Беременность рассматривают как тромбофилическое состояние, при котором активация внутрисосудистого тромбогенеза выражена вследствие перестройки свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем. Данные изменения носят компенсаторный характер и отражают эволюционное приспособление женского организма, необходимое для нормального формирования фетоплацентарного комплекса, ограничения кровопотери в родах и связаны с морфофункциональными изменениями в спиральных артериях матки. Эти физиологические сдвиги активируют систему гемостаза и обусловливают изменения общей гемодинамики в организме беременной [7]. Если же беременность развивается на фоне «метаболического синдрома», при котором имеется повреждение эндотелия сосудов и, как итог, повышение его адгезивности, гестационные изменения гемостаза усугубляются и не срабатывают механизмы компенсации, что характеризуется активацией прокоагулянтных и депрессией антикоагулянтных механизмов. Ранее других повышается агрегация тромбоцитов и вместе с тем содержание тромбомодуляторов – продуктов тромбоцитарного происхождения, являющихся маркерами эндотелиальной дисфункции [5].
Наиболее известна взаимосвязь «метаболического синдрома» с недостаточностью фибринолиза, за счет повышения уровня ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), основанная на прямой корреляции инсулина и PAI-1 [2]. Последние данные указывают, что подавление фибринолиза в условиях гиперинсулинемии может быть связано также и с повышением другого ингибитора фибринолиза – TAFI (тромбин-активированного ингибитора фибринолиза), который синтезируется гепатоцитами и образует активную форму (TAFIа (карбоксипептидазы U)) после активации тромбином [4]. Нарушение гемостаза при «метаболическом синдроме» создает определенные трудности во время беременности, поскольку он играет важную роль в процессе имплантации плодного яйца, формировании плаценты и росте плода [6] и может способствовать формированию акушерских осложнений [9, 10].
Поэтому особый интерес с клинических позиций представляют результаты исследования функционального состояния гемостаза в зависимости от особенностей метаболизма и с учетом морфофункциональной асимметрии маточно-плацентарного комплекса.
Цель исследования: изучение особенностей содержания ряда факторов прокоагуляционного звена гемостаза (ингибитора активатора плазминогена 1 типа и тромбин-активированного ингибитора фибринолиза) у женщин с нормальным и нарушенным метаболизмом в динамике беременности в зависимости от морфо-функциональных асимметрий маточно-плацентарного комплекса.
Материалы и методы исследования
Для решения поставленной задачи на первом этапе была проведена рандомизация с учетом характера метаболизма и сформированы 2 группы беременных: I группа (основная) – 468 с метаболическими нарушениями и II группа (контрольная) – 392 с нормальным метаболизмом. Затем в каждой из выделенных групп в зависимости от латерализации плаценты сформированы подгруппы. В I группе: 178 беременных – с правосторонним; 161 – левосторонним; 129 – амбидекстральным расположением плаценты и во II группе: 146 беременных – с правосторонним; 130 – левосторонним и 116 – амбидекстральным расположением плаценты. Распределение выборки осуществлялось при помощи метода «Монета». В исследование были включены первобеременные женщины в возрасте от 18 до 28 лет с одноплодной беременностью.
Включение в группу «Метаболические нарушения» основались на критериях ВОЗ (1999) для «Метаболического синдрома»: основной – индекс резистентности HOMA (НОМА-IR) (≥2,77) + ≥2 из далее перечисленных: уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥5,1 ммоль/л; дополнительные критерии: уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л; уровень липопротеидов высокой плотности <1,0 ммоль/л; липопротеидов низкой плотности >3,0 ммоль/л; уровень экскреции альбумина с мочой >20 мкг/мин; АД>140/90 мм рт. ст., отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) >0,85 (определялось в I триместре беременности). Группу контроля составили соматически здоровые беременные без признаков «метаболического синдрома». Характер исследования – лонгитюдное, в динамике 1, 2 и 3 триместров.
По результатам двумерного ультразвукового сканирования определяли область преимущественного расположения (латерализацию) плаценты относительно сагиттальной оси матки («Toshiba (Eccocee) SSA-340» (Япония), 3,5 МГц, с цветным допплеровским картированием (регистрационное удостоверение ФС № 2005/1686)).
Определение содержания исследуемых факторов в сыворотке крови осуществляли методом иммуноферментного анализа на фотометре TECAN SUNRISE (Австрия) 1 раз в триместр: тромбин-активированный ингибитор фибринолиза тест-системами фирмы IMUCLONE (США), в % и ингибитор активатора плазминогена-1 наборами фирмы TECHNOCLONE (Австрия), в нг/мл.
Согласно юридическим аспектам проведения научных исследований (отраслевой стандарт ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», от 29.12.1998 г.), все женщины подписывали информированное согласие на участие в исследовании, и было получено заключение «Этического комитета» на проведение дополнительных методов исследования.
Анализ данных проводился с использованием процедур описательной статистики, находились и оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25 %, 75 %). Статистическая значимость полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 95 %. Для сравнения межгрупповых различий использовался непараметрический критерий Вилкоксона для независимых групп. Уровень значимости устанавливался равным 0,05 и менее.
