Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

THE CASE OF THE DIAGNOSIS AND THE RESULTS OF THE 16-MONTH COURSE OF TREATMENT IN WOMEN WITH GAUCHER DISEASE VELAGLUCERASE ALPHA IN KRASNOYARSK

Kuznetsova E.Yu. 1 Mikhalev M.A. 2 Sokolova-popova T.A. 1 Kuznetsova E.P. 1
1 Krasnoyarsk State Medical University n.a. Professor V.F. Vojno-Jasenetsky
2 Krasnoyarsk interdistrict hospital № 7
В статье приводится случай диагностики, а также результат лечения в течение 16 месяцев новым ферментным препаратом велоглюцеразой (ВПРИВ) наследственного заболевания (болезни Гоше) в Красноярске. Представлены эпидемиология, классификация, клиническая картина, диагностика и лечение данного заболевания. Дана характеристика нового ферментного препарата Велоглюцеразы альфа. Приведен пример диагностики и ведения пациентки с болезнью Гоше 1-го типа в течение 16 месяцев. У больной в дебюте заболевания преобладали висцеральные поражения (гепатоспленомегалия), цитопения в анализах крови, отсутствие тяжёлых поражений костей. При ферментозаместительной терапии новым препаратом Велоглюцеразой альфа наблюдается удовлетворительная положительная динамика в виде уменьшения селезенки в 2 раза, улучшение лабораторных показателей (уменьшение тромбоцитопении и лейкопении). В настоящее время больная продолжает лечение Велоглюцеразой в той же дозе.
The article describes the case of the diagnosis and results of treatment within 16 months of Gaucher disease using a new enzyme preparation (Velaglucerase) (VPRIV) in Krasnoyarsk. Presents the epidemiology, classification, clinical picture, diagnosis and treatment of this disease. Describes the features of the new enzyme preparation Velaglucerase alpha. Shows an example of diagnosis and management of patients with Gaucher disease type 1 for 16 months. The patient at disease onset was dominated by visceral injury (hepatosplenomegaly), cytopenia in the blood, absence of severe bone lesions. Enzyme replacement therapy new drug Velaglucerase alpha there is satisfactory positive dynamics in the form of reduced spleen 2 times, improvement of laboratory parameters (decrease of thrombocytopenia and leukopenia). Currently, the patient continues treatment with Velaglucerase at the same dose.
treatment velaglucerase
β-glucocerebrosidase
hepatosplenomegaly
gaucher disease

Болезнь Гоше́ (Глюкозилцерамидный липидоз) (БГ) –  наследственное заболевание, является самой распространённой из лизосомных болезней накопления. Код по МКБ 10: E75.2 – Другие сфинголипидозы. Заболевание названо по имени французского медика Филиппа Гоше, кто первым описал его в 1882 году. В результате болезни клетки Гоше разрастаются до гипертрофированных размеров, что приводит к деформации органов и нарушению их функционирования. Типичная клетка Гоше имеет диаметр приблизительно 70–100 мкм, овальную или полигональную форму и бледную цитоплазму. Клетка имеет два или более гиперхромных ядра, смещённых к периферии, между которыми параллельно друг другу проходят фибриллы [6]. Клетка Гоше отличны от пенистых клеток при ксантоматозе или болезни Ниманна – Пика.

Электронно-микроскопическое исследование

Накапливающийся бета-глюкоцереброзид выпадает в осадок в лизосомах и образует длинные (20–40 мм) трубочки (бороздки), они видны при световой микроскопии. Сходные клетки могут обнаруживаться при хроническом миелолейкозе и миеломной болезни, где всегда ускорен метаболизм бета-глюкоцереброзида.

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному типу [5]. Описано более 200 различных мутаций гена b-глюкозидазы (GBA1), приводящих к дефекту фермента, что ведет к накоплению глюкоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы (макрофагах), особенно в печени, селезенке и костном мозге [10]. Фенотипические проявления БГ очень вариабельны. Это может зависеть от определенной мутации в гене GBA1 и формировать сложный фенотип БГ. Мы предполагаем, что ген-модификатор лежит в основе фенотипического разнообразия ГД. Проведены исследования в Ашкенази пациентов с типом-1 БГ гомозиготных по мутации аллеля N370S. Пациенты были отнесены к легкой, средней или тяжелой категории болезни, использовались составные скрининговых систем по тяжести заболевания. Выявлены наиболее частые мутации: абберация в аллеле L444P характерна для типа 3 болезни Гоше; N370S – для типа 1 болезни Гоше [7,8,11]. Частота болезни Гоше в общей популяции 1:40000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости более высокая: 1 на 450 человек [2]. В последнее время выявлены общие генетические факторы и молекулярная связь в общей мутации гена GBA1 и возникновении БГ и болезни Паркинсона [4]. Эти сведения представляют собой крайне необходимый инструмент для изучения новых методов терапии БГ [10].

