ХСН - исключительно сложный клинический синдром с многокомпонентным патогенезом. В крови больных ХСН независимо от ее этиологии повышена концентрация провоспалительных цитокинов, обладающих целым рядом негативных эффектов. Это позволило сформулировать иммуновоспалительную концепцию патогенеза ХСН [2]. На ранних стадиях ХСН кратковременная гиперпродукция провоспалительных цитокинов оказывает позитивный эффект за счет увеличения экспрессии белков теплового шока, повышения регионарного миокардиального кровотока, повышения устойчивости к ишемическим аритмиям [4].Однако впоследствии их биологический эффект негативен - стимулируется развитие гипертрофии кардиомиоцитов и поражение их мембран, нарушается эндотелий-зависимая ди-латация артериол, усиливается апоптоз кардиомиоцитов, накапливается внеклеточный коллагеновый матрикс миокарда [5], что проявляется ремоделированием миокарда, отеком легких, анорексией и кахексией [4]. Для выявления возможной взаимосвязи между тяжестью течения ХСН и уровнем провоспалительных цитокинов и иммунологиеских факторов апоптоза и фиброза, а также оценки их прогностического значения необходима системная оценка взаимовлияния между ними на основе многомерного статистического анализа.
Целью работы явилось определить влияние изменений цитокинового статуса, иммунорегуляции апоптоза и фиброза на прогрессирование ХСН ишемического генеза.
Материалы и методы. В клиническое исследование было включено 78 пациентов, в том числе 65 (83,3 %) мужчин и 13 (16,7 %) женщин, с диагнозом ишемическая болезнь сердца (ИБС): постинфарктный кардиосклероз, стабильная стенокардия напряжения II-IV ФК, недостаточность кровообращения (НК) II-IV ст., II-IV ФК ХСН (по классификации NYHA (New York Heart Association)). Средний возраст больных по группе в целом составил 60,24±9,96 лет. Все больные ранее перенесли острый крупноочаговый инфаркт миокарда (ОИМ); повторный ОИМ наблюдался у 9 (11,5 %) больных.
Диагноз ИБС устанавливали на основании жалоб, данных анамнеза заболевания пациентов, ЭКГ в покое и при нагрузке, данных лабораторных исследований в соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC), ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии.
Постановка диагноза ХСН происходила на основе жалоб больного, данных анамнеза их заболевания, теста с 6-минутной ходьбой и инструментального обследования в соответствии с Рекомендациями экспертного комитета Европейского и Российского общества специалистов по СН.
При оценке степени тяжести ХСН по классификации NYHA II ФК выявлен у 33 (42,3 %) больных, III ФК - 30 (38,5 %), IV ФК - у 15 (19,2 %). Все больные имели признаки ХСН на протяжении последних 1,5 - 2,5 лет и поступили в стационар в связи с декомпенсацией. Длительность ХСН у включенных в исследование больных составила в среднем 3,2±0,7 года. Больные со II ФК ХСН были объединены в 1 группу (n=33), а с III-IV ФК ХСН - во 2 группу (n=45). В 1 группе было 28 мужчин и 5 женщин, во 2 группе - 37 мужчин и 8 женщин.
В плазме крови больных методом иммуноферментного анализа при помощи соответствующих тест-систем (Вектор-Бест, Россия) определяли содержание про- и противовоспалительных цитокинов: интерлейкинов ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8, раИЛ-1β, γ-интерферона (γ-ИФ), фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), маркера апоптоза - растворимые рецепторы 1-го типа к фактору некроза опухоли (sФНО-R1) (Biosource, Belgium) и маркера фиброза - трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1) (DRG Instruments, Germany).
В ходе ИФА использовались термошейкер ST3 (Латвия) и аппарат для промывания планшетов Elisa Washer Human (США), оценку полученных результатов проводили на фотометре Multilabel Counter 1420 Victor (Финляндия).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США).
Результаты и их обсуждение
Содержание в крови провоспалительных цитокинов у больных клинических групп отражено в табл.1.
