Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

NEW METHODS OF PREDICTION OF EMBRIONIC INFECTION OF NEWBORN CHILDREN

Katkova L.I. 1 Galaсhova O.O. 1 Shcherbitskaya O.V. 1
1 Samara State Medical University
Авторами разработана медико-организационная технология - поэтапная система прогнозирования внутриутробного инфицирования у новорожденных детей на основании изучения значимых предикторов реализации инфекционного процесса в неонатальном периоде, которыми являются со стороны матери (р <0,005): рецидивирующая угроза прерывания беременности, срок гестации менее 32 недель, анемия, хроническая фетоплацентарная недостаточность, повышение секреторного IgA в грудном молоке более 17,9 г/л; со стороны ребенка: масса тела менее 1500 г, низкая оценка по шкале Апгар менее 5 баллов, снижение температуры тела при рождении, применение ИВЛ. Для оценки значимости факторов риска в прогнозировании реализации и течения ВУИ использован метод, основанный на теории распознавания образов с вероятностным подходом. При вероятностном подходе были применены алгоритмы, основанные на формуле Байеса (теорема об обратной вероятности, или теорема гипотез) и методе последовательного статистического анализа Вальда. Для оптимизации альтернативной диагностики нами использована методика неоднородной последовательной процедуры (НПП), разработанная А.А. Генкиным и Е.В. Гублером для применения в биологии и медицине. Метод НПП позволяет определять диагностическую ценность признаков путем вычисления диагностических коэффициентов и информативности. Установлено, что поэтапное прогнозирование ВУИ улучшает исходы внутриутробных и неонатальных инфекций.
The authors developed a medical-organizational technology- phased system of prediction of embryonic infection among newborn children by studying the significant predictors of implementation of infection process in the neonatal period, on the part of the mother (p<,005): recurrent threatening miscarriage, gestation period less than 32 weeks, anemia, chronic fetoplacental insufficiency, secretory IgA increase in breast milk more than 17,9 g/l; on the part of the child: VLBW, low Apgar score of less than 5 points, decrease of body temperature at birth, use of artificial ventilation. To assess the significance of risk factors in predicting of implementation and currents of prenatal infection used a method based on the theory of pattern recognition with probabilistic approach. While the probabilistic approach was applied algorithms based on the Bayes \' formula (theorem of the inverse probability or hypotheses theorem) and statistical method of sequential analysis of Wald. To optimize alternative diagnostics we used the methodology of heterogeneous sequential procedure (HSP) developed by Genkina A. A. and E. V. Gubler for use in biology and medicine. Method of HSP allows to determine the diagnostic value of the characteristics by calculating the diagnostic ratios and informative value. It was established that the phased prediction of embryonic infections improves outcomes of embryonic and neonatal infections.
prediction of embryonic infections
risk factors of embryonic infections.

Внутриутробные и неонатальные инфекции являются самой частой причиной смертности новорожденных детей. Большие младенческие потери от ВУИ диктуют необходимость разработки эффективных методов профилактики, прогнозирования реализации ВУИ у новорожденных детей на ранних стадиях для создания условий благоприятного исхода заболеваний [1; 3].

Несмотря на имеющиеся разработки по прогнозированию ВУИ, остается немало дискуссионных вопросов о применении клинико-организационных моделей с использованием математического моделирования в прогнозировании развития и исходов внутриутробных инфекций на основании изучения состояния биологической системы «мать-плацента-плод-новорожденный ребенок» [2; 7].

Цель исследования: улучшение исходов ВУИ на основании поэтапного прогнозирования реализации инфекций у новорожденных детей.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе многопрофильной детской больницы государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская городская детская клиническая больница № 1 имени Н.Н. Ивановой». Под наблюдением находились 92 новорожденных ребенка с факторами риска внутриутробных инфекций, из них у 32 детей в неонатальный период не произошла реализация инфекций, дети выписаны из стационара с выздоровлением, они составили первую группу (группу сравнения).