В зависимости от времени возникновения, тяжести и прогноза выделяют три типа БГ.

Тип 1 (доброкачественный тип) (OMIM 230800, Iq21, ген GBA, р): в 30 раз чаще встречается у евреев (западноевропейской группы Ашкенази); неврологические нарушения при этом отсутствуют, не поражается головной и спинной мозг. Отмечаются изменения внутренних органов, легко выявляется угнетение кроветворной системы (снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов), спленомегалия, остеопороз, асептический некроз головки бедра, патологические переломы, гиперпигментация, глазодвигательные расстройства, миоклонус стопы, эпилептиформные припадки. Встречается во всех возрастных группах, но симптомы заболевания появляются чаще в возрасте 30–40 лет, возможно «бессимптомное» течение заболевания с минимальными проявлениями. Прогноз при своевременном начале лечения благоприятный.

Тип 2 (OMIM 230900, р) (церебральная врождённая форма) представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются с младенчества и ведут к смерти к 2 годам жизни ребенка. В самом начале жизни можно отметить снижение тонуса мышц ребенка, прогрессирующая умственная отсталость, косоглазие, гидроцефалия. В дальнейшем наступает напряженность тонуса мышц шеи и конечностей, судорожные спазмы, запрокидывание головы, иногда развивается косоглазие, нарушаются процессы глотания и дыхания. Смерть наступает в результате аспирации пищи в трахею, развиваются удушье, пневмонии; возможна спонтанная остановка дыхания.

Тип 3 (OMIM 231000, р) (церебральная БГ, взрослых) отличается сочетанием висцеральных и неврологических нарушений; по течению он более доброкачественный, чем тип 2. Первые симптомы появляются в возрасте 6–15 лет. Также характерны неврологические симптомы: судороги, нарушение глотания, атаксия, непроизвольные сокращения и спазмы мышц лица, затруднения дыхания на вдохе. У больных детей наблюдается снижение умственного развития, задержка психического развития, иногда встречаются психозы, деменция. Характерно неуклонное прогрессирование заболевания, замедление роста, отставание в половом развитии. Длительность жизни больных детей – до 17 лет (редко доживают до 30–40 лет). Смерть наступает в результате осложнений в пораженных органах.

Различают также так называемое заболевание – Гошеподобная болезнь (OMIM 231005, р). Для данного заболевания характерные фенотипические проявления: надъядерный паралич глазодвигательного нерва, помутнение роговицы, стеноз аортального и митрального клапаном сердца, деформация пальцев ног.

Лабораторно: недостаточность гликозилцерамид р-гликозидазы, морфологически: утолщение мягкой оболочки мозга с периваскулярным фиброзом, умеренная инфильтрация селезенки и печени клетками Гоше.

При БГ томография и УЗИ являются частью рутинного обследования пациентов. Очень часто обнаруживаются очаговые узловые гиперпластические поражения в этих органах. При исследованиях очаги имеют различные характеристики: гипо- и гипертинтенсивы при МРТ, гипо- и гиперэхогенные образования по УЗИ, и гипо- и гипердансные изображения по КТ. На основе характеристик данные изображения классифицировались специалистом как кисты, или гемангиомы печени и селезенки. На самом деле поражения представляют собой так называемые «gaucheroma», но дело в том, что также выглядят злокачественные гепатоцеллюлярные карциномы, частота которых увеличивается при БГ[9].

Наиболее часто встречается 1 тип болезни Гоше – хронический не-нейронопатический. Трудность диагностики состоит в том, что болезнь Гоше протекает под масками множества других заболеваний: хронических заболеваний печени (вирусный гепатит, цирроз печени), остеомиелита, костного туберкулёза, ревматических заболеваний, различных анемий, онкологических заболеваний крови (гемабластозы) [3].

Профилактика заболевания состоит в пренатальной диагностике БГ. В семье, где уже есть один больной ребенок, необходимо проведение диагностического теста на наличие дефицита глюцереброзидазы в клетках амниотической жидкости при каждой новой беременности. При положительном тесте на дефицит рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям.