Таблица 1 Содержание в крови провоспалительных цитокинов у больных клинических групп
|
Цитокин |
Группа |
M±m |
Ме [25,75] |
p |
|
ИЛ-1β, пг/мл |
1-я (n=33) |
0,73 ± 0,075 |
0,71 [0,67-0,79] |
1-к p<0,05 2-к p<0,05 б-к p<0,05 1-2 p<0,05 |
|
2-я (n=45) |
1,35 ± 0,13 |
1,34 [1,26-0,43] |
||
|
В целом по больным (n=78) |
1,04 ± 0,09 |
1,02 [0,87-1,17] |
||
|
Контрольная (n=32) |
1,64±0,09 |
1,63 [0,51-0,74] |
||
|
ИЛ-6, пг/мл |
1-я (n=33) |
2,08 ± 0,22 |
2,1 [1,86-2,33] |
1-к p>0,05 2-к p<0,05 б-к p<0,05 1-2 p<0,05 |
|
2-я (n=45) |
3,7 ± 0,49 |
3,5 [3,1-4,3] |
||
|
В целом по больным (n=78) |
2,79 ± 0,35 |
2,9 [2,5-3,7] |
||
|
Контрольная (n=32) |
1,66±0,05 |
1,7 [1,4-2,0] |
||
|
ИЛ-8, пг/мл |
1-я (n=33) |
3,58 ± 0,37 |
3,6 [3,1-3,9] |
1-к p<0,001 2-к p<0,001 б-к p<0,001 1-2 p<0,05 |
|
2-я (n=45) |
7,44 ± 1,42 |
7,4 [6,8-8,9] |
||
|
В целом по больным (n=78) |
5,26 ± 0,82 |
5,2 [4,4-6,1] |
||
|
Контрольная (n=32) |
30,4±0,73 |
31,0 [24,8-39,7] |
||
|
ФНО-α, пг/мл |
1-я (n=33) |
4,48 ± 0,83 |
4,5 [3,4-5,1] 9,1 |
1-к p<0,001 2-к p<0,001 б-к p<0,001 1-2 p<0,001 |
|
2-я (n=45) |
9,06 ± 1,46 |
9,1 [7,9-10,5] |
||
|
В целом по больным (n=78)
|
6,52 ± 0,82 |
6,4 [5,7-6,9] |
||
|
Контрольная (n=32) |
0,57±0,02 |
0,6 [0,3-0,9] |
Из провоспалительных цитокинов у больных ХСН по сравнению с контрольной группой было отмечено многократное повышение содержания в крови ФНО-α, а также ИЛ-6. Содержание в крови ИЛ-1β и ИЛ-8 было сниженным в двух группах обследуемых.
В 1-й группе по сравнению с контрольной группой уровень ФНО-α был выше в 7,86 раз (p<0,001), а во 2-й группе - в 15,9 раз (p<0,001). В целом по больным по сравнению с контрольной группой уровень ФНО-α в крови возрастал в 11,4 раз (p<0,001). Повышение ИЛ-6 в крови у больных ХСН было более сдержанным: в 1-й группе - на 25,3 % (p<0,05), во 2-й группе - в 2,2 раза (p<0,05) и в целом по группе - на 68,1 % (p<0,05).
Гиперпродукция ФНО-α cпособствует выработке эндотелиальными клетками ИЛ-6, который является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в воспалительной реакции [3]. ИЛ-8 секретируется позднее других провоспалительных цитокинов, в норме его продукцию ограничивает NО [2]. Отсутствие повышения секреции ИЛ-8 у обследованных больных может быть обусловлено недостаточной длительностью активации эндотелия и/или компенсаторным повышением продукции оксида азота. Снижение ИЛ-1β у больных ХСН может быть следствием повышенной продукции его антагониста - раИЛ-1β.
Содержание в крови противовоспалительных цитокинов у больных клинических групп отражено в табл. 2.
