Болезнь Гоше́ (Глюкозилцерамидный липидоз) (БГ) – наследственное заболевание, является самой распространённой из лизосомных болезней накопления. Код по МКБ 10: E75.2 – Другие сфинголипидозы. Заболевание названо по имени французского медика Филиппа Гоше, кто первым описал его в 1882 году. В результате болезни клетки Гоше разрастаются до гипертрофированных размеров, что приводит к деформации органов и нарушению их функционирования. Типичная клетка Гоше имеет диаметр приблизительно 70–100 мкм, овальную или полигональную форму и бледную цитоплазму. Клетка имеет два или более гиперхромных ядра, смещённых к периферии, между которыми параллельно друг другу проходят фибриллы [6]. Клетка Гоше отличны от пенистых клеток при ксантоматозе или болезни Ниманна – Пика.
Электронно-микроскопическое исследование
Накапливающийся бета-глюкоцереброзид выпадает в осадок в лизосомах и образует длинные (20–40 мм) трубочки (бороздки), они видны при световой микроскопии. Сходные клетки могут обнаруживаться при хроническом миелолейкозе и миеломной болезни, где всегда ускорен метаболизм бета-глюкоцереброзида.
Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному типу [5]. Описано более 200 различных мутаций гена b-глюкозидазы (GBA1), приводящих к дефекту фермента, что ведет к накоплению глюкоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы (макрофагах), особенно в печени, селезенке и костном мозге [10]. Фенотипические проявления БГ очень вариабельны. Это может зависеть от определенной мутации в гене GBA1 и формировать сложный фенотип БГ. Мы предполагаем, что ген-модификатор лежит в основе фенотипического разнообразия ГД. Проведены исследования в Ашкенази пациентов с типом-1 БГ гомозиготных по мутации аллеля N370S. Пациенты были отнесены к легкой, средней или тяжелой категории болезни, использовались составные скрининговых систем по тяжести заболевания. Выявлены наиболее частые мутации: абберация в аллеле L444P характерна для типа 3 болезни Гоше; N370S – для типа 1 болезни Гоше [7,8,11]. Частота болезни Гоше в общей популяции 1:40000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости более высокая: 1 на 450 человек [2]. В последнее время выявлены общие генетические факторы и молекулярная связь в общей мутации гена GBA1 и возникновении БГ и болезни Паркинсона [4]. Эти сведения представляют собой крайне необходимый инструмент для изучения новых методов терапии БГ [10].
В зависимости от времени возникновения, тяжести и прогноза выделяют три типа БГ.
Тип 1 (доброкачественный тип) (OMIM 230800, Iq21, ген GBA, р): в 30 раз чаще встречается у евреев (западноевропейской группы Ашкенази); неврологические нарушения при этом отсутствуют, не поражается головной и спинной мозг. Отмечаются изменения внутренних органов, легко выявляется угнетение кроветворной системы (снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов), спленомегалия, остеопороз, асептический некроз головки бедра, патологические переломы, гиперпигментация, глазодвигательные расстройства, миоклонус стопы, эпилептиформные припадки. Встречается во всех возрастных группах, но симптомы заболевания появляются чаще в возрасте 30–40 лет, возможно «бессимптомное» течение заболевания с минимальными проявлениями. Прогноз при своевременном начале лечения благоприятный.
Тип 2 (OMIM 230900, р) (церебральная врождённая форма) представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются с младенчества и ведут к смерти к 2 годам жизни ребенка. В самом начале жизни можно отметить снижение тонуса мышц ребенка, прогрессирующая умственная отсталость, косоглазие, гидроцефалия. В дальнейшем наступает напряженность тонуса мышц шеи и конечностей, судорожные спазмы, запрокидывание головы, иногда развивается косоглазие, нарушаются процессы глотания и дыхания. Смерть наступает в результате аспирации пищи в трахею, развиваются удушье, пневмонии; возможна спонтанная остановка дыхания.
