опиоидами гипералгезия и аллодиния вместе с толерантностью к опиоидам, физической и психологической зависимостью являются основными проблемами, ограничивающими эффективность хронической опиоидной терапии [27]. Перекрестная регуляция между опиоидными рецепторами и рецепторами NMDA в одном и том же постсинаптическом нейроне может способствовать как опиоид-индуцированной гипералгезии, так и толерантности к опиоидам, так как повышение уровня внутриклеточного Са2+ инициирует каскад фосфорилирования белков, что в конечном итоге приводит к десенсибилизации опиоидных рецепторов и к снижению чувствительности к опиоидам. Таким образом, опосредованный рецептором NMDA приток Ca2+ играет фундаментальную роль в развитии невропатической боли и действиях опиоидов. Соответственно, кетамин как ингибитор ионного канала проявляет анальгетическую и опиоидсберегающую активность [28].
Одним из часто используемых анальгетических компонентов анестезии является синтетический опиоидный препарат фентанил, N-деметилирование которого происходит в печени при участии полисубстратного фермента метаболизма CYP3A4, имеющего полиморфные варианты с разной функциональной активностью. Несколько исследований in vitro и in vivo показали, что вариант CYP3A4*1G ассоциирован со сниженной скоростью метаболизма фентанила и значительно более низким потреблением по сравнению с пациентами с аллелями дикого типа, что следует учитывать при подборе дозы для адекватного обезболивания [29]. Изучение опиоидсберегающей активности кетамина и других антагонистов NMDA-рецепторов в отношении концентраций и частоты НЛР фентанила у лиц с полиморфными аллелями CYP3A4 со сниженной метаболической активностью не имеет освещения в доступных литературных источниках.
Для кетаминового наркоза характерно возникновение галлюцинаций во время анестезии и при пробуждении. До 55% пациентов, которым вводят кетамин, испытывают феномены возникновения, которые близко имитируют шизофрению и повышают риск травм. Имеются данные, связывающее эти проявления, их выраженность и значимость для развития психической патологии с полиморфизмом гена GRIN2B (rs1805502, rs7301328, rs890 и rs1806201) [30; 31].
Кетамин метаболизируется в печени до норкетамина путем печеночного CYP2B6 и CYP3A4-опосредованного N-деметилирования, причем первичный метаболит пролонгирует действие препарата, возможно, также проявляя антагонизм с NMDA-рецептором. Генетический полиморфизм данных энзимов не имеет убедительных доказательств влияния на эффективность и безопасность действия препарата [32]. Однако исследования назначений кетамина при хронической боли продемонстрировали, что аллель CYP2B6*6 связан со значительным снижением метаболизма ЛВ in vitro и, следовательно, может влиять на клиренс. Этот факт можно связать с выводами некоторых исследователей о том, что нейропротективные и токсические эффекты фармакологического агента имеют дозозависимый характер, но токсическое действие кетамина чаще проявляется у лиц, имеющих генетически обусловленный замедленный тип метаболизма [25; 33].
Из фторсодержащих испаряемых ингаляционных анестетиков в клиническую практику были внедрены галотан, изофлуран, энфлуран, десфлуран и севофлуран. Но использование галотана минимизировано, вопрос его дальнейшего применения все еще остается неоднозначным [19]. Наиболее известная генетически обусловленная НЛР на анестезию галотаном и в меньшей степени другими фторированными углеводородами в сочетании с деполяризующими миорелаксантами - это злокачественная гипертермия (ЗГ), связанная с мутациями в генах RYR1 кальциевого канала саркоплазматического ретикулума и CАCNА1S, кодирующего альфа-субъединицу потенциалзависимого кальциевого канала L-типа [34]. Данная патология имеет частоту встречаемости 1 на 10000 анестезий у детей и 50000 анестезий у взрослых, но при тяжелой форме течения имеет потенциальную угрозу жизни пациента вследствие полиорганной недостаточности даже при проведении соответствующих терапевтических мероприятий. В 90-х годах прошлого века была доказана полиэтиологичность этого осложнения [35].