Таблица 2 Содержание в крови противовоспалительных цитокинов у больных клинических групп
|
Цитокин |
Группа |
M±m |
Ме [25,75] |
p |
|
раИЛ-1β, пг/мл |
1-я (n=33) |
1083,37 ± 202,96 |
1067 [745-1225] |
1-к p<0,001 2-к p<0,001 б-к p<0,001 1-2 p>0,05 |
|
2-я (n=45) |
1097,26 ± 189,83 |
1092 [817-1349] |
||
|
В целом по больным (n=78) |
1089,4 ± 182,49 |
1085 [782-1277] |
||
|
Контрольная (n=32) |
518,2±2,78 |
520 [413-695] |
||
|
ИФ-γ, пг/мл |
1-я (n=33) |
66,33 ± 9,29 |
64 [53-76] |
1-к p<0,001 2-к p<0,001 б-к p<0,001 1-2 p>0,05 |
|
2-я (n=45) |
69,2 ± 9,25 |
67 [55-82] |
||
|
В целом по больным (n=78) |
67,58 ± 8,58 |
66 [54-79] |
||
|
Контрольная (n=32) |
2,1±0,08 |
2,3 [1,7-2,6] |
Как и предполагалось ранее, у больных ХСН двух групп практически в 2 раза был повышен уровень рецепторного антагониста интерлейкина-1β. Кроме того, у пациентов с ХСН в двух группах наблюдалось многократное возрастание концентрации интерферона-γ в крови относительно нормальных значений: в 1-й группе - в 31,6 раза (p<0,001), во 2-й группе - в 32,9 раза (p<0,001) и в целом по больным - в 32,2 раза (p<0,001). Таким образом, у пациентов с ХСН рост содержания в крови противовоспалительных цитокинов носил адаптивный характер, поскольку сдерживал секрецию провоспалительных цитокинов.
Растворимые рецепторы 1-го типа к фактору некроза опухоли (sФНО-R1) являются антагонистами ФНО-a и могут ограничить прирост этого провоспалительного фактора. Кроме того, sФНО-R1 относят к маркерам апоптоза. Содержание маркеров апоптоза и фиброза у больных ХСН представлено в табл.3.
Таблица 3 Маркеры апоптоза и фиброза у больных клинических групп
|
Цитокин |
Группа |
M±m |
Ме [25,75] |
p |
|
sФНО-R1, нг/мл
|
1-я (n=33) |
2,86 ± 0,15 |
2,81 [2,45-3,38] |
1-к p<0,001 2-к p<0,001 б-к p<0,001 1-2 p<0,05 |
|
2-я (n=45) |
3,48 ± 0,23 |
3,42 [3,11-3,73] |
||
|
В целом по больным (n=78) |
3,14 ± 0,13 |
3,11 [2,29-3,89] |
||
|
Контрольная (n=32) |
1,2±0,04 |
1,2 [0,8-1,5] |
||
|
ТФР-β1, нг/мл
|
1-я (n=33) |
30,81 ± 2,03 |
28,5 [21,3-37,3] |
1-к p<0,001 2-к p<0,001 б-к p<0,001 1-2 p<0,05 |
|
2-я (n=45) |
39,85 ± 1,46 |
39,4 [28,4-48,2] |
||
|
В целом по больным (n=78) |
37,38 ± 1,84 |
37,3 [26,7-44,8] |
||
|
Контрольная (n=32) |
3,65±0,3 |
3,62 [3,42-3,89] |
У больных ХСН по сравнению с контрольной группой уровень sФНО-R1 в 1-й группе был выше в 2,4 раза (p<0,001), во 2-й группе - в 2,9 раза (p<0,001) и в целом по группе - в 2,6 раза (p<0,001). Таким образом, sФНО-R1могут в определенно мере ограничить повышение концентрации ФНО-a у больных ХСН. Однако, учитывая практически десятикратную гиперпродукцию ФНО-a, этот механизм ограничения является явно недостаточным.
К факторам, контролирующим процесс фиброза в сердечно-сосудистой системе, относят трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1). По отношению к контрольной группе повышение ТФР-β1 в 1-й группе происходило в 8,4 раза (p<0,001), во 2-й группе - в 10,9 раза (p<0,001) и в целом по группе - в 10,2 раза (p<0,001). C повышением ФК ХСН содержание маркера фиброза ТФР-β1 повышалось.
Повышение уровня ТФР-β1 как ключевого профибротического цитокина ведет к развитию процессов фиброза в стенке сердца и сосудов [5]. Выраженный фиброз миокарда и стенок сосудов препятствует их растяжению во время кровенаполнения. С одной стороны, это затрудняет кровенаполнение ЛЖ и ведет к нарастанию диастолической недостаточности, но, с другой стороны, это на какое-то время может предохранять оставшиеся мышечные волокна миокарда от перерастяжения в период диастолы, что позволяет им функционировать с повышенной эффективностью в соответствии с законом Старлинга. Для сосудов ограничение растяжимости, особенно в артериях эластичного типа, ведет к ускорению обратного тока крови и дополнительной нагрузке на сердце.
Итак, у больных ХСН было установлено повышение концентрации в крови таких провоспалительных факторов, как ФНО-α и ИЛ-6. У пациентов с ХСН уровень ИЛ-1 в крови был снижен за счет прироста концентрации его антагониста раИЛ-1β. Кроме того, рост провоспалительных цитокинов ограничивало повышение противовоспалительного цитокина интерферона-γ. В ответ на многократное повышение уровня ФНО-α у обследованных больных концентрация растворимых рецепторов 1-го типа к ФНО была также повышенной, однако, это не сдерживало рост провоспалительного цитокина. ИЛ-8 у больных ХСН не повышался, что можно объяснить продолжительной латенцией его секреции при активации эндотелиальных сосудистых клеток. Наряду с указанными изменениями цитокинового профиля у больных ХСН было выявлено повышение уровня ТФР-β1 как ключевого цитокина, способствующего развитию фиброза в стенке сердца и сосудов. Таким образом, ХСН имеет сложный многокомпонентный патогенез, включающий, кроме прочих механизмов, иммуновоспалительную концепцию.
Среди про- и противовоспалительных цитокинов на прогрессирование ХСН значимо влияли ФНО-a, а также фактор роста ТФР-β1. У больных ХСН сила влияния гиперпродукции ФНО-a на риск прогрессирования ХСН была выраженной, критерий c2 имел высокое значение 10,6 при уровне доверительной вероятности р=0,001. Соответствующий график логит аппроксимации представлен на рис.1 и свидетельствовал о быстром возрастании риска прогрессирования ХСН при повышении содержания ФНО-a выше 5 пг/мл. При достижении ФНО-a уровня 6 пг/мл риск повышения ФК ХСН превышал 50 % и был равен 56,3 %, при достижении 8 пг/мл - уже 68,6 % и при 10 пг/мл - 78,8 %.
Рис.1. График логит аппроксимации зависимости риска прогрессирования ХСН от уровня в крови ФНО-a у больных ХСН ишемического генеза
Десятикратное превышение концентрации в крови фактора роста ТФР-β1 приводило к резкому возрастанию риска прогрессирования ХСН. Ассоциация между повышенным содержанием ТФР-β1 и прогрессированием ХСН была высокой, поскольку критерий Пирсона имел значение 28,5 при р=0,0000001. При колебании уровня ТФР-β1 от 30 нг/мл до 40 нг/мл риск прогрессирования ХСН повышался от 1,7 % до 94,1 %.
Таким образом, у больных ХСН ишемического генеза прогрессирование заболевания связано с активацией системы цитокинов с повышением провоспалительных и снижением противовоспалительных иммунорегуляторов. Из иммунологических факторов с повышением ФК ХСН ассоциировалось нарастание в крови концентрации ФНО-a и фактора роста ТФР-β1. Эти факторы можно назвать маркерами прогрессирования ХСН.
Выводы
- У больных ХСН ишемического генеза установлено повышение концентрации в крови провоспалительных факторов - ФНО-α и интерлейкина-6. Уровень интерлейкина-1 в крови снижен за счет прироста концентрации его антагониста раИЛ-1β. Повышение уровня трансформирующего фактора роста-β1 способствует развитию фиброза в стенке сердца и сосудов.
- У больных ХСН ишемического генеза рост провоспалительных цитокинов ограничивает повышение противовоспалительного цитокина интерферона-γ. Нарастание концентрации растворимых рецепторов 1-го типа к ФНО не сдерживает рост соответствующего провоспалительного цитокина.
- С прогрессированием ХСН ассоциируется нарастание в крови концентрации ФНО-a и трансформирующего фактора роста-β1.
Рецензенты:
- Терентьев Владимир Петрович, доктор медицинских наук, профессор, проректор по лечебной работе ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Ростов-на-Дону.
- Пакус Игорь Олегович, доктор медицинских наук, профессор, Главный врач ГБУ РО «Областная больница №2», г. Ростов-на-Дону.
Библиографическая ссылка
Яровова Е.С., Кастанаян А.А., Иванов И.В. ВЛИЯНИЕ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 4. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=6641 (дата обращения: 16.11.2024).