Интенсификация ритма жизни в экономически развитых странах, неизбежно приводит к увеличению числа сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Одно из лидирующих мест среди них занимает артериальная гипертония (АГ), все чаще сочетающаяся с метаболическим синдромом (МС), включающим гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, абдоминальное ожирение (АО), инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), часто осложняющаяся развитием внутрисосудистого тромбообразования [4,5]. Несомненно, что лечение данной патологии и профилактика тромбозов требует комплексной коррекции [6, 9]. В связи с этим, проведено испытание комплекса, включающего в себя сочетание современного гипотензивного препарата (ингибитора АПФ), гипогликемического препарата и немедикаментозных методов коррекции, включающих диетотерапию и дозированные физические нагрузки.
Цель работы - найти возможности коррекции нарушений антикоагулянтной, фибринолитической и антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных АГ при МС с помощью комплекса из периндоприла, пиоглитазона и немедикаментозной коррекции.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 22 больных АГ 1-2 степени, риск 4, в т.ч. 10 мужчин и 12 женщин среднего возраста (47,6±1,4 года). Взятые под наблюдение пациенты прошли первичное обследование при выписке из стационара, где они проходили лечение по поводу окклюзионных поражений сосудов глаза. У больных отмечалась АГ при МС, состоящим из НТГ, гиперлипидемии II б типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). Группу контроля составили 25 здоровых людей аналогичного возраста. Взятие крови производилось после 14-часового голодания. У всех обследованных определяли активность антитромбина III (АТ III) до венозной окклюзии и в условиях искусственно созданной ишемии, вызывающей секрецию сосудистой стенкой в кровь дополнительной порции АТ III, с вычислением индекса антикоагуляционной активности стенки сосудов (ИАКАСС). Для изучения влияния сосудистой стенки на фибринолитическую активность крови использован метод определения стимулированного эуглобулинового лизиса, основанного на потенциальной способности стенки сосуда выбрасывать в кровь в условиях ишемии тканевой активатор плазминогена с вычислением индекса фибринолитической активности сосудистой стенки (ИФАСС) [1].
Количества тромбоцитов определялось в капиллярной крови производился в камере Горяева. Агрегация тромбоцитов (АТ) исследовалась визуальным микрометодом [7] с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5´ 10-4 М), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл.), ристомицина (0,8 мг/мл.), адреналина (5´ 10-6 М) и перекиси водорода (7,3´ 10-3 М), а также сочетания АДФ и адреналина, АДФ и коллагена, адреналина и коллагена для моделирования реальных условий кровотока. Антиагрегационная активность стенки сосуда выявлялась по торможению АТ со всеми использованными индукторами на фоне временной венозной окклюзии. С целью коррекции артериального давления больным назначался препарат периндоприл в дозе 4 мг один раз в сутки, для оптимизации углеводного и липидного обмена - пиоглитазон в дозе 30 мг один раз в сутки. Немедикаментозная терапия включала в себя гипокалорийную диету и посильные регулярные физические тренировки [3]. Оценка клинических и лабораторных показателей проводилась в начале лечения, через 2 и 4 месяца терапии и еще через 8 месяцев, при нестрогом соблюдении немедикаментозной составляющей. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования
В ходе наблюдения за больными в течение 12 месяцев, побочных эффектов терапии не выявлено. Через 2,5 - 3 нед. лечения артериальное давление стабилизировалось на уровне: систолическое - 134,6± 2,3 мм.рт.ст., диастолическое - 88,3± 1,8 мм.рт.ст., сохраняясь на данном уровне до конца наблюдения.
Функциональная активность АТ-III в плазме крови больных перед началом терапии была снижена как до, так и после пробы с временной венозной окклюзией, составляя 84,6±0,4% и 96,4±1,15%, соответственно, при уровне ИАКАСС 1,14±0,04. К 4 месяцам лечения активность АТ III до компрессии достоверно увеличилась на 10,4%, после пробы с венозной окклюзией на 24,0%, что привело к достоверному увеличения ИАКАСС до 1,28±0,02. При нестрогом соблюдении немедикаментозной коррекции в дальнейшем, наметилась небольшая тенденция к снижению достигнутых результатов к 1 году наблюдения, что указывало на сохранение тромбогенной опасности у пациентов.