У 60 новорожденных детей произошла реализация внутриутробных инфекций в виде внутриутробной пневмонии, неспецифического энтероколита и раннего неонатального сепсиса. Клинические проявления в виде гнойного конъюнктивита и омфалита встречались всего в 2 случаях.

Дети, у которых произошла реализация инфекции, были разделены на 2 группы (2-я и 3-я группы наблюдений) по исходу заболеваний. Во второй группе (n=30) заболевание имело благоприятный исход. Все дети выписаны из стационара, из них с выздоровлением – 26, с улучшением - 4.

Третью группу наблюдения составили 30 детей с клиническими проявлениями ВУИ с неблагоприятным (летальным) исходом заболевания.

Диагноз верифицировался на основании клинических симптомов, результатов микробиологического, молекулярно-биологического (ПЦР) и других необходимых лабораторных и инструментальных методов исследований. Также ранняя диагностика инфекционно-воспалительных процессов проводилась посредством изучения патоморфологического исследования плаценты, плодных оболочек и пуповины.

С целью определения степени влияния отдельных эндогенных и экзогенных факторов на реализацию ВУИ проанализированы данные анамнеза:

- со стороны матери: возраст, наличие профессиональных вредностей, семейное положение, наличие вредных привычек, экстрагенитальные заболевания, гинекологические заболевания, истории предыдущих беременностей, течение настоящей беременности и родов;

- со стороны новорожденного: состояние при рождении, в первые сутки жизни и во время пребывания в родильном доме до перевода на второй этап; по данным медицинской карты анализировалось состояние ребенка до выписки из стационара.

По анамнестическим данным матери учитывались экстрагенитальные заболевания: наличие или отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипер-/гипотензии, заболеваний дыхательной системы, анемии, болезней почек и мочевого пузыря, очагов хронической инфекции, ожирения; гинекологические заболевания: очаги хронического воспаления и эрозии шейки матки, хронические урогенитальные инфекции, аборты, выкидыши и мертворождения, венерические заболевания, внематочная беременность, рецидивирующая угроза прерывания беременности; течение настоящей беременности: угрозы прерывания, гестозы первой и второй половины, анемия, ХФПН, гестационный пиелонефрит, острые заболевания с повышением температуры тела, наличие УЗИ-признаков инфекции (многоводие, маловодие, утолщение плаценты, несоответствие сроку гестации). Анализировался период родов: срок гестации, механизм родов, характеристика околоплодных вод, длительность безводного периода, осложнения в родах, данные гистологического исследования плаценты (наличие воспалительных изменений и ХФПН различной степени, соответствие сроку гестации).

Для оценки значимости факторов риска в прогнозировании реализации и течения ВУИ использован метод, основанный на теории распознавания образов с вероятностным подходом. При вероятностном подходе были применены алгоритмы, основанные на формуле Байеса (теорема об обратной вероятности, или теорема гипотез) и методе последовательного статистического анализа Вальда. Для оптимизации альтернативной диагностики нами использована методика неоднородной последовательной процедуры (НПП), разработанная А.А. Генкиным и Е.В. Гублером для применения в биологии и медицине. Метод НПП позволяет определять диагностическую ценность признаков путем вычисления диагностических коэффициентов и информативности. Разработка дифференциально-диагностических таблиц включила три этапа: первый – исследование вероятности признака при благоприятном и неблагоприятном течении ВУИ, вычисление диагностических коэффициентов и определение информативности каждого признака. Второй этап – составление диагностических таблиц, в которые включали только признаки, имевшие высокую информативность (более или равную 0,5) с расхождением по признаку при сравниваемых состояниях не менее 10%. Третий этап – выбор диагностических порогов (суммы диагностических коэффициентов), позволивших принять правильное диагностическое решение.

В соответствии с методом А. Вальда вычисление диагностических коэффициентов (ДК) каждого из признаков проводилось по формуле:

ДК = 10 × lgP1/P2, где ДК – диагностический коэффициент; Р1 – относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы; Р2 – относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы.

