Не вызывает сомнений, что лучевая терапия снижает риск рецидива рака, способствует повышению контроля опухоли и улучшает выживаемость [26]. Тем не менее с улучшением выживания проблема долгосрочных рисков от лучевой терапии, в том числе риск развития второй опухоли, становится все более важным. ПМЗО у оставшихся в живых после лечения рака в настоящее время составляют 18% всех онкологических диагнозов в США [6], являясь третьим наиболее распространенным диагнозом рака, заболеваемость индуцированным лечением раком на 14% выше в сравнении с населением в целом [19]. В двух исследованиях [5; 29] с использованием канцер-реестров для оценки относительного риска ПМЗО пришли к выводу, что около 5-6% вторых раков после рака молочной железы [5] и 11% после рака эндометрия [29] могут быть связаны с лучевой терапией первой опухоли. Эти результаты в целом согласуются с другими исследованиями, которые сообщили, что у пациентов, подвергнутых лучевой терапии, есть небольшая (RR 1·1-1·4) повышенная опасность второго рака по сравнению с теми, кто не подвергался лучевой терапии [5; 29].
В исследовании [6] также оценили риск развития второй опухоли, связанной с лучевой терапией. Использовали девять канцер-реестров для систематического анализа 15 локализаций рака, для лечения которых обычно выбирают лучевую терапию (рта и глотки, слюнных желез, прямой кишки, ануса, гортани, легких, мягких тканей, молочной железы, шейки матки, эндометрия, предстательной железы, яичек, глаза и орбиты, головного мозга и центральной нервной системы, щитовидной железы). После ЛТ 647 672 больных раком были под наблюдением в среднем 12 лет (SD 4·5, диапазон 5-34); у 60 271 (9%) развилась вторая опухоль. Для каждой локализации рака относительный риск развития второй опухоли, связанной с лучевой терапией, превышал 1 и варьировал от 1·08 (95% CI 0·79-1·46) для рака глаза и орбиты до 1·43 (1·13-1·84) для рака яичек. В целом риск был самым высоким для органов, которые обычно получают дозу более 5 Гр, уменьшается с увеличением возраста на момент постановки диагноза и возрастает со временем (с момента установления диагноза).
Улучшение результатов лечения с применением ЛТ и ХТ и увеличение выживаемости больных поднимает вопрос об индуцированном лечением раке [3; 6; 40; 44]. Совсем недавно заболеваемость ПМЗО недооценивалась и не вызывала тревоги вследствие того, что наблюдение за больными раком было ограничено периодом 5-10 лет, в течение которого ПМЗО развиваются редко. В исследованиях показано, что период времени между облучением первой опухоли и появлением радиоиндуцированной второй опухоли редко составляет меньше 10 лет и может достигать 50-60 лет [12; 44].
Индуцированные лечением ПМЗО являются одной из основных причин смертности, в связи с этим возникает острая необходимость уменьшения риска развития индуцированных лечением опухолей. Особенно это актуально для некоторых видов рака (например, лимфомы, в частности, лимфомы Ходжкина) и некоторых опухолей в педиатрической практике, когда ПМЗО вызывает большее количество смертей, чем первая опухоль [44].
В США общая 5-летняя выживаемость среди онкологических больных составляет около 65% [23], из них более 10 миллионов человек с ПМЗО, примерно один из 30 выживших [22]. Около 8% всех оставшихся в живых страдают от ПМЗО, и 10% всех новых случаев рака диагностируется у оставшихся в живых после лечения первой опухоли [23; 46; 48]. В Корее уровень заболеваемости раком увеличился на 2,6% ежегодно с 1999 по 2005 год. Общая 5-летняя выживаемость для всех видов рака увеличилась с 41,2% в 1993-1995 годах до 57,1% в 2003-2007 гг. [40]. В 1999-2001 годах в Корее около 2% всех новых случаев рака были диагностированы повторно, число ПМЗО увеличилось в связи с улучшением выживаемости [2; 9]. Не вызывает сомнений, что скрининг может снизить смертность от рака путем раннего выявления на стадии, когда возможно эффективное лечение рака [31; 39; 41]. Тем не менее в литературе нет никаких конкретных ориентиров для организации скрининга ПМЗО, общих принципов скрининга рака и рекомендаций выжившим пациентам с диагнозом ПМЗО для раннего выявления и снижения частоты тяжелых осложнений [2; 40].
В современной иностранной литературе достаточно подробно описаны механизмы развития индуцированного рака после лучевой терапии первой опухоли [32; 43]. По представленным в литературе данным, ПМЗО в основном наблюдаются в тканях, получивших поглощенную дозу выше 2 Гр (фракционного облучения) [11; 45], и заболеваемость ПМЗО увеличивается с дозой. Тем не менее у детей рак щитовидной железы и молочной железы наблюдаются при таких низких дозах, как 100 мГр, у взрослых рак легких был зарегистрирован при дозах 500 мГр (возможно, из-за употребления табака) [44]. Тем не менее канцерогенное действие низких доз (<100 мГр) или очень низких доз (<10 мГр) является спорным [1; 35]. Этот вопрос имеет важное значение для радиотерапевтов, потому что излучение за счет утечки через коллиматоры и рассеянного излучения обеспечивает низкие дозы на все тело, эти дозы облучения колеблются в широких пределах в зависимости от типа ускорителя или гамма-установки [44].