Тип 3 (OMIM 231000, р) (церебральная БГ, взрослых) отличается сочетанием висцеральных и неврологических нарушений; по течению он более доброкачественный, чем тип 2. Первые симптомы появляются в возрасте 6–15 лет. Также характерны неврологические симптомы: судороги, нарушение глотания, атаксия, непроизвольные сокращения и спазмы мышц лица, затруднения дыхания на вдохе. У больных детей наблюдается снижение умственного развития, задержка психического развития, иногда встречаются психозы, деменция. Характерно неуклонное прогрессирование заболевания, замедление роста, отставание в половом развитии. Длительность жизни больных детей – до 17 лет (редко доживают до 30–40 лет). Смерть наступает в результате осложнений в пораженных органах.
Различают также так называемое заболевание – Гошеподобная болезнь (OMIM 231005, р). Для данного заболевания характерные фенотипические проявления: надъядерный паралич глазодвигательного нерва, помутнение роговицы, стеноз аортального и митрального клапаном сердца, деформация пальцев ног.
Лабораторно: недостаточность гликозилцерамид р-гликозидазы, морфологически: утолщение мягкой оболочки мозга с периваскулярным фиброзом, умеренная инфильтрация селезенки и печени клетками Гоше.
При БГ томография и УЗИ являются частью рутинного обследования пациентов. Очень часто обнаруживаются очаговые узловые гиперпластические поражения в этих органах. При исследованиях очаги имеют различные характеристики: гипо- и гипертинтенсивы при МРТ, гипо- и гиперэхогенные образования по УЗИ, и гипо- и гипердансные изображения по КТ. На основе характеристик данные изображения классифицировались специалистом как кисты, или гемангиомы печени и селезенки. На самом деле поражения представляют собой так называемые «gaucheroma», но дело в том, что также выглядят злокачественные гепатоцеллюлярные карциномы, частота которых увеличивается при БГ[9].
Наиболее часто встречается 1 тип болезни Гоше – хронический не-нейронопатический. Трудность диагностики состоит в том, что болезнь Гоше протекает под масками множества других заболеваний: хронических заболеваний печени (вирусный гепатит, цирроз печени), остеомиелита, костного туберкулёза, ревматических заболеваний, различных анемий, онкологических заболеваний крови (гемабластозы) [3].
Профилактика заболевания состоит в пренатальной диагностике БГ. В семье, где уже есть один больной ребенок, необходимо проведение диагностического теста на наличие дефицита глюцереброзидазы в клетках амниотической жидкости при каждой новой беременности. При положительном тесте на дефицит рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям.
В 1994 году синтезирован препарат имиглюцераза «Церезим» – продукт рекомбинантной ДНК-технологии (из клеток яичников китайских хомячков), аналог человеческой β-глюкоцереброзидазы. Этот препарат в течение 20 лет с успехом применялся более чем у 5000 больных с болезнью Гоше. Первый ответ на лечение имиглюцеразой в виде уменьшения гепатоспленомегалии, тромбоцитопении, анемии, костных нарушений наблюдался уже через 6 месяцев, а нормализация параметров крови, печени, селезенки, предупреждение необратимых костных нарушений были достигнуты в течение первых 2-4 лет с момента начала терапии [1]. В 1996 году начата разработка нового препарата для ферментозаместительной терапии – велоглюцераза альфа. С 2010 года препарат с торговым названием ВПРИВ одобрен к применению у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа. В январе 2013 года ВПРИВ зарегистрирован в России и включен в Федеральные клинические рекомендации оказания медицинской помощи больным с болезнью Гоше. Велоглюцераза альфа производится с пользованием человеческой линии клеток. В отличие от имиглюцеразы аминокислотная последовательность у препарата идентична эндогенной глюкоцереброзидазе и имеет более длинные цепи гликанов, содержащие большее количество маннозы, что облегчает его интернализацию макрофагами. Велоглюцераза альфа возмещает или замещает β-D-глюкозидазу, снижает накопление глюкоцереброзидов, которое приводит к изменениям характерным для болезни Гоше [1]. Ферментозаместительная терапия применяется пожизненно больным с болезнью Гоше 1 и 3 типов. Первоначальная доза 30-60 ЕД/кг вводится каждые 2 недели путем внутривенной инфузии медленно [2].