Результаты исследования и их обсуждение
На первом этапе исследования у беременных групп сравнения без учета параметра «латерализация плаценты» в течение беременности проведена оценка содержания изучаемых факторов гемостаза, в ходе которой не было установлено значимого изменения (р>0,05) в периферической крови уровня тромбин-активированного ингибитора фибринолиза как при внутригрупповом, так и при межгрупповом сравнении в 1 и 2 триместрах беременности. Однако в 3 триместре было определено статистически значимо (р=0,0328) более высокое его содержание у женщин с метаболическими нарушениями относительно группы с нормальным метаболизмом (Таблица 1).
Таблица 1
Содержание прокоагулянтных факторов в сыворотке крови у беременных с нормальным и нарушенным метаболизмом
|
Параметр |
I группа (основная - МН) n-468 |
II группа (контрольная – НМ) n-392 |
|
Me (Q1-Q3) |
Me (Q1-Q3) |
|
|
1 Триместр |
||
|
TAFI, % |
102,27 (96,62-117,69) |
102,34 (94,52-111,99) |
|
PAI-1,нг/мл |
129,74 (80,02-170,2) |
143,2 (119,9-156,7) |
|
2 Триместр |
||
|
TAFI, % |
114,85 (101,03-126,84) |
111,09 (98,41-128,01) |
|
PAI-1,нг/мл |
125,64 (83,17-158,1)* |
169,54 (110,76-187,73) |
|
3 Триместр |
||
|
TAFI, % |
112,79 (97,93-124,8)* |
104,23 (88,37-112,92) |
|
PAI-1,нг/мл |
177,21 (128,5-179,38)* |
132,26 (118,01-150,9) |
Обозначения: МН – метаболические нарушения; НМ – нормальный метаболизм; TAFI – тромбин-активированный ингибитор фибринолиза; PAI_1 – ингибитор активатора плазминогена 1; Примечание: статистическая значимость (р<0,05) различий изучаемых факторов: * – между группами в пределах одного триместра; ** – внутри группы между 1 и 2 триместром; ● – внутри группы между 1 и 3 триместром; ■ – внутри группы между 2 и 3 триместром.
По уровню ингибитора активатора плазминогена-1 были установлены межгрупповые различия во 2 и 3 триместрах, внутригрупповые отличия установлены не были. Так у беременных основной группы его уровень вначале был ниже во 2 триместре на 26 % (р=0,0114), а затем в 3 триместре выше на 25 % (р=0,0254) по сравнению с его значениями у группы контроля (Таблица 2).
Таблица 2
Содержание прокоагулянтных факторов в сыворотке крови у беременных с нормальным и нарушенным метаболизмом с учетом латерализации плаценты
|
Параметр |
I группа (основная - МН) n-468 Me (Q1-Q3) |
II группа (контрольная – НМ) n-392 Me (Q1-Q3) |
||||
|
П |
А |
Л |
П |
А |
Л |
|
|
1 Триместр |
||||||
|
TAFI, % |
97,96 (95,11-100,03) |
104,72 (102,27-127,08) |
96,83 (96,62-111,99) |
109,84 (101,53-111,99) |
98,6 (94,24-114,37) |
100,55 (94,05-107,04) |
|
PAI-1, нг/мл |
116,25 (115,59-130,75) |
132,99 (80,02-189,7) |
166,79 (55,61-170,2) |
128,9 (109,01-182,2) |
148,45 (121,45-158,05) |
147,4 (139,2-155,6) |
|
2 Триместр |
||||||
|
TAFI, % |
122,47 (105,64-130,43) |
110,58 (100,22-125,86) |
117,69 (100,17-131,51) |
111,52 (82,17-127,79) |
103,09 (79,45-110,19) |
126,07 (111,07-149,14) |
|
PAI-1, нг/мл |
107,9 (63,46-158,1) |
125,64 (91,62-156,28) |
140 (102,35-171,2)■/○ |
149,94 (111,49-197,38)○ |
110,68 (73,24-133,18) |
182,41 (170,03-200,5) |
|
3 Триместр |
||||||
|
TAFI, % |
111,79 (99,56-121,99) |
122,49 (98,07-127,47)■ |
126,29 (97,06-128,8)■ |
102,63 (88,63-111,26) |
104,84 (88,37-114,52) |
105,63 (83,61-111,65) |
|
PAI-1, нг/мл |
153,4 (118,62-173,69) |
153,7 (127,1-175,07)■ |
165,69 (143,24-188,31)■ |
130,9 (118,01-152,28) |
132,26 (116,65-144,82) |
133,18 (118,2-161,74) |
Обозначения: МН – метаболические нарушения; НМ - нормальный метаболизм; П – правостороннее расположение плаценты, А – амбилатерально расположенная плацента, Л – левостороннее расположение плаценты, TAFI – тромбин-активированного ингибитора фибринолиза; PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена 1. Примечание: статистическая значимость (р<0,05) различий изучаемых факторов: * – внутри группы в пределах одного триместра между П и Л; ** – внутри группы в пределах одного триместра между П и А; ● – внутри группы в пределах одного триместра между Л и А; ■ – между группами с одноименной плацентацией в пределах одного триместра; ▲ – внутри группы с одноименной плацентацией между 1 и 2 триместром; ♦ – внутри группы с одноименной плацентацией между 1 и 3 триместром; ○ – внутри группы с одноименной плацентацией между 2 и 3 триместром.
