Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

CELLULAR AND MOLECULAR MECHANISMS OF PARTICIPATION EXTRACELLULAR MATRIX INFARCTION IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE WITH PRESERVED SYSTOLIC FUNCTION OF HEART ON THE BACKGROUND OF ISCHEMIC HEART DISEASE

Osipova O.A. 1 Plaksina K.G. 1 Pokrovskiy M.V. 1 Pokrovskaya T.G. 1 Korokin M.V. 1 Belov V.N. 2 Shabanov E.A. 3
1 Belgorod State National Research University Ministry of Education
2 Voronezh State Medical University named after N. Burdenko Russian Ministry of Health
3 Kursk State Medical University Ministry of Health of Russia
Проблема хронической сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией сердца (ХСН-ССФ) связана с тем, что до сих пор не найдены пути научно обоснованных вариантов лечения, вследствие отсутствия данных о ее патофизиологических механизмах возникновения и прогрессирования. Фиброз миокарда играет одну из ключевых ролей в патогенезе ХСН. В научном обзоре рассматриваются клеточные и молекулярные механизмы ремоделирования внеклеточного матрикса (ВМ), синтеза и регуляции образования фиброзной ткани при ХСН-ССФ. Описана роль регуляторов белков ВМ (ангиотензина II, альдостерона, коллагена I, III типов, оксидативный стресс, цитокинов, матриксных металлопротеиназ, фибробластов, ингибитора активатора плазминогена-1, трансформирующего ростового фактора β, галектина-3) в метаболических, морфофизиологических и биохимических процессах активации синтеза коллагена, что приводит к его избыточному накоплению, фиброзу, гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции на фоне ишемической болезни сердца (ИБС).
The problem of chronic heart failure with preserved systolic function of the heart (HFpEF) is connected with the fact that before the path of science-based treatment options have not yet been found, due to the lack of data on its pathophysiological mechanisms of onset and progression. Myocardial fibrosis plays a key role in the pathogenesis of chronic heart failure (CHF). The scientific review system is considered the cellular and molecular mechanisms of remodeling of the extracellular matrix (EM), the synthesis and regulation of the formation of fibrous tissue in HFpEF. Described the role participation of extracellular matrix proteins (angiotensin II, aldosterone, collagen I, III types, oxidative stress, cytokines, matrix metalloproteinase, fibroblasts, plasminogen activator inhibitor-1, transforming growth factor β, galectin-3). The metabolic, morphological and physiological and biochemical processes activation of collagen that leads to its excessive accumulation, fibrosis, myocardial hypertrophy diastolic dysfunction and on the background of coronary heart disease (CHD).
myocardial fibrosis
hfpef
coronary heart disease
collagen
extracellular matrix remodeling
angiotensin II
aldosterone
oxidative strive
cytokines
tgf-beta
matrix metalloproteinase
galectin-3.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире, по-прежнему занимая ведущее место в списке причин смертности населения. Впервые в 2003 году в исследовании Euro Heart Survey, проводившемся в 14 странах Европы, включая РФ, особое внимание было уделено появлению большого числа пациентов с ХСН-ССФ [16]. В последующем по данным исследования ЭПОХА–О–ХСН, установлено, что в РФ 56,8 % пациентов с очевидной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокарда, фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) >50 % [4]. Также исследования, проводившиеся в США, подтвердили постоянное увеличение числа таких больных, что позволило определить проблему ХСН–ССФ как одну из неинфекционных эпидемий XXI века [34]. В отличие от ХСН со сниженной ФВ у пациентов с ХСН-ССФ до сих пор не найдены пути научно обоснованных вариантов лечения, вследствие отсутствия данных о ее патофизиологических механизмах возникновения и прогрессирования [32]. Около десяти лет назад данные о структуре миокарда и его функции при ХСН-ССФ были крайне ограничены, что в последующие годы инициировало проведение ряда исследований [26]. В конечном итоге это привело к новой парадигме в патофизиологии ХСН-ССФ с центральной ролью коморбидности метаболических заболеваний, в основе которых присутствуют синергические эффекты воспаления и ОС [17, 20, 25, 35]. На фоне ведущей роли в механизмах развития ХСН нейрогуморальной теории, в частности активации симпато-адреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в последнее время основное внимание уделено миокардиальным нарушениям и взаимосвязи изменений ВМ и КМЦ.