В 1994 году синтезирован препарат имиглюцераза «Церезим» – продукт рекомбинантной ДНК-технологии (из клеток яичников китайских хомячков), аналог человеческой β-глюкоцереброзидазы. Этот препарат в течение 20 лет с успехом применялся более чем у 5000 больных с болезнью Гоше. Первый ответ на лечение имиглюцеразой в виде уменьшения гепатоспленомегалии, тромбоцитопении, анемии, костных нарушений наблюдался уже через 6 месяцев, а нормализация параметров крови, печени, селезенки, предупреждение необратимых костных нарушений были достигнуты в течение первых 2-4 лет с момента начала терапии [1]. В 1996 году начата разработка нового препарата для ферментозаместительной терапии – велоглюцераза альфа. С 2010 года препарат с торговым названием ВПРИВ одобрен к применению у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа. В январе 2013 года ВПРИВ зарегистрирован в России и включен в Федеральные клинические рекомендации оказания медицинской помощи больным с болезнью Гоше. Велоглюцераза альфа производится с пользованием человеческой линии клеток. В отличие от имиглюцеразы аминокислотная последовательность у препарата идентична эндогенной глюкоцереброзидазе и имеет более длинные цепи гликанов, содержащие большее количество маннозы, что облегчает его интернализацию макрофагами. Велоглюцераза альфа возмещает или замещает β-D-глюкозидазу, снижает накопление глюкоцереброзидов, которое приводит к изменениям характерным для болезни Гоше [1]. Ферментозаместительная терапия применяется пожизненно больным с болезнью Гоше 1 и 3 типов. Первоначальная доза 30-60 ЕД/кг вводится каждые 2 недели путем внутривенной инфузии медленно [2].

Приводим наш опыт диагностики и ведения пациентки с болезнью Гоше 1-го типа в течение 16 месяцев.

Больная К., 26 лет, в июне 2014 г. обратилась к гематологу с жалобами на умеренную общую слабость, увеличенную селезенку, изменения в анализах крови. При осмотре кожные покровы чистые, бледные. Лимфоаденопатии не наблюдалось. Селезенка +20 см, эластичная, безболезненная. Печень +8 см, безболезненная. В анализе крови: Нв 120г/л, эритроциты 4,55х1012/л, отмечается лейкопения 3,4х109/л, тромбоцитопения 69х109/л, эозинофилы 1 %, палочкоядерные 3 %, сегментоядерные 60 %, лимфоциты 30 %, моноциты 6 %, СОЭ 5 мм/час, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, гипохромия +. РМП возбудитель сифилиса – отрицательный результат, ВИЧ, маркеры гепатитов В, С – отрицательные.

Больная родилась 01.11.1988 г. в Иркутской области, в селе Урик, где жила до 18 лет (до 2006 г.). Ее прадед – еврей. Из анамнеза (по данным амбулаторной карты) известно, что у больной в 8-ми месячном возрасте впервые выявлено увеличение селезенки, изменения в анализах крови (анемия, лейкопения: гемоглобин в пределах 100 г/л, лейкоциты в пределах 3,0 тыс.). Впоследствии неоднократно проводились стационарные обследования. В возрасте 1 год 7 месяцев (1990 г.) с мамой находилась на обследовании в гематологическом отделении Иркутской областной детской клинической больницы с диагнозом гипохромная железодефицитная анемия средней степени тяжести. Гепатоспленомегалия. Стеноз селезеночной артерии? В анализе крови эритроциты 3,3х1012/л, Нв 94 г/л, Ц.П. крови 0,9, тромбоциты 87,5х109/л, СОЭ 11 мм/час. Проводилась стернальная пункция, миелограмма в пределах нормы. Последующая госпитализация в 1993 году с диагнозом хронический персистирующий гепатит, портальная гипертензия. Гемоглобин 118 г/л, эритроциты 3,4х1012/л, лейкоциты 3,0 - 5,0х109/л, тромбоциты 192х109/л, СОЭ 6 мм/час.

В 1995 г. (6 лет) проводилось обследование в гематологическом отделении областной детской клинической больницы с диагнозом: гепатоспленомегалия неясного генеза. Вновь при УЗ-исследовании выявлена гепатоспленомегалия, расширение воротной и селезеночной вен. Была проведена биопсия подмышечного лимфоузла: онкологической патологии не выявлено. HBsAG отрицательный. Биохимический анализ крови в норме. Несколько раз предлагалось удалить селезенку. Операция откладывалась из-за ремонта в отделении, или на фоне заболевания ОРВИ.

В 2006 году поступила в политехнический институт на инженерно-конструкторский факультет г.Красноярска.

В 2009 году при устройстве на работу вновь констатированы изменения в анализах крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Специальные обследования не проводились.

В 2010 году пациентке было отказано в оформлении санаторно-курортной карты по тем же причинам (гемоглобин 116 г/л, эритроциты 4,26х1012/л, лейкоциты 3,0х109/л, тромбоциты 113х109/л, СОЭ 8 мм/час).

