Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

DIAGNOSTICS QUESTIONS OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA AND ITS COMPLICATIONS

Kozak D.M. 1 Boyko O.V. 1 Ovsyannikova E.G. 1 Gudinskaya N.I. 1 Dotsenko Y.I. 2
1 Astrakhan state medical university
2 Russian Academy of National Economy and Public Administration under the President of Russian Federation, Astrakhan branch
Целью нашего обзора литературы явилось изложение наиболее актуальных вопросов диагностики хронического лимфоцитарного лейкоза и прогнозирования развития его осложнений исходя из существующих современных методов диагностики. С учетом преобладания неспецифических возбудителей над специфическими особое значение приобретает своевременная лабораторная диагностика, направленная на поиск этиологического агента. Диагностические исследования в полном объеме должны проводиться при малейшем подозрении на наличие инфекции у пациентов. Особенно важное значение приобретают эти исследования у впервые выявленных пациентов. Своевременная лабораторная диагностика позволяет оценить характер течения процесса и прогнозировать исход заболевания при многих сопутствующих инфекциях, объективно оценить эффективность лечения, особенно в случаях применения средств с иммуномодулирующей и иммунокорригирующей активностью. Наряду с этим лабораторные показатели отражают индивидуальную реакцию на проводимую терапию.
The object of our review was the presentation of the most pressing issues of diagnosis of chronic lymphocytic leukemia, and forecasting the development of its complications. Given the prevalence of non-specific agents on a specific, particular importance is the timely laboratory diagnostics, aimed at finding the etiologic agent. Diagnosis in full must be carried out at the slightest suspicion of the presence of infection in patients. Of particular importance acquire these studies in newly diagnosed patients. Timely laboratory diagnosis allows to evaluate the nature of the process and to predict the outcome of the disease associated with many infections, objectively evaluate the effectiveness of treatment, especially in cases of funds with immunomodulating and immunocorrective activity. In addition, laboratory parameters reflect the individual response to therapy.
chronic lymphocytic leukemia
complications
methods of diagnostics

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – самая распространенная из форм лимфопролиферативных заболеваний в мире, в том числе и за счёт длительной выживаемости пациентов. ХЛЛ является наиболее частым видом лейкоза среди населения Западного полушария. Очень редко ХЛЛ встречается в Японии, Китае, у представителей тюркских народностей. В России ежегодно выявляется 4,5 тыс. вновь заболевших ХЛЛ [10; 12; 18; 26; 35]. Имеются расовые и национальные различия в частоте заболеваемости данным гемобластозом. Около 70% пациентов заболевают между 50 и 70 годами, средний возраст к началу заболевания составляет 55 лет. ХЛЛ является самой частой формой лейкоза у кровных родственников как по вертикальной, так и по горизонтальной линиям. Темпы развития болезни при ХЛЛ колеблются в широких пределах. Продолжительность жизни при разных формах различная, от нескольких месяцев до 2-3 десятилетий. В России ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза меньше соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян [4; 5; 9].

Хронический лимфолейкоз – заболевание системы крови опухолевой природы, при котором патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников В- и, реже, Т-лимфоцитов. Данное заболевание характеризуется гетерогенной экспрессией CD20, коэкспрессией CD5, CD23, CD43. Для постановки диагноза хронического лимфолейкоза требуется анализ крови и иммунофенотипическое исследование [9; 11].

Установлено, что более чем в 25% случаев заболевание выявляется случайно. Общепринятая практика проведения рутинного анализа крови позволяет диагностировать хронический лимфолейкоз на ранних стадиях еще до появления клинической симптоматики. Он проявляется инфильтративными процессами в тканях, гемоцитопенией и иммунной недостаточностью. У больного появляется симптоматика, обусловленная анемизацией, увеличением лимфатических узлов, интеркуррентными инфекциями, и лишь иногда доминирующую роль играет спленомегалия. Примерно у 50% больных незначительно увеличивается печень [13]. В последнюю стадию болезни могут развиваться анемия, грануло- и тромбоцитопения за счет инфильтрации костного мозга лейкозными клетками. Аутоиммунная гемолитическая анемия (с положительной пробой Кумбса) в процессе болезни развивается примерно у 20% больных, в редких случаях определяется аутоиммунная тромбоцитопения. Также редко хронический лимфолейкоз трансформируется в агрессивную лимфоцитарную лимфому, обозначаемую как синдром Рихтера. По-видимому, в основе лежит клональная эволюция первичного лейкоза [17; 19; 23; 24].