Информативность каждого из диагностических коэффициентов рассчитывалась по формуле Кульбака: J = 0,5 × ДК × (P1 – P2), где J – информативность диагностического коэффициента; ДК – диагностический коэффициент; Р1 – относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы; Р2 – относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы.

Результаты исследования и их обсуждение

На основании комплексного изучения состояния здоровья матерей и их новорожденных детей нами определены диагностические коэффициенты и информативность признаков для показателей, имеющих значимые различия в исследуемых группах. У большинства детей второй и третьей групп наблюдения внутриутробная инфекция реализовалась в виде внутриутробной пневмонии, бактериального сепсиса и неспецифического энтероколита. При этом у детей 3-й группы внутриутробная пневмония отмечалась у 7 детей, против 12 во 2-й; бактериальный сепсис – у 15 детей, т.е. у каждого второго ребенка; НЭК встречался в 2 раза чаще, чем во 2-й группе. Клинические проявления в виде гнойного конъюнктивита, омфалита инфекции мочевой системы отмечались во 2-й группе у двоих детей каждой нозологической формы.

Таким образом, внутриутробная инфекция у новорожденных 3-й группы приобрела генерализованное течение, что, несомненно, оказало влияние на неблагоприятный исход заболевания.

Для изучения влияния различных факторов со стороны матери, плода и новорожденного ребенка на исход инфекционно-воспалительного процесса мы применили тест Краскела-Уоллиса по выявлению частоты встречаемости этих факторов в изучаемых группах.

Анализ атрибутивных факторов риска реализации ВУИ показал, что наибольшее значение в периоде новорожденности имеют следующие факторы матери (рецидивирующая угроза прерывания беременности, хроническая фетоплацентарная недостаточность и анемия) и ребенка (экстремально низкая и очень низкая масса при рождении (далее - ЭНМТ и ОНМТ), низкая оценка по шкале Апгар, гипотермия, энтеральное питание, метаболические нарушения), находящиеся в причинно-следственной связи с наличием ВУИ.

Нами выявлены значимые различия между исследуемыми группами по показателю «Рецидивирующая угроза прерывания беременности» (р=0,0249) с достоверно большей частотой встречаемости в группах 2 и 3 с дальнейшей реализацией ВУИ. Возможность развития внутриутробной инфекции в значительной мере определяется состоянием барьерной функции маточно-плацентарного комплекса (децидуит, хориоамнионит, эндометрит). Поражение плаценты приводит к фетоплацентарной недостаточности, следствием чего может быть прерывание беременности. Многие факторы, способствующие клинической манифестации ВУИ, одновременно являются факторами риска по развитию ХФПН; в то же время наличие ХФПН оказывает влияние на течение инфекционного процесса. Мы наблюдали значимые различия между исследуемыми группами по степени тяжести ХФПН (р=0,0108).

Активация латентно персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза у беременной (в том числе, при анемии). В наших наблюдениях: р=0,0198.

Несоответствие срока гестации данным УЗИ (задержка внутриутробного развития) (р=0,0108) является одним из неспецифических эхографических маркеров внутриутробной инфекции. В нашем исследовании несоответствие срока гестации данным УЗИ отмечалось преимущественно во второй (13 случаев) и третьей (16 случаев) группах; в первой группе - в 4 случаях.

По показателю «Масса при рождении» (р<0,0001) отмечено существенное преобладание новорожденных с ЭНМТ в группе пациентов с подтвержденным диагнозом ВУИ, имевших неблагоприятный исход, так же как и превалирование детей с нормальной массой в группе без реализации инфекционного процесса.

Новорожденные с клиническими проявлениями ВУИ имели преимущественно тяжелое состояние при рождении и значимо более низкие оценки по шкале Апгар (р<0,0001), поскольку оценка напрямую зависела от выраженности клинических проявлений (синдром дыхательных расстройств, патология сердечно-сосудистой и центральной нервной систем инфекционного генеза); наименьшие оценки отмечены в 3-й группе.