Один из основных элементов РААС является ангиотензин II (АТ-II) [10]. Непосредственное действие АТ-II реализуется через АТ1- и АТ2-рецепторы. Считается доказанным, что АТ-II не только стимулирует клеточный рост за счет синтеза протеина в КМЦ, но и посредством активации секреции альдостерона (Ал) в тканях сердца оказывает влияние на темпы развития интерстициального фиброза. Одновременно в миокарде наблюдается увеличение размеров КМЦ, изменение их изоэнзиматического профиля и повышение содержания субэндокардиального коллагена [6]. Ал играет важную роль в формировании фиброза миокарда. Установлено, что Ал синтезируется не только в коре надпочечников, но и в миокарде, эндотелии сосудов и оказывает свое действие, непосредственно, в месте синтеза. В опытах на крысах доказано, что миокардиальный фиброз вокруг венечных артерий обусловлен усиленной продукцией коллагена I и III типов, который стимулируется сочетанным действием Ал и АТ II. В культуре взрослых фибробластов сердца Ал через кортикоидные рецепторы 1-го типа повышает синтез коллагена и индуцирует процессы локального воспаления в эндотелии средних и мелких венечных сосудов, а также в периваскулярных зонах миокарда. Определено, что именно Ал стимулирует развитие как миокардиального, так и периваскулярного фиброза [30], при этом увеличивая количество рецепторов АТ-II 1-го типа и потенцируя эффекты РААС [19]. В периферических сосудах Ал вызывает нарушение целости эндотелия, создает предпосылки к гипертрофии стенок сосудов и прогрессированию атеросклероза сосудов [9]. Также Ал влияет на увеличение синтеза эндотелиальными клетками тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, а фибробластами – ингибитора активатора плазминогена-1 и трансформирующего ростового фактора β (ТФР-β), которые являются мощными стимуляторами синтеза коллагена и блокаторов активности ММП. Таким образом, получены убедительные доказательства роли Ал в процессах структурных изменений сердца и сосудов у больных ХСН на фоне ИБС.

Важное практическое значение имеет участие про- и противовоспалительных ЦТ в развитии ХСН-ССФ. ЦТ секретируются как иммунокомпетентными клетками, такими как Т-лимфоциты, макрофаги и моноциты, так и неиммунокомпетентными клетками – КМЦ [5]. Причины повышения уровня провоспалительных ЦТ остаются окончательно не изученными. Среди них выделяют наличие механической нагрузки на эндотелиоциты, характерной для АГ, гипоксию и ишемию миокарда, увеличение концентрации в крови окисленного холестерина липопротеидов низкой плотности. Имеются данные о том, что степень повышения концентраций в крови таких ЦТ, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухолей ɑ (ФНО-α), непосредственно связаны со стадиями ХСН [5]. ФНО-α и члены семейства ИЛ-1 могут вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие, как гипертрофию КМЦ и интерстициальный фиброз [23]. Кроме того, ФНО-α и ИЛ-1β способствуют апоптозу КМЦ, при этом активируя ММП и нарушая экспрессию их ингибиторов [27]. Однако у больных ИБС еще до развития ХСН отмечаются нарушения иммунной системы, свидетельствующие о появлении воспаления в зоне ограниченного коронарного кровотока [3]. Особая роль в ограничении воспаления отводится Т-лимфоцитам, продуцирующим ТФР-β, являющегося сильнейшим цитокином-иммуносупрессором и ограничивающим выработку ЦТ Thl- и Тh2-клетками [14]. Параллельно ТФР-β синтезируют макрофаги, ГМК, фибробласты и т.д. Наиболее высокая концентрация ТФР-β и его рецептора выявляется в тканях с атеросклеротическим поражением. Именно этот ЦТ формирует покрышку бляшки, обеспечивая тем самым её стабилизацию, и способствует синтезу стромальных белков, в частности коллагена [21].

