Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) входит в перечень самых распространенных заболеваний человека в развитых странах [2,4]. Предполагают, что к 2050 году ЖКБ будет страдать каждый пятый житель планеты [10]. Такая тенденция может быть объяснена «пандемией» метаболического синдрома (МС), с которой медицина столкнулась в XXI веке. Главная роль при этом отводится нарушениям липидного обмена, приводящим к повышению экскреции холестерина в желчь и выпадению в осадок его кристаллов, создавая основу для формирования билиарного сладжа (БС) и конкрементов [1,5].
Согласно имеющимся в литературе данным, у 55–76 % больных с МС при плановом ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявляется I стадия ЖКБ (по классификации, принятой на III съезде Научного общества гастроэнтерологов России в 2002 году) в виде различных сонографических вариантов БС, еще у 12,3–18,7 % диагностируются II или IIIстадия заболевания (формирования холестериновых конкрементов или развития хронического калькулезного холецистита, соответственно) [1,2].
В настоящее время среди всех проводимых оперативных вмешательств холецистэктомия вышла на второе место в мире после аппендэктомии [9]. Однако сегодня становится очевидным, что удаление желчного пузыря не может являться «золотым» стандартом лечения, поскольку у большого числа больных впоследствии наблюдается формирование тех или иных проявлений постхолецистэктомического синдрома, которые значительно снижают качество жизни и являются частой причиной временной нетрудоспособности [3].
Лечение ЖКБ с применением желчных кислот, получившее название пероральной литолитической терапии, является наиболее оправданным, поскольку именно они играют важную роль в гомеостазе холестерина в организме [10]. С целью консервативного литолиза холестериновых конкрементов применяется урсодезоксихолевая кислота (УДХК).
Одним из основных критериев, определяющих успех пероральной литолитической терапии препаратами УДХК, является тщательный отбор пациентов для ее проведения, учитывая ряд клинических показаний (отсутствие желчных колик или редкие приступы; отсутствие нарушения проходимости внепеченочных желчных протоков; при несогласии больного на холецистэктомию с целью стабилизации процесса камнеобразования) и ультразвуковых характеристик самих конкрементов (размеры одиночного конкремента не более 10 мм; гомогенная, низкоэхогенная структура камня; округлая или овальная форма конкремента; поверхность конкремента, близкая к ровной или в виде «тутовой ягоды»; слабая (плохо заметная) акустическая тень позади конкремента; диаметр акустической тени меньше диаметра конкремента; медленное падение конкремента при перемене положения тела; множественные мелкие конкременты с суммарным объемом менее 1/4 объема желчного пузыря натощак) [6].
Но несмотря на это, даже при адекватном и рациональном отборе пациентов, эффективность лечения ЖКБ с использованием УДХК не превышает 30–50 % [2,3]. Учитывая тот факт, что сама терапия является длительной и дорогостоящей, особо актуальным представляется вопрос об уточнении показаний к ее проведению, поэтому нами было решено разработать способ прогнозирования возможной эффективности пероральной литолитической терапии желчнокаменной болезнью у лиц с метаболическим синдромом до ее назначения.
Цель исследования
Выявить предикторы эффективности пероральной литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом.
Для достижения данной цели нами были поставлены следующие задачи:
- Изучить клинические, лабораторные и инструментальные особенности течения желчнокаменной болезни на фоне метаболического синдрома.
- Оценить эффективность пероральной литолитической терапии урсодезоксихолевой кислотой у больных желчнокаменной болезнью, имеющих метаболический синдром и без такового.
- Оценить прогностическую значимость выявленных маркеров и возможность использования их в качестве предикторов эффективности пероральной литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом.
Материалы и методы
Основную группу исследования составили 54 пациента с ЖКБ и признаками МС, среди них 32 женщины (59,3 %) и 22 мужчины (40,7 %) в возрасте от 36 до 65 лет (средний возраст 52,33 ± 7,48 лет). В группу сравнения входили 29 лиц, имеющих только ЖКБ без МС, сопоставимые по полу и возрасту с пациентами основной группы. В исследование подбирались только те пациенты, которым возможно было проведение пероральной литолитической терапии, с учетом клинических и ультразвуковых показаний к ее проведению [6]. Все пациенты находились в стадии стойкой ремиссии по сопутствующим заболеваниям, для исключения дополнительного влияния на изучаемые параметры.