Нами подтверждены значимые различия между исследуемыми группами по показателю «Температура тела при рождении» и существенное преобладание новорожденных с гипотермией в группах с реализацией инфекционного процесса (р<0,0001).

Причинами нарушений теплообразования в неонатальный период являются практически все состояния, требующие проведения реанимации и/или интенсивной терапии, включая глубокую незрелость и инфекционные осложнения. По показателю «Температура тела» на 2-10-е сутки значимых изменений не отмечалось – во 2-й и 3-й группах (с клиническими проявлениями ВУИ) сохранялось существенное преобладание новорожденных с гипотермией.

Принципиальное значение в оценке состояния новорожденного имеет возможность энтерального питания (грудного вскармливания). Значимые различия по этому показателю определялись разностью состояния новорожденных исследуемых групп (р<0,0001).

Важным маркером реализации ВУИ оказался повышенный уровень глюкозы при рождении, который был выявлен исключительно у детей с клиническими проявлениями ВУИ, причем доля новорожденных с гипергликемией значимо выше в 3-й группе (случаи с неблагоприятным исходом), что объясняется неспособностью утилизировать глюкозу при генерализации воспалительного процесса.

Значимые различия между исследуемыми группами по показателям «Изменения в общем анализе крови воспалительного характера» и «Тромбоцитопения» выявлены на 3-10-е сутки и отражают реакции организма при инфекционном процессе, протекавшем у пациентов 2-й и 3-й групп. Очевидно, что воспаление - важнейший типовой патологический процесс, составляющий основу ВУИ. Воспалительные изменения в ОАК отмечались на 1-2-е сутки после рождения у 79 из 92 обследованных детей независимо от групповой принадлежности, что можно объяснить характерной для новорожденных первых двух дней жизни физиологической реакцией, проявляющейся в ситуациях физического и эмоционального напряжения и через несколько часов после приема пищи. Механизм развития тромбоцитопений при внутриутробных инфекциях довольно сложен и связан с недостаточной продукцией тромбоцитов костным мозгом, угнетением мегакариоцитарного ростка токсинами возбудителя, гиперспленизмом, ДВС-синдромом (5,6). Значимо большая частота встречаемости тромбоцитопении среди пациентов 3-й группы (в 2 раза выше, чем во 2-й) объясняется тяжестью инфекционного процесса.

На основании оценки значимости факторов риска в прогнозировании реализации ВУИ нами разработана «Программа поэтапного прогнозирования реализации внутриутробной инфекции у новорожденного» (патент №.2014662938 от 11.12.2014).

Нами определен диапазон сумм диагностических коэффициентов (далее –ДК) для прогнозирования развития ВУИ у новорожденных детей, который находится в пределах от -81 до 329. Для диапазона -81 ÷ 55 характерен низкий риск реализации ВУИ; для диапазона 56 ÷ 192 – средний риск реализации ВУИ; для диапазона 193 ÷ 329 – высокий риск реализации ВУИ.

Нами также определен диапазон сумм диагностических коэффициентов для прогноза исхода заболевания: -106 + 36. Для диапазона -106 ÷ -54 имеется низкий риск неблагоприятного исхода; для диапазона -53 ÷ 0 – средний риск неблагоприятного исхода; для диапазона 1 + 36 – высокий риск неблагоприятного исхода.

Заключение. Прогнозирование реализации ВУИ позволяет обеспечить раннюю диагностику ВУИ и проведение этиотропной антибактериальной терапии с дальнейшим контролем ее эффективности каждые 48 часов. При среднем и высоком риске неблагоприятного исхода ВУИ в комплексе лечения, наряду с выполнением протоколов антибактериальной терапии, применяется иммунотерапия. Применение разработанной нами модели прогнозирования и исходов ВУИ в работе многопрофильного детского стационара оказало влияние на снижение больничной летальности в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей с 1,4% до 1,0% в течение 2015 г., в структуре которой 85% приходится на внутриутробные и неонатальные инфекции.