В настоящее время молекулярно-генетическое исследование не рассматривается как скрининговый метод для обнаружения лиц с предрасположенностью к ЗГ [36]. Помимо выяснения семейного и индивидуального анестезиологического анамнеза, рекомендовано проведение общепризнанного галотан-кофеинового теста и теста кальций-индуцированного кальциевого выброса, предложенного в Японии [37]. Диагностика ЗГ на основе анализа мутаций генов RYR1 и CACNA1S затруднена вследствие ряда причин, таких как отсутствие доминирующей причинной мутации и большое количество экзонов в каждом из исследуемых генов. У человека имеется более 200 полиморфных аллелей генов с потенциальным значением для развития ЗГ при воздействии триггерных препаратов во время анестезии. Но при этом некоторые из этих аллельных вариантов в итоге представляют собой точечные замены нуклеотидов без изменения функциональной активности кодируемого белка [38].
Другие используемые в настоящее время анестетики из группы летучих жидкостей, являясь доказанными триггерами злокачественной гипертермии, но имеют статистически значимую временную задержку развития осложнения. Эти клинические отличия могут быть связаны с различной способностью высвобождать кальций, что подтверждается значительно меньшим выделением кальция саркоплазмой под воздействием севофлурана и десфлурана в сравнении с соответствующими концентрациями галотана [39]
Еще одним широко известным побочным эффектом летучих анестетиков является их гепатотоксичность. Галотан, энфлуран, изофлуран и десфлуран метаболизируются в печени с участием цитохрома Р-450 2E1 (CYP2E1) и образуют трифторацетилированные компоненты, некоторые из них могут быть иммуногенными. Тяжесть гепатотоксичности связана со степенью, в которой они подвергаются метаболизму в печени этим цитохромом: галотан метаболизируется наиболее интенсивно, затем метоксифлуран, севофлуран, энфлуран, изофлуран и десфлуран по убывающей. В некоторых публикациях токсичность севофлурана отрицается, поскольку он не метаболизируется до трифторацетильных соединений [40]. Ацильные метаболиты летучих анестетиков могут ковалентно связываться с печеночными белками, выступая в качестве антигенов, с этим связывают и перекрестную сенсибилизацию к этим препаратам [41]. Менее 1% галотана метаболизируется восстановительным путем, который может катализироваться CYP2A6 и CYP3A4, до летучих метаболитов 2-хлор-1,1-дифторэтена (CDE) и 2-хлор-1,1,1-трифторэтана (CTE) [42]. Однако с восстановительным метаболизмом галотана также связывают возникновение более распространённой легкой формы гепатита с повышенным уровнем трансаминаз и самоограничивающимися симптомами, спровоцированной влиянием генетических факторов или сниженной оксигенацией печени. Редкая молниеносная форма с острой фатальной печеночной недостаточностью, в большинстве случаев приводящая к летальному исходу, скорее всего имеет иммунологический характер. Печеночный метаболизм и риск гепатита у других летучих анестетиков существенно ниже (изофлуран 0,17%, десфлуран 0,01%, севофлуран 1-5%, энфлуран 2,4% метаболизируется в печени). Севофлуран не продуцирует ацилированных белковых соединений, основной продукт распада севофлурана под действием оснований - это нефротоксичный виниловый эфир (соединение А) [43].
Варьируемая восприимчивость индивидуумов к севофлурану также может быть объяснена полиморфизмом в генах, участвующих в его фармакокинетике и фармакодинамике. Полиморфизмы KCNK2 rs6686529 G>C, MTRR rs3733784 TT, rs2307116 GG или rs1801394 AA сопровождаются увеличением седативного действия севофлурана у несущих их лиц. Тогда как мутации CYP2E1 rs3813867 G> C и rs2031920 C>T, GABRG1 rs279858 T> C, KCNK3 rs1275988 CC, GRIN2B rs1806201 GG, MTRR rs2307116 G>A и rs1801394 A>G, по данным Shuai Zhao с соавторами, могут свидетельствовать о более высокой чувствительности носителей к депрессивному сердечно-сосудистому эффекту севофлурана. Так, генотипы CC+CG CYP2E1 rs3813867 по результатам этого исследования ассоциированы с более выраженным снижением среднего артериального давления при воздействии севофлурана по сравнению с генотипом GG [44].