Кроме того, у больных до начала лечения отмечено значительное угнетение фибринолитической активности сосудистой стенки, время лизиса фибринового сгустка было увеличено до 9,5±0,9 мин., составляя на фоне временной венозной окклюзии 7,65±0,2 мин. ИФАСС составлял 1,24±0,02, в контроле - 1,49±0,40. В результате 4 месячной коррекции исследуемым комплексом, установлено малозначимое, снижение времени лизиса фибринового сгустка до и после компрессии, на 3,16% и 11,1%, соответственно. При этом, ИФАСС увеличился до 1,35±0,02, с тенденцией к снижению активности фибринолиза к концу наблюдения, что указывало на сохранение тромбогенной опасности у больных.
АТ на фоне венозной окклюзии в исходном состоянии у лиц с АГ при МС оказалась ускоренной. Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена (26,5± 0,6с), в контроле - 48,9±0,09с, несколько медленнее с АДФ (36,5±0,2с), в контроле - 65,4±0,22с и ристомицином (35,3±0,5с), в контроле - 70,8±0,15, еще позднее с Н2О2 (41,2± 0,08с), в контроле - 77,8±0,12с и тромбином (45,2± 0,9с), в контроле - 84,2±0,12с. Позднее всего АТ у больных наступала под влиянием адреналина (96,8± 0,7с), в контроле - 167,6±0,15с. Сочетание индукторов в условиях временной ишемии сосудистой стенки недостаточно способствовало их взаимопотенциированию и ускорению АТ у больных, возникавшей почти вдвое быстрее, чем у здоровых людей (таблица).
Динамика антиагрегационной способности стенки сосудов на фоне комплексного лечения
|
Параметры |
Динамика показателей, n=22, М± m |
Контроль, n=25, М±m |
|||
|
Исходные значения |
2 мес. |
4 мес. |
12 мес. |
||
|
АДФ, с |
26,4±0,09 |
30,3±0,4 р1<0,05 |
38,6±0,2 р1<0,01 |
34,4±0,08 р1<0,05 |
42,9±0,10 р<0,01 |
|
АДФ с венозной окклюзией, с |
36,5±0,2 |
42,5±0,09 р1<0,05 |
55,4±0,3 р1<0,01 |
48,3±0,5 р1<0,05 |
65,4±0,22 р<0,01 |
|
ИААСС с АДФ |
1,38±0,02 |
1,40±0,02 |
1,43±0,06 |
1,40±0,02 |
1,52±0,12 р<0,01 |
|
Коллаген, с |
21,1±0,3 |
24,5±0,07 р1<0,05 |
27,5±0,08 р1<0,05 |
25,5±0,2 р1<0,05 |
32,4±0,04 р<0,01 |
|
Коллаген с венозной окклюзией, с |
26,5±0,6 |
32,6±0,08 р1<0,05 |
39,7±0,4 р1<0,05 |
35,3±0,09 р1<0,05 |
48,9±0,09 р<0,01 |
|
ИААСС с коллагеном |
1,25±0,04 |
1,33±0,06 р1<0,05 |
1,44±0,06 р1<0,05 |
1,38±0,04 р1<0,05 |
1,51±0,08 р<0,01 |
|
Тромбин, с |
36,3±0,7 |
42,1±0,5 р1<0,05 |
52,3±0,06 р1<0,01 |
48,7±0,08 р1<0,05 |
56,9±0,10 р<0,01 |
|
Тромбин с венозной окклюзией, с |