Приводим наш опыт диагностики и ведения пациентки с болезнью Гоше 1-го типа в течение 16 месяцев.
Больная К., 26 лет, в июне 2014 г. обратилась к гематологу с жалобами на умеренную общую слабость, увеличенную селезенку, изменения в анализах крови. При осмотре кожные покровы чистые, бледные. Лимфоаденопатии не наблюдалось. Селезенка +20 см, эластичная, безболезненная. Печень +8 см, безболезненная. В анализе крови: Нв 120г/л, эритроциты 4,55х1012/л, отмечается лейкопения 3,4х109/л, тромбоцитопения 69х109/л, эозинофилы 1 %, палочкоядерные 3 %, сегментоядерные 60 %, лимфоциты 30 %, моноциты 6 %, СОЭ 5 мм/час, анизоцитоз+, пойкилоцитоз+, гипохромия +. РМП возбудитель сифилиса – отрицательный результат, ВИЧ, маркеры гепатитов В, С – отрицательные.
Больная родилась 01.11.1988 г. в Иркутской области, в селе Урик, где жила до 18 лет (до 2006 г.). Ее прадед – еврей. Из анамнеза (по данным амбулаторной карты) известно, что у больной в 8-ми месячном возрасте впервые выявлено увеличение селезенки, изменения в анализах крови (анемия, лейкопения: гемоглобин в пределах 100 г/л, лейкоциты в пределах 3,0 тыс.). Впоследствии неоднократно проводились стационарные обследования. В возрасте 1 год 7 месяцев (1990 г.) с мамой находилась на обследовании в гематологическом отделении Иркутской областной детской клинической больницы с диагнозом гипохромная железодефицитная анемия средней степени тяжести. Гепатоспленомегалия. Стеноз селезеночной артерии? В анализе крови эритроциты 3,3х1012/л, Нв 94 г/л, Ц.П. крови 0,9, тромбоциты 87,5х109/л, СОЭ 11 мм/час. Проводилась стернальная пункция, миелограмма в пределах нормы. Последующая госпитализация в 1993 году с диагнозом хронический персистирующий гепатит, портальная гипертензия. Гемоглобин 118 г/л, эритроциты 3,4х1012/л, лейкоциты 3,0 - 5,0х109/л, тромбоциты 192х109/л, СОЭ 6 мм/час.
В 1995 г. (6 лет) проводилось обследование в гематологическом отделении областной детской клинической больницы с диагнозом: гепатоспленомегалия неясного генеза. Вновь при УЗ-исследовании выявлена гепатоспленомегалия, расширение воротной и селезеночной вен. Была проведена биопсия подмышечного лимфоузла: онкологической патологии не выявлено. HBsAG отрицательный. Биохимический анализ крови в норме. Несколько раз предлагалось удалить селезенку. Операция откладывалась из-за ремонта в отделении, или на фоне заболевания ОРВИ.
В 2006 году поступила в политехнический институт на инженерно-конструкторский факультет г.Красноярска.
В 2009 году при устройстве на работу вновь констатированы изменения в анализах крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Специальные обследования не проводились.
В 2010 году пациентке было отказано в оформлении санаторно-курортной карты по тем же причинам (гемоглобин 116 г/л, эритроциты 4,26х1012/л, лейкоциты 3,0х109/л, тромбоциты 113х109/л, СОЭ 8 мм/час).
В 2012 году при очередном устройстве на работу в анализах крови: Нв 118г/л, эритроциты 4,38х1012/л, лейкоциты 2,5х109/л, тромбоциты 55х109/л. УЗИ: гепатоспленомегалия (селезенка 206х107мм, печень: толщина правой доли140 мм, толщина левой доли 75мм). Биохимические анализы крови в пределах нормы, маркеры гепатитов В, С – отрицательные. Пациентка осмотрена гематологом, диагноз не выставлен.
В сентябре 2014г.: гемоглобин 109 г/л, эритроциты 3,98х1012/л, лейкоциты 2,5х109/л, тромбоциты 97х109/л. Пальпаторно: селезенка +20-22см из-под края реберной дуги.