В 2012 году при очередном устройстве на работу в анализах крови: Нв 118г/л, эритроциты 4,38х1012/л, лейкоциты 2,5х109/л, тромбоциты 55х109/л. УЗИ: гепатоспленомегалия (селезенка 206х107мм, печень: толщина правой доли140 мм, толщина левой доли 75мм). Биохимические анализы крови в пределах нормы, маркеры гепатитов В, С – отрицательные. Пациентка осмотрена гематологом, диагноз не выставлен.

В сентябре 2014г.: гемоглобин 109 г/л, эритроциты 3,98х1012/л, лейкоциты 2,5х109/л, тромбоциты 97х109/л. Пальпаторно: селезенка +20-22см из-под края реберной дуги.

Больной была проведена энзимодиагностика методом тандемной масс-спектрометрии активности фермента β-глюкоцереброзидазы в сухих пятнах крови. Получено снижение активности фермента 1,26 мкмоль/литр/час (норма >1,98 мкмоль/литр/час). Активность α-L-идуронидазы не снижена. Методом прямого автоматического секвенирования у пациента выявлены мутации c.732C>A и c.1226A>G гена GBA в компаунд гетерозиготном состоянии. В результате чего у больной диагностируется Болезнь Гоше, тип-1, хронический (не-нейронопатический).

Перед началом лечения в анализе крови: гемоглобин 110г/л, эритроциты 4,23х1012/л, Ц.П. крови 0,78, лейкоциты 2,22х109/л, тромбоциты 51х109/л, эозинофилы 2%, сегментоядерные 59%, лимфоциты 37%, моноциты 2%, СОЭ 6 мм/ч. По УЗИ: выраженная гепатоспленомегалия (печень переднезадний размер левая доля, правая доля 161 мм, вертикальный размер левая доля 143 мм, правая доля 160 мм, селезенка 224х99 мм). Диффузные изменения печени и селезенки. Эхо признаки портальной гипертензии. Воротная вена 14,7 мм, нижняя портальная вена 18 мм, селезеночная вена 16 мм, печеночные вены до 7 мм.

На УЗИ почек нетипичная локализация почек (правая ниже уровня диафрагмы на 66мм, левая поджата высоко к позвоночнику), уродинамических нарушений нет. На R-грамме костей таза, тазобедренных, суставов: асимметрия костей таза (объем правой подвздошной и седалищной костей уменьшен). Склероз крестцово-подвздошных сочленений. На R-грамме коленных суставов и бедренных костей: суставные поверхности склерозированы, колбовидная деформация дистальных отделов обеих бедренных костей, небольшие участки разряжения костной ткани в диафизах бедренных костей.

С мая 2015 года больной проводится заместительная ферментная терапия велоглюцеразой в Москве по 800 ед. еженедельно № 3, затем с августа 2015 года по настоящее время получает препарат 1 раз в 2 недели по 1600 ед. в вену капельно по месту жительства в Красноярске. Препарат переносит хорошо, нежелательных побочных явлений не наблюдается. При осмотре в динамике в мае 2016 года наблюдалось сокращение селезенки и печени (пальпаторно селезенка сократилась до +15-17см, печень +3см), на УЗИ печень: левая доля 113 х 62 мм (норма 100 х 60 мм), правая доля 165 х 113 мм (норма 150 х 100 мм), селезенка 215 х 63 мм, признаки портальной гипертензии. В анализах крови тромбоцитопения 72 тыс., умеренная лейкопения 3,0 тыс., показатели красной крови в норме.

Последний осмотр проводился в сентябре 2016 года. Состояние пациентки удовлетворительное, самочувствие хорошее. Печеночные пробы, показатели обмена железа в норме. Селезенка, печень при пальпации прежних размеров. В анализах крови сохраняются умеренные тромбоцитопения (78 тыс.) и лейкопения (3,1тыс.). На R-грамме бедренных костей определяются небольшие участки разрежения костной ткани в диафизах бедренных костей. Сохраняется булавовидная деформация дистальных отделов бедренных костей.

В настоящее время больная продолжает лечение Велоглюцеразой (ВПРИВ) в той же дозе 1600 ед. в вену капельно 1 раз в 2 недели.

Заключение

Таким образом, у больной в дебюте заболевания преобладали висцеральные поражения (гепатоспленомегалия), цитопения в анализах крови, отсутствие тяжёлых поражений костей. Следует отметить, что первоначальная симптоматика заболевания была достаточно невыраженной. Кроме того, отсутствовала настороженность врачей специалистов в плане возможного наследственного заболевания. Уточнение дифференцированного диагноза состоялось отсрочено, что привело к поздно начатой терапии основного заболевания. При начатой ферментозаместительной терапии новым препаратом Велоглюцеразой альфа в течение 16 месяцев наблюдается удовлетворительная положительная динамика в виде уменьшения селезенки в 2 раза, улучшения лабораторных показателей (уменьшения тромбоцитопении и лейкопении).