45,2±0,9 |
52,3±0,7 р1<0,05 |
75,6±0,2 р1<0,01 |
64,6±0,4 р1<0,01 |
84,2±0,12 р<0,01 |
|
ИААСС с тромбином |
1,24±0,03 |
1,24±0,06 р1<0,05 |
1,44±0,02 р1<0,01 |
1,33±0,02 р1<0,05 |
1,48±0,08 р<0,01 |
|
Ристомицин, с |
26,2±0,18 |
29,2±0,6 р1<0,05 |
39,5±0,55 р1<0,01 |
33,6±0,2 р1<0,05 |
45,9±0,12 р<0,01 |
|
Ристомицин с венозной окклюзией, с |
35,3±0,5 |
41,5±0,08 р1<0,05 |
58,3±0,07 р1<0,01 |
48,7±0,6 р1<0,05 |
70,8±0,15 р<0,01 |
|
ИААСС с ристомицином |
1,35±0,04 |
1,42±0,05 р1<0,05 |
1,47±0,04 |
1,45±0,01 |
1,54±0,09 р<0,01 |
|
Н2О2, с |
32,4±0,9 |
35,2±0,4 р1<0,05 |
42,2±0,4 р1<0,05 |
39,4±0,6 р1<0,05 |
48,7±0,11 р<0,01 |
|
Н2О2 с венозной окклюзией, с |
41,2±0,08 |
44,7±0,06 р1<0,05 |
63,6±0,9 р1<0,01 |
58,5±0,04 р1<0,05 |
77,8±0,12 р<0,01 |
|
ИААСС с Н2О2 |
1,27±0,01 |
1,27±0,06 р1<0,05 |
1,51±0,06 р1<0,01 |
1,48±0,02 |
1,60±0,06 р<0,01 |
|
Адреналин, с |
67,5±0,2 |
72,7±1,2 р1<0,05 |
86,4±0,3 р1<0,01 |
81,6±0,5 р1<0,05 |
99,9±0,09 р<0,01 |
|
Адреналин с венозной окклюзией,с |
96,8±0,7 |
102,2±0,8 р1<0,05 |
128,7±1,5 р1<0,01 |
119,3±1,3 р1<0,01 |
167,6±0,15 р<0,01 |
|
ИААСС с адреналином |
1,43±0,06 |
1,4±0,02 р1<0,05 |
1,49±0,04 |
1,46±0,02 |
1,68±0,10 р<0,01 |
|
АДФ+адреналин, с |
22,8±0,12 |
26,5±0,06 р1<0,05 |
31,7±0,10 р1<0,05 |
28,4±0,07 р1<0,05 |
35,9±0,12 р<0,01 |
|
АДФ+адреналин с венозной окклюзией, с |
29,4±0,09 |
34,8±0,6 р1<0,05 |
42,8±0,5 р1<0,01 |
37,5±0,08 р1<0,05 |
51,9±0,31 р<0,01 |
|
ИААСС с АДФ+ адреналином |
1,29±0,04 |
1,31±0,02 р1<0,05 |
1,35±0,06 |
1,32±0,02 |
1,44±0,04 р<0,01 |
|
АДФ+коллаген, с |
19,2±0,06 |
22,3±0,09 р1<0,05 |
24,6±0,4 р1<0,05 |
22,6± 0,15 р1<0,05 |
25,6±0,15 р<0,01 |
|
АДФ+коллаген с венозной окклюзией, с |
25,7±0,5 |
30,3±0,08 р1<0,05 |
35,1±0,3 р1<0,05 |
31,5±0,06 р1<0,05 |
38,4±0,12 р<0,01 |
|
ИААСС с АДФ+коллагеном |
1,34±0,02 |
1,36±0,04 |
1,43±0,02 р1<0,05 |
1,39±0,04 |
1,5±0,08 р<0,01 |
|
Адреналин+ коллаген,с |
14,1±0,04 |
17,4±0,10 р1<0,05 |
23,5±0,06 р1<0,05 |
20,7±0,2 р1<0,05 |
30,1±0,12 р<0,01 |
|
Адреналин+ коллаген с венозной окклюзией, с |
18,4±0,11 |
22,6±0,04 р1<0,05 |
33,6±0,06 р1<0,01 |
27,5±0,08 р1<0,05 |
44,9±0,09 р<0,01 |
|
ИААСС с адреналином+ коллагеном |
1,30±0,04 |
1,30±0,02 |
1,43±0,04 р1<0,01 |
1,33±0,02 р1<0,01 |
1,49±0,15 р<0,01 |
Условные обозначения: р - достоверность различий исхода и контроля, р1 - достоверность динамики на фоне лечения.