Больной была проведена энзимодиагностика методом тандемной масс-спектрометрии активности фермента β-глюкоцереброзидазы в сухих пятнах крови. Получено снижение активности фермента 1,26 мкмоль/литр/час (норма >1,98 мкмоль/литр/час). Активность α-L-идуронидазы не снижена. Методом прямого автоматического секвенирования у пациента выявлены мутации c.732C>A и c.1226A>G гена GBA в компаунд гетерозиготном состоянии. В результате чего у больной диагностируется Болезнь Гоше, тип-1, хронический (не-нейронопатический).
Перед началом лечения в анализе крови: гемоглобин 110г/л, эритроциты 4,23х1012/л, Ц.П. крови 0,78, лейкоциты 2,22х109/л, тромбоциты 51х109/л, эозинофилы 2%, сегментоядерные 59%, лимфоциты 37%, моноциты 2%, СОЭ 6 мм/ч. По УЗИ: выраженная гепатоспленомегалия (печень переднезадний размер левая доля, правая доля 161 мм, вертикальный размер левая доля 143 мм, правая доля 160 мм, селезенка 224х99 мм). Диффузные изменения печени и селезенки. Эхо признаки портальной гипертензии. Воротная вена 14,7 мм, нижняя портальная вена 18 мм, селезеночная вена 16 мм, печеночные вены до 7 мм.
На УЗИ почек нетипичная локализация почек (правая ниже уровня диафрагмы на 66мм, левая поджата высоко к позвоночнику), уродинамических нарушений нет. На R-грамме костей таза, тазобедренных, суставов: асимметрия костей таза (объем правой подвздошной и седалищной костей уменьшен). Склероз крестцово-подвздошных сочленений. На R-грамме коленных суставов и бедренных костей: суставные поверхности склерозированы, колбовидная деформация дистальных отделов обеих бедренных костей, небольшие участки разряжения костной ткани в диафизах бедренных костей.
С мая 2015 года больной проводится заместительная ферментная терапия велоглюцеразой в Москве по 800 ед. еженедельно № 3, затем с августа 2015 года по настоящее время получает препарат 1 раз в 2 недели по 1600 ед. в вену капельно по месту жительства в Красноярске. Препарат переносит хорошо, нежелательных побочных явлений не наблюдается. При осмотре в динамике в мае 2016 года наблюдалось сокращение селезенки и печени (пальпаторно селезенка сократилась до +15-17см, печень +3см), на УЗИ печень: левая доля 113 х 62 мм (норма 100 х 60 мм), правая доля 165 х 113 мм (норма 150 х 100 мм), селезенка 215 х 63 мм, признаки портальной гипертензии. В анализах крови тромбоцитопения 72 тыс., умеренная лейкопения 3,0 тыс., показатели красной крови в норме.
Последний осмотр проводился в сентябре 2016 года. Состояние пациентки удовлетворительное, самочувствие хорошее. Печеночные пробы, показатели обмена железа в норме. Селезенка, печень при пальпации прежних размеров. В анализах крови сохраняются умеренные тромбоцитопения (78 тыс.) и лейкопения (3,1тыс.). На R-грамме бедренных костей определяются небольшие участки разрежения костной ткани в диафизах бедренных костей. Сохраняется булавовидная деформация дистальных отделов бедренных костей.
В настоящее время больная продолжает лечение Велоглюцеразой (ВПРИВ) в той же дозе 1600 ед. в вену капельно 1 раз в 2 недели.
Заключение
Таким образом, у больной в дебюте заболевания преобладали висцеральные поражения (гепатоспленомегалия), цитопения в анализах крови, отсутствие тяжёлых поражений костей. Следует отметить, что первоначальная симптоматика заболевания была достаточно невыраженной. Кроме того, отсутствовала настороженность врачей специалистов в плане возможного наследственного заболевания. Уточнение дифференцированного диагноза состоялось отсрочено, что привело к поздно начатой терапии основного заболевания. При начатой ферментозаместительной терапии новым препаратом Велоглюцеразой альфа в течение 16 месяцев наблюдается удовлетворительная положительная динамика в виде уменьшения селезенки в 2 раза, улучшения лабораторных показателей (уменьшения тромбоцитопении и лейкопении).