Первоначально при изучении патофизиологических механизмов ХСН-ССФ основное внимание уделялось клеточным элементам, однако в последнее время особый интерес представляет ВМ. У больных ХСН-ССФ на фоне ИБС процессы ремоделирования затрагивают как клеточный, так и внеклеточный компонент [1, 8]. Механизм обмена коллагена реализуется за счет паракринного действия провоспалительных ЦТ, что приводит к изменению метаболизма ВМ. Деградация компонентов ВМ осуществляется ММП, обладающими протеолитической активностью. При этом ММП активно участвуют в процессах ремоделирования ВМ, разрушая коллаген, эластин, фибронектин, гликозаминогликаны [8]. Экспрессия ММП регулируется условиями тканевой перестройки и их естественными тканевыми ингибиторами и определяет не только интенсивность, но и характер фиброза сердца [2]. Открытием, изменившим представление о механизмах развития ХСН-ССФ, было обнаружение участия активации коллагенолитических ферментов – ММП. Исследования проводятся в основном в отношении ММП-1,-2,-9, но и для них окончательно не установлена динамика в патогенезе ССЗ. Недавно также установлена роль синтеза сердечного макрофага галектина-3 (Г-3) в трансформации ВМ [21, 24]. Г-3 стимулирует регуляцию клеток адгезии, играет ведущую роль в запуске апоптоза и ангиогенеза. В зависимости от типа клеток и баланса между экстрацеллюлярным и интрацеллюлярным содержанием, Г-3 способен как ингибировать, так и индуцировать рост и дифференциацию клеток. Синтез Г-3 в КМЦ практически не обнаруживается, при этом фибробласты миокарда экспрессируют высокие уровни этого лектина. Определена роль Г-3 в качестве медиатора альдостерон-индуцированного периваскулярного фиброза [13]. Доказано, что концентрация Г-3 в сыворотке крови у пациентов ХСН-ССФ достоверно превышают показатели у больных ХСН со сниженной ФВ. При этом отмечена положительная корреляция с ФВ ЛЖ, что, возможно, свидетельствует о более выраженном фиброзе миокарда у пациентов с ХСН-ССФ, приводящем у них к прогрессированию диастолической дисфункции. Г-3 рассматривают в качестве посредника, который вносит вклад в повышение жесткости миокарда [22, 28, 37]. При этом известно, что Г-3 может участвовать в патологических процессах атеросклероза и диабета. Определена его экспрессия в пенистых клетках и макрофагах при атеросклеротических поражениях [33]. Обнаружена связь концентраций Г-3 в сыворотке крови с внеклеточными матриксными белками [29], которые являются известными биомаркерами коронарного атеросклероза [28], а также функционального класса ХСН. Таким образом, проведенные исследования доказали важную роль Г-3 в процессах формирования фиброза и ремоделирования сердца, в развитии и прогрессировании ХСН. В настоящее время мы стоим лишь в начале пути исследования Г-3 у больных с ХСН, что требует дальнейшего изучения роли данного пептида при этой тяжелой патологии.

Процессы формирования фиброзной ткани, происходящие при ХСН-ССФ на фоне ИБС, можно представить следующим образом: реакцией на механический стресс и/или нейрогормональную активацию субпопуляции фибробластов является их трансформация в миофибробласты (МФБ), что сопровождается увеличением экспрессии α-актина ГМК и ростом секреторной активности. Во время манифестации ХСН на фоне ИБС дисбаланс синтеза и деградации компонентов ВМ вызывает усиление синтеза компонентов коллагенообразования, а именно миокардиальных тучных клеток (МТК), которые локализуются около кровеносных сосудов и среди КМЦ. МТК, инициируя экскрецию профибротических ЦТ и факторов роста, вызывают пролиферацию МФБ. Клинические исследования предполагают, что в больном сердце происходит увеличение потери перекрестных связей коллагена и взаимосвязи коллагеновой сети с отдельными КМЦ, что, возможно, вызывает глубокие повреждения структуры и изменения функции ЛЖ. Скопление коллагена появляется реактивно около интрамуральных коронарных артерий и артериол (периваскулярный фиброз) или в интерстициальном пространстве (интерстициальный фиброз). Прогрессивное увеличение фиброза в итоге приводит к диастолической дисфункции [7]. При этом изменение состава коллагена в миокарде вызывает нарушение электрофизиологических механизмов в КМЦ [31] и создает структурный субстрат для разобщенности сокращений камер и/или сегментов миокарда – диссинхронии сердца и, таким образом, может стать причиной снижения инотропной функции миокарда ЛЖ и внезапной сердечной смерти [11, 12].

Заключение

Изучение клеточных и молекулярных механизмов участия ВМ миокарда в формировании и прогрессировании ХСН-ССФ на фоне ИБС, его роль в патофизиологических процессах развития диастолической дисфункции ЛЖ сердца является актуальной проблемой в современной кардиологии. Несомненно, активное продолжение исследований в этом направлении сумеют содействовать открытию новых патогенетических механизмов, участвующих в формировании миокардиального фиброза, неинвазивных биомаркеров диагностики и тем самым дополнительных возможностей влияния на неблагоприятный прогноз больных ХСН-ССФ.