К сожалению, доступные в настоящее время лекарственные препараты и лучевая терапия не в состоянии радикально уничтожить все лейкозные клетки и тем самым индуцировать полную ремиссию. Современные методы лечения позволяют уменьшить число лимфоцитов и лимфаденопатию, а также на время устранить некоторые симптомы болезни. Однако основания считать, что они реально влияют на продолжительность жизни больных, весьма незначительны [24]. Прогноз четко коррелирует со стадией заболевания, однако темпы прогрессирования одной стадии в другую могут быть самыми разными. У больного, находящегося в стадии А (болезнь ограничена либо только лимфоцитозом, либо лимфоцитозом с ограниченной лимфаденопатией), прогноз более или менее благоприятный. Продолжительность его жизни составляет в среднем 7 лет, в лечении он обычно не нуждается. У больного с более распространенным поражением лимфатических узлов и гепатоспленомегалией прогноз менее благоприятен, а средняя продолжительность его жизни составляет примерно 5 лет. Самый неблагоприятный прогноз у больных с анемией или тромбоцитопенией (стадия В), средняя продолжительность их жизни составляет менее 2 лет [25; 29; 30; 32].

Вследствие гипогаммаглобулинемии, столь часто определяемой у больных, могут развиваться угрожающие жизни инфекционные осложнения, которые являются одним из основных препятствий современного интенсивного лечения ХЛЛ, позволяющего получить длительные полные клинико-гематологические, а в ряде случаев и молекулярные ремиссии. Именно непосредственное вовлечение в опухолевый процесс клеток иммунной системы приводит к нарушению функциональных свойств иммунокомпетентных клеток, развитию синдрома вторичной иммунной недостаточности и, как следствие, появлению инфекционных осложнений различной степени тяжести, которые в ряде случаев и становятся причиной смерти пациентов [3; 6; 7].

История терапии ХЛЛ показала, что применение алкилирующих агентов (хлорамбуцил, циклофосфан) более чем у 75% больных сопровождается развитием инфекционных осложнений преимущественно бактериальной этиологии. Хотя более часты бактериальные инфекции, что обусловлено дисфункцией Т-клеток после проведения терапии, особенно у соматически тяжелых пациентов в период глубокой нейтропении, сохраняется риск для широкого спектра оппортунистических инфекций, включая Listeria monocytogenes, Pneumocysti scarinii. Самыми опасными указаны такие инфекции, как септицемия, пневмоцистная пневмония, системный аспергиллёз, кандидоз, микобактерии, распространенный herpes zoster, цитомегаловирусная инфекция. Грибковые и вирусные инфекции обычно наблюдаются у соматически тяжелых пациентов в период глубокой нейтропении [2; 4; 16].

На долю инфекций дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, плевриты) приходится более половины инфекционных заболеваний. При ХЛЛ отмечен высокий процент больных с атипичным, тяжелым и затяжным течением пневмоний. Причинами этого являются: а) выраженный вторичный иммунодефицит, в первую очередь дефицит нейтрофилов и гипоиммуноглобулинемия; б) проводимые больным ХЛЛ курсы химиотерапии и гормональной терапии; в) лимфоидная инфильтрация легочной ткани бронхов; г) пожилой возраст большинства больных ХЛЛ; д) наличие сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, ИБС, сахарный диабет и т.д. [4].

Важную роль в развитии инфекций играет видовой состав возбудителей. Проведенные исследования показали, что в посевах из зева преобладала грамположительная флора, характерная для полости рта – Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis. Среди дрожжевых грибов, выделенных из зева, преобладали грибы рода Candida albicans [4]. В посевах из носа у больных ХЛЛ доминировал Staphylococcus epidermidis (95%). Рост Staphylococcus aureus был обнаружен лишь в одном случае в процессе лечения алемтузумабом. Дрожжевые грибы со слизистой оболочки носовых ходов при этом не были выделены ни у одного из пациентов [15; 17; 25].