Таким образом, проведенное исследование подтвердило данные указывающие, что уровень таких важных ингибиторов фибринолиза, как PAI-1 и TAFI, статистически значимо выше при метаболических нарушениях [1, 3]. Интересным является и то, что во 2 триместре уровень PAI-1, напротив, статистически значимо выше у пациенток с нормальным метаболизмом. Возможно, это указывает на активацию прокоагулянтов в эти сроки за счет увеличения провосполительных иммунокомпетентных факторов, синтез которых усиливается во 2 триместре за счет биологически активных веществ образуемых плацентой. И доказывает нарушение процессов плацентообразования у беременных на фоне метаболического синдрома, и, как следствие, имеется недостаточная продукция плацентой биологически активных иммунокомпетентных клеток.
Оценка изменений содержания изучаемых факторов в зависимости от латеральной асимметрии маточно-плацентарного комплекса также установила статистически значимые различия в уровнях и PAI-1 и TAFI.
Внутригрупповая оценка изучаемых ингибиторов фибринолиза установила, что у респонденток с НМ имеется повышение уровня PAI-1 на 13 % (р=0,0257) во 2 триместре относительно его содержания в 3 триместре.
При межгрупповом анализе во 2 триместре у беременных с МН и левосторонним расположением плаценты определен статистически значимо более низкий уровень PAI-1 на 23 % (р=0,0301) относительно группы сравнения. В то же время уже в 3 триместре у них было определено статистически значимо более высокое содержание TAFI и PAI-1 на 16 % и 20 % (р1=0,0206 и р2=0,0410), соответственно. Аналогичная «картина» в содержании этих факторов имеется и у беременных с МН и амбилатеральным расположением плаценты в 3 триместре на уровне тенденции на 16,8 % (р=0,0284) и 16,2 % (р=0,0338).
Таким образом, из проведенного фрагмента исследования видно, что начиная со второго триместра имеется нарастание прокоагуляционого звена гемостаза, вплоть до родов более выраженное у женщин с метаболическими нарушениями и левосторонней и амбидекстральной асимметрией маточно-плацентарного комплекса.
Ретроспективный межгрупповой анализ клинического течения беременности показал, что частота осложнения беременности в группе исследуемых с метаболическими нарушениями регистрировались в большем проценте случаев (в среднем в 3,5 раза чаще, чем у беременных с нормальным метаболизмом). При этом внутригрупповое сравнение в зависимости от фактора латерализации плаценты установил значимо более высокий процент осложнений в группе с левосторонним расположением плаценты. Так, для первого триместра беременности были характерны явления угрожающего аборта (в 1,2 раза чаще (р=0,0833)) и токсикоза (в 1,5 раза чаще (р=0,1240)) по сравнению с нормальным метаболизмом. Во втором триместре преобладала плацентарная недостаточность (на 8,5 %, чем при правостороннем расположении плаценты, и 0,2 %, чем при амбилатеральном), а также явления угрозы прерывания беременности (на 2,8 % и 1,2 %, чем при правосторонней и амбилатеральной локализации плаценты, соответственно) и преэклампсия (на 100 % и 67 % относительно правосторонней и амбилатеральной локализации плаценты, соответственно). В третьем триместре тенденция сохранялась, но на первое место вышли преждевременные роды (на 1,7 % и 5,4 % чаще, чем при амбилатеральном и правостороннем расположении плаценты, соответственно).
Анализ течения родов показал, что метаболические нарушения неблагоприятно отражаются на течении беременности и родов, что является причиной значительного увеличения частоты оперативных вмешательств: наибольшее количество операций путем кесарева сечения было выполнено у женщин с нарушением метаболизма при левостороннем расположении плаценты (17,4 %). В зависимости от характера стереоизомерии маточно-плацентарного комплекса при метаболических нарушениях отмечалась большая частота осложнений родового акта и послеродового периода в случае левоориентированной функциональной системы «мать-плацента-плод» (в 1,8 раза по сравнению с нормальным метаболизмом).
Заключение
Таким образом, полученные данные доказывают значимое снижение фибринолитической активности и преобладание прокоагуляционного потенциала у беременных с метаболическими нарушениями к родам преимущественно в подгруппах с лево- и амбилатерализованной плацентой. Согласно анализу течения беременности и родов с позиций морфо-функциональной асимметрии маточно-плацентарно-плодового комплекса есть основания относить женщин с метаболическими нарушениями к группе высокого риска по развитию осложнений беременности и родов, а также дистресса плода, и требуется тщательное их обследование на догестационном этапе и ранних сроках беременности. Очевидна необходимость пересмотра существующих подходов к профилактике гестационных осложнений в этой группе пациенток.