В некоторых опубликованных исследованиях приводятся данные о связи нейротоксичности севофлурана, проявляющейся возникновением острого послеоперационного делирия, с генетическим полиморфизмом в этнических популяциях. Ramroop R. сообщает о частоте делирия, равной 11.8%, в качестве значимых факторов риска африканскую этническую принадлежность (p=0,01) [45]. Nair A. продолжил исследование и дал возможное объяснение возникновению бреда после анестезии севофлураном фармакогеномным профилем пациентов [46]. Севофлуран подвергается минимальной элиминации (до 2%) путем биотрансформации, опосредованной ферментом CYP2E1, однако незначительный вклад этого цитохрома может иметь клинические исходы в виде возникновения делирия у пациентов. Определенные преимущества севофлурана способствуют использованию препарата при проведении общей анестезии у детей с помощью популярной методики VIMA, но и при этом способе наблюдаются НЛР препарата в виде возбуждения пациента при индукции в анестезию, развития брадикардии и возникновения ажитации при пробуждении. По данным исследований, частота постнаркозной ажитации у детей при использовании севофлурана и десфлурана примерно одинакова и составляет 25% [47].
Развитие возбуждения при применении галогенированных анестетиков, возможно, связано с генетически модифицированным действием препаратов на рекомбинантные ГАМК (GABA)-рецепторы. Положения Ser270 альфа-1 и альфа-2 субъединиц рецепторного комплекса, но не Asn265 в TM2 бета2 субъединицы, являются критическими для регуляции ГАМК-рецептора севофлураном и десфлураном, а также изофлураном, поскольку они имеют общий участок действия на альфа-субъединицу рецептора [48].
Китайские исследователи, Shuai Zhao и соавторы, предоставили предварительные доказательства того, что генетические полиморфизмы MTRR, гена фермента фолатного цикла метионинсинтазы-редуктазы, также коррелируют с восприимчивостью к возбуждению (p <5,0 × 10-6). Наличие вариантов rs1801394 A>G и/или rs2307116 G>A предсказывало, по их данным, более высокий риск возбуждения, которое характеризуется изменением индекса глубины анестезии, электромиографии, ЧСС и среднего артериального давления, а также высокочастотными пиками на ЭЭГ [49].
Севофлуран и десфлуран могут вызывать повреждение нейронов и последующее развитие ПОКД по тем же закономерностям, что и другие анестетики, т.е. связанное с провоспалительным действием, накоплением белка тау и различными механизмами запрограммированной клеточной гибели [50]. В настоящее время наилучшей стратегией, доступной в клинической практике для минимизации возможного нейротоксического эффекта каждого анестетика, включая севофлуран, является избежание слишком глубокой анестезии и передозировки агента, чему может способствовать тщательная оценка глубины анестезии, включая нейромониторинг. Влияние генетических полиморфизмов ферментов на развитие отдаленных проявлений нейротоксичности в виде развития ПОКД имеет перспективу и требует дальнейшего изучения.
Выводы. Ингаляционные компоненты общей анестезии, несмотря на небольшую долю их метаболизма в печени, имеющего зависимость от активности полиморфных аллелей генов, кодирующих мультисубстратные ферменты системы цитохрома P450, претерпевают существенные изменения их фармакодинамических и фармакокинетических характеристик в результате воздействия других генетически модифицируемых механизмов их действия и взаимодействия с одновременно назначаемыми лекарственными препаратами других фармакологических групп, также являющимися необходимыми компонентами анестезиологического пособия. Предоперационный генетический скрининг по совокупности генов, определенных как наиболее вероятные модуляторы клинической эффективности и безопасности ингаляционных анестетиков, по приведенным выше литературным данным, позволит, на наш взгляд, разработать алгоритмы индивидуального прогноза фармакологического ответа пациента, персонифицировать тактику анестезиологического пособия путем изменения подбора компонентов и режима их назначения с целью достижения оптимального уровня глубины анестезии и более эффективной профилактики НЛР.