Исследование EBCTEG [13] было выполнено на 42 000 женщин, включенных в 78 рандомизированных клинических исследований. Было показано, что заболеваемость ПМЗО у облученных женщин на 20% выше, чем у женщин, не получивших лучевую терапию (SIR=1,20). Существовал значительный риск развития второй опухоли для легких (SIR=1,61), пищевода (SIR=2,06), саркомы мягких тканей (SIR=2,34) и лейкоза (SIR=1,71). В другом исследовании [36] сравнили частоту вторых опухолей у 305 861 пациента с раком молочной железы, из них 115 165 лечили ЛТ. Исследователи сообщили о риске (RR) RR=1,6 для рака легких, RR=1,2 для миелоидной лейкемии и RR=2,2 для рака пищевода [14]. В исследовании [8] изучили итоги лечения 375 000 больных раком молочной железы, в последующем у 23 000 были диагностированы ПМЗО. Аналогичные данные получили в других исследованиях [13; 49] и для других локализаций рака [21; 25; 28; 30], в том числе у детей [10; 16; 17; 37; 38].
В клиническом рандомизированном исследовании EORTC по изучению канцерогенного воздействия винбластина не было отмечено увеличения частоты лейкоза, несмотря на относительно большие поля облучения [42]. В других исследованиях наблюдали небольшое увеличение частоты острого миелобластного лейкоза, но риск лейкемии было намного больше, когда ЛT сопровождалась приемом цитотоксических лекарственных средств и риск развития ПМЗО изменялся в зависимости от применения конкретного цитотоксического препарата [21; 25]. Популяционные исследования показывают, что суммарная частота ПМЗО, связанных с ЛТ или ХТ, заметно изменяется с типом лечения и типом облученных тканей; после нескольких десятилетий наблюдения она колеблется от 5% до более 20% [25].
Несколько крупных исследований свидетельствуют о заметном увеличении ПМЗО в результате последовательного применения ЛТ и ХТ или их сочетания. Исследователи [15] проанализировали влияние лучевой терапии на риск ПМЗО на 4 400 живых 3-летних пациентах, получавших лечение в 8 центрах во Франции и Великобритании, 3 109 из которых получили ЛT. Для 2 831 из этих детей была вычислена индивидуальная доза облучения [18], основываясь на индивидуальном плане лечения. У 113 пациентов развились вторые злокачественные опухоли. Уровень риска возрастал со временем от 5 до 8% через пять лет и далее в течение 25 лет после лечения [7; 24]. Среди ПМЗО преобладали опухоли молочной железы, головного мозга, костей, мягких тканей и щитовидной железы. В другом исследовании [33] изучили когорту 13 581 ребенка, зарегистрированных в США, которые прожили более 5 лет после лечения, с медианой наблюдения 15 лет. Риск лейкемии достиг своего пика между 5 и 8 годами наблюдения; в дальнейшем наибольший риск развития наблюдался для рака молочной железы, рака щитовидной железы и рака ЦНС. При этом авторы подчеркивают, что, несмотря на высокий риск развития ПМЗО, лечение должно оставаться агрессивным, так как в большинстве случаев преимущества агрессивной терапии в значительной степени перевешивают риски. В исследовании [34] также изучался риск развития опухоли мозга и саркомы в когорте 14 372 детей. Риск развития глиомы был наиболее высоким у детей, облученных менее чем 5 лет назад. Развитие саркомы происходило более чем через 11 лет после облучения. Авторы связывают это не только с высокими дозами ЛT, но и с высокими дозами антрациклинов.
При исследовании влияния химиолучевой терапии [20] обнаружили, что при одновременном применении ЛТ и ХТ наблюдается более высокий риск индуцированных лечением ПМЗО, чем при их последовательном применении. Результаты исследований показывают, что заболеваемость ПМЗО постепенно увеличивается с повышением дозы облучения. Некоторые данные указывают на существование после фракционированного облучение порога в 0,6 Гр у взрослых [27] и острого облучения у детей в 0,1 Гр [16].
Фундаментальные исследования в течение последнего десятилетия были главным источником прогресса в области изучения радиоиндуцированного рака. Они показали высокую вероятность порога риска развития ПМЗО между 20 и 100 мГр для острого облучения и около 500 мГр для фракционированного облучения [44]. В связи с этим при планировании лучевой терапии должно быть оптимизировано распределение дозы, и единственным способом достижения этой цели является изучение риска ПМЗО в ходе дальнейших исследований [47]. Одним из таких исследований стал проект ALLEGRO, инициированный с целью анализа рисков для здоровья, включая риск второй злокачественной опухоли, которые могут возникнуть в результате применения уже испытанных и новых методов лучевой терапии [4].
Таким образом, в настоящее время риск развития индуцированных лечением ПМЗО представляет собой серьезную проблему для лучевой и химиотерапии, в частности для таких категорий больных, как дети и взрослые моложе 65 лет. В связи с этим необходимы дополнительные исследования для оценки канцерогенного эффекта дозы облучения и цитотоксических препаратов и определения следственной связи развития индуцированных ПМЗО в различных тканях и органах после проведенной лучевой и химиотерапии.
Рецензенты:
Яйцев С.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии ГБОУ ВПО «ЮУГМУ», г. Челябинск;
Жаров А.В., д.м.н., профессор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «ЮУГМУ», г. Челябинск.