Чаще всего пациенты с ХЛЛ страдают от грибковых инфекций, вызванных Aspergillus, Candida или Cryptococcus. Реже встречаются осложнения с участием О. gallopavum. Однако важно отметить, что у больных ХЛЛ О. gallopavum встречается чаще, чем у пациентов с другими гемобластозами, из-за длительного и вялотекущего клинического течения их болезни [22; 27]. Гематологи все чаще сталкиваются с необычными грибковыми инфекциями у пациентов с ХЛЛ. Среди причин можно назвать и увеличение настороженности в отношении роли этих инфекций, и интенсивное использование противогрибковых препаратов, приводящее к появлению резистентных штаммов. Возбудителями инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) являются плесневые (нитчатые) грибы, такие как Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Zygomycetes. Грибы рода Candida являются одними из четырех наиболее часто выделяемых организмов при бактериемиях, приводящих к смерти широкий круг пациентов [14]. Основными методами определения ИГИ являются микробиологическое и гистологическое исследования биопсийного материала. Отрицательные стороны инвазивных методов диагностики очевидны. Что же касается посевов крови, то обнаружить инвазивный кандидоз и фузариоз таким образом удается только у 50% больных, а истинный инвазивный аспергиллез, по мнению разных авторов, не более чем у 10%. Надежные некультуральные методы раннего определения ИГИ, основанные на обнаружении грибковых антигенов, антител, нуклеиновых кислот, компонентов клеточных мембран, циркулирующих в сыворотке крови и других биологических жидкостях, должны улучшить существующую диагностическую ситуацию и сделать возможным более раннее принятие решений о назначении специфической противогрибковой терапии [21; 28; 33].

Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к семейству герпес-вирусов и известен также как вирус герпеса-5 HHV-5. ЦМВ чрезвычайно широко распространен в человеческой популяции. По различным данным, к первому году жизни инфицируется каждый 5-й житель планеты, а в зрелом возрасте серопозитивность населения варьирует в пределах от 40 до 100%. У иммунокомпетентного хозяина после первичного инфицирования и формирования иммунного ответа ЦМВ пожизненно персистирует в виде латентной инфекции. ЦМВ чаще других известных герпес-вирусов является причиной тяжелых и даже жизнеугрожающих инфекций, однако последние встречаются только у пациентов с выраженными дефектами иммунной системы. Онкогематологические больные относятся к группе риска по развитию клинически значимых ЦМВ-инфекций. Причем наибольшая частота развития ЦМВ-заболевания (16%) зарегистрирована в группе пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), компрометирующим фактором развития ЦМВ у которых являлось применение алемтузумаба. Частота реактивации инфекции после терапии данным препаратом достигает, по некоторым данным, 30% [1]. Наиболее часто встречающимися клиническими проявления ЦМВ-инфекции являются интерстициальная пневмония и поражение гастроинтестинального тракта. Смертность от ЦМВ-пневмонии чрезвычайно высока и достигает 30–52%. Другими, более редкими ЦМВ-ассоциированными осложнениям являются гепатиты, ретиниты, энцефалиты, геморрагические циститы, эндотелиальное поражение, тромботическая микроангиопатия [20].

Существует ряд исследований, посвященных оценке эффективности медикаментозной профилактики ЦМВ-инфекции у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Имеются данные и об эффективности медикаментозной профилактики, в частности валганцикловиром, у пациентов с ХЛЛ после курса алемтузумаба. Однако, несмотря на использование сегодня современных и активных в отношении ЦМВ вирусостатических препаратов, таких как ганцикловир, фоскарнет и валганцикловир, являющихся достаточно эффективными, имеет место актуальность данного осложнения, что является веским аргументом для продолжения исследований, направленных на отработку новых подходов и альтернативных принципов контроля ЦМВ-инфекции в группах риска.

В последние годы в лечении хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) достигнуты значительные успехи, что обусловлено широким применением в клинической практике новых программ химио- и иммунохимиотерапии, включающих аналоги пурина, моноклональные антитела. Вместе с тем одним из основных препятствий современного интенсивного лечения ХЛЛ, позволяющего получить длительные полные клинико-гематологические, а в ряде случаев и молекулярные ремиссии, считаются инфекции. В связи с этим важное значение имеет дальнейшее изучение функций иммунной системы пациентов, находящихся в группе риска, диагностических критериев инфекционных осложнений, их методов профилактики и лечения.