Через 4 мес. лечения у больных, на фоне временной ишемии сосудистой стенки, отмечено достоверное удлинение времени развития АТ с изолированным применением индукторов и с их различными сочетаниями, с отрицательной динамикой достигнутых результатов к году наблюдения. Наиболее ранняя АТ отмечена для коллагена - 39,7±0,4с., при исследовании через год - 35,3±0,09с. Медленнее АТ развивалась у больных под влиянием АДФ, ристомицина, Н2О2. Тромбиновая и адреналиновая АТ также замедлились, не достигая контрольных значений, составляя к 4 месяцам 75,6±0,2с и 128,7±1,5с, соответственно, к 12 месяцам 64,6±0,4с и 119,3±1,3с. При сочетании индукторов, к 4 мес. лечения достигнута достоверная положительная динамика времени АТ, однако, показатели не достигли уровня контрольных. При исследовании через год терапии, наблюдалось снижение достигнутых результатов. АТ при сочетании АДФ+адреналин, через 4 и 12 мес. - 42,8±0,5с и 37,5±0,08с, АДФ+коллаген - 35,1±0,3с и 31,5±0,06с, адреналин+коллаген - 33,6±0,06с и 27,5±0,08с, соответственно (таблица).
ИААСС к 4 мес. терапии достоверно увеличился для Н2О2 - на 18,9%, тромбина - на 16,1%, коллагена - на 15,2%, ристомицина - на 8,9%, адреналина - на 4,2%, и для АДФ - на 3,6%, с отрицательной динамикой к году наблюдения. ИААСС сосудистой стенки при сочетании индукторов претерпел аналогичную динамику.
Обсуждение
На фоне МС в стенке сосуда отмечается рост синтеза, участвующего в процессе адгезии фактора Виллебранда, косвенно зарегистрированного по ускорению АТ с ристомицином [5]. Временная венозная окклюзия позволила выявить ослабление в стенке сосуда обмена арахидоновой кислоты с сокращением образования в ней ведущего вазодилататора и антиагреганта - простациклина. Это подтверждено высокой активностью АТ с сочетаниями индукторов агрегации имеющих место в кровотоке, на фоне временной венозной окклюзии. У больных была выявлена слабость дезагрегирующих сигналов сосудистой стенки в реальных условиях кровотока. Малая динамика АТ при сочетании индукторов у больных на фоне временной ишемии сосудистой стенки свидетельствует о достоверном ослаблении ее антиагрегационной активности в условиях кровотока, свидетельствуя о высоком риске у них повторного тромбообразования [8].
Назначение включённым в исследование больным оцениваемого комплекса лечения, состоящего из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла, гипокликемического препарата пиоглитазона, гипокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок, привело к нормализации АД, что значимо улучшило, но полностью не нормализовало функцию сосудистого эндотелия. Частично сохроняющийся у больных комплекс патологических изменений обуславливал недостаточную динамику продукции сосудистой стенкой антитромбина III и тканевого активатора плазминогена на фоне венозного застоя, что указывает на сохранение тромбогенного риска. Положительные изменения в стенке сосудов привели к уменьшению проагрегантных и усилению антиагрегантных влияний с её стороны на тромбоциты, не нормализуя в полной мере агрегационную активность последних. Замедление АТ без венозной окклюзии и на ее фоне, во многом обуславливается облегчением функционирования рецепторных и пострецепторных механизмов в первичном гемостазе. Повышение резистентности тромбоцитов к перекиси водорода в результате лечения, зарегистрированное в удлинении АТ с Н2О2, указывает на возрастание активности системы антиокисления в тромбоцитах и, в частности, каталазы и супероксиддисмутазы, способствуя восстановлению чувствительности кровяных пластинок к дезагрегационным влияниям стенки сосудов [10].
Таким образом, испытанный лечебный комплекс способен улучшить, но не нормализовать полностью у больных АГ при МС, антикоагулянтную, фибринолитическую и антиагрегационную функцию сосудистой стенки к 4 месяцу лечения. Последующее нестрогое соблюдение немедикаментозного компонента терапии, при продолжении приёма препаратов, привело к снижению достигнутых результатов.
Заключение
Назначение лечебного комплекса, включающего периндоприл, пиоглитазон, гипокалорийную диету и дозированные физические нагрузки, у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме в течение 4 месяцев улучшает, но полностью не нормализует антикоагулянтную, фибринолитическую и антиагрегационную активность сосудистой стенки. Достигнутые к 4 мес. результаты применённого в работе лечения, достоверно снижаются при последующем нестрогом соблюдении немедикаментозной составляющей.Рецензенты:
Громнацкий Н.И., д.м.н., профессор, профессор кафедры терапии №2 Курского государственного медицинского университета, г. Курск;
Жукова Л.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии Курского государственного медицинского университета, г. Курск.