Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ЛОКУСА 9р21.3 С ОТДАЛЕННЫМИ ИСХОДАМИ ИНФАРКТА МИОКАРДА

Шестерня П.А. 1 Никулина С.Ю. 1 Шульман В.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ
В исследовании проведен анализ ассоциации однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs1333049 локуса 9р21.3 с отдаленными исходами больных инфарктом миокарда (ИМ). В исследование включено 500 больных ИМ в возрасте ≤ 65 лет (53,35±7,79 лет), 411 (82,2%) мужчин и 89 (17,8%) женщин. Генотипирование ОНП rs1333049 проводилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды и праймеры TaqMan, Applied Biosystems 7900HT). Все больные, выписанные из стационара, были разделены на группы в зависимости от проведенного в стационаре лечения. Группу 1 составили пациенты, подвергшиеся итервенционной реперфузии, группу 2 – больные, получившие консервативную, в т. ч. тромболитическую терапию. Период проспективного наблюдения составил 2 года. Выявлена ассоциация локуса 9p21.3 с неблагоприятными исходами ИМ в отдаленный период наблюдения у больных ИМ, не подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству в стационаре (группа 2). Носители аллеля риска С rs1333049 имели более высокий риск развития повторного ИМ, составивший течение года после выписки из стационара – 1,13 [95% ДИ: 1,07-1,19], в течение двух лет наблюдения – 1,26 [95% ДИ: 1,12-1,63] и повторного острого коронарного синдрома – 1,32 [95% ДИ: 1,15-1,51] и 1,46 [95% ДИ: 1,21-1,78