Критериями исключения были: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, бронхиальная астма и дыхательная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, наличие хронического вирусного гепатита В и/или С по данным серологического исследования, онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания, хронический алкоголизм и признаки хронической алкогольной интоксикации, вторичная артериальная гипертензия, приём гиполипидемических препаратов, отказ от участия в исследовании.
У всех лиц проводился тщательный сбор жалоб, анамнеза заболевания и анамнеза жизни, оценка объективного статуса; проводились лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови: уровень общего билирубина и его фракций, общего белка, альбумина, активность аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), количественное содержание С-реактивного белка (СРБ), развёрнутый липидный профиль. Дополнительные лабораторные исследования были направлены на определение уровней матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) в сыворотке крови. Для оценки состояния желчного пузыря (ЖП) и печени в амбулаторных условиях проводили трансабдоминальное УЗИ. Учитывались следующие сонографические параметры: размеры печени (косой вертикальный размер, краниокаудальный размер, толщина левой доли (ТЛД), толщина правой доли, толщина хвостатой доли), яркость печени, гепаторенальный эхоконтраст, глубина затухания эхо-сигнала, ангиоархитектоника печеночных вен, а также размеры желчного пузыря и содержимое его полости.
Всем больным проводилась пероральная литолитическая терапия с применением препарата УДХК (Урсосан, производитель «ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.»), из расчета 10 мг на 1 кг массы тела в течение 6 месяцев. По завершении курса лечения пациентам повторно проводился весь вышеуказанный спектр обследования.
Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием программных пакетов программ MicrosoftExcel, STATISTICA v.6.0. Результаты считались статистически значимыми при p<0,05. Проверка нормальности распределения проводилась визуально и с использованием критерия Шапиро – Уилка. В связи с наличием распределения, отличного от нормального, для сравнения двух независимых групп по количественным признакам использовали критерий Манна – Уитни (U), двух зависимых групп – критерий Уилкоксона (Z). Для оценки статистической значимости различий категориальных переменных применялся критерий Пирсона Хи-квадрат (χ2). Степень взаимосвязи между двумя переменными устанавливали методом корреляционного анализа Спирмена (rs). Для предсказания значений одной бинарной категориальной зависимой переменной (будет эффективна пероральная литолитическая терапия или нет) по совокупности количественных признаков применялся множественный логистический регрессионный анализ с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов.
Результаты исследования и обсуждение
При оценке клинических проявлений было отмечено, что ЖКБ, ассоциированная с МС, статистически значимо чаще сопровождалась наличием симптома ощущения горечи во рту – 70,4 % случаев против 31 % у пациентов второй группы сравнения (χ2= 11,89, р = 0,0006); симптома тяжести или боли в правом подреберье – 68,5 % против 24,1 %, соответственно (χ2= 14,92, р = 0,0001). У больных ЖКБ без МС заболевание чаще протекало бессимптомно (χ2= 9,16, р = 0,003) и являлось случайной находкой при прохождении планового УЗИ органов брюшной полости.
При сравнительной оценке показателей биохимического анализа крови обнаружено, что уровень γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови у пациентов основной группы оказался достоверно выше, чем в группе сравнения, (U = 7,616, p = 0,0000001 и U = 8,389, p = 0,0000005, соответственно). Кроме того, у больных ЖКБ, ассоциированной с МС, выявлено статистически значимое повышение уровней ММП-9 и ТИМП-1 в сыворотке (U = 72,26, р = 0,00001 и U = 94,15, р = 0,0001, соответственно).
При анализе данных, полученных при ультразвуковом исследовании печени и ЖП, отмечено, что подавляющее число лиц с МС (94,4 % в основной группе против 3,4 % в группе сравнения) имеют сонографические признаки стеатоза печени (χ2= 13,7, р = 0,0002). Также для больных ЖКБ, ассоциированной с МС, характерно статистически значимое увеличение ТЛД печени (U = 51,87, р = 0,00001).
Следующим этапом нашей работы было проведение всем больным литолитической терапии с применением УДХК (Урсосан, производитель «ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.»). При оценке лабораторных показателей до и после лечения в основной группе выявлено статистически значимое снижение уровней ГГТП (Z = 6,376, р = 0,000001), ММП-9 (Z = 4,275, р = 0,00002), а также повышение уровня ТИМП-1 (Z = 5,928, р = 0,000001) в сыворотке крови, а в группе сравнения – снижение уровня общего холестерина в сыворотке крови (Z = 7,384, р = 0,000004).
При проведении контрольного УЗИ отмечено статистически значимое уменьшение ТЛД печени в основной группе после курса лечения УДХК (Z = 6,394, р = 0,000001). При этом у всех пациентов с начальной стадией ЖКБ, независимо от наличия у них МС, диагностировано полное исчезновение БС (100 %), тогда как в группе больных с холецистолитиазом эффективность пероральной литолитической терапии была выше в группе сравнения: полное растворение холестериновых камней достигнуто у 12 лиц (66,7 %), положительная динамика в виде уменьшения диаметра конкрементов – у 6 (33,3 %). Среди больных ЖКБ, ассоциированной с МС, полное растворение конкрементов наблюдалось у 14 лиц (43,8 %), положительная динамика в виде уменьшения диаметра конкрементов – у 13 (40,6 %), у 5 (15,6 %) динамика отсутствовала.
В дальнейшем анализ проводился на данных, полученных при обследовании пациентов основной группы. Было выявлено, что снижение уровня ММП-9 на фоне проведенной терапии статистически значимо было связано с уменьшением концентрации ГГТП (rs = 0,53, p = 0,0003) и повышением уровня её ингибитора ТИМП-1 (rs = 0,69, p = 0,0006) в сыворотке крови. Эти данные подтверждают мнение ряда исследователей о защитном эффекте ТИМП-1, ограничивающем дальнейшее повреждение тканей и переход неалкогольного стеатоза в стеатогепатит за счет сдерживания активности ММП-9 [7,8]. Кроме того, снижение сывороточного уровня ХС-ЛПНП сопровождалось уменьшением ТЛД печени (rs = 0,534, p = 0,0001).
Также было обнаружено, что пациенты, у которых не удалось добиться растворения холестериновых конкрементов по завершении курса терапии, изначально имели более высокие уровни ХС-ЛПНП (U = 5,187, р = 0,00002 ), ГГТП (U = 6,209, р = 0,000001), ММП-9 (U = 8,00, p = 0,0000001) и ТИМП-1 (U = 3,833, р = 0,001) в сыворотке крови, глюкозы в плазме венозной крови (U = 3, 842, р = 0,0016), а также показатели окружности талии (U = 4,271, р = 0,0005), ТЛД печени (U = 4,936, р = 0,0004). Исходя из полученных данных, можно сделать предположение о том, что у больных ЖКБ, ассоциированной с МС, исходные значения антропометрических (окружность талии), лабораторных (уровни ХС-ЛПНП, ГГТП, ММП-9, ТИМП-1 в сыворотке крови, глюкозы в плазме венозной крови) и сонографических (ТЛД печени) показателей определяют эффективность пероральной литолитической терапии.
Для прогнозирования эффективности данной терапии препаратами УДХК у каждого конкретного пациента в зависимости от совокупности предикторов нами был применен метод множественной логистической регрессии. Производился отбор уравнения, имеющего самые высокие значения верного предсказания (83,4 %), при этом площадь под ROC-кривой составила 0,8075, уровень значимости теста согласия – 0,5.
Уравнение имело следующий окончательный вид:
exp (6,1023 – 0,0162×Х1 – 0,0025×Х2 – 0,0158×Х3 – 0,0102×Х4 – 0,0537×Х5)
Р = --------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1 + exp (6,1023 – 0,0162×Х1 – 0,0025×Х2 – 0,0158×Х3 – 0,0102×Х4 – 0,0537×Х5)
где Р – вероятность успешной пероральной литолитической терапии; Х1 – окружность талии, см; Х2 – уровень ММП-9 в сыворотке крови, нг/мл; Х3 – концентрация ГГТП в сыворотке крови, Е/л; Х4 – толщина левой доли печени, мм; Х5 – концентрация ХС-ЛПНП в сыворотке крови, ммоль/л; 6,1023 – свободный член уравнения.
Таким образом, у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом, комплексная исходная оценка антропометрических (окружность талии), лабораторных (уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, γ-глутамилтранспептидазы, матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови) и сонографических (толщина левой доли печени) параметров позволяет прогнозировать эффективность пероральной литолитической терапии до ее назначения.
Выводы:
- 1. Наличие метаболического синдрома приводит к снижению эффективности пероральной литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью.
- Исходные значения уровней ХС-ЛПНП, ГГТП, ММП-9 в сыворотке крови, а также показателей окружности талии и толщины левой доли печени позволяют прогнозировать эффективность предстоящей пероральной литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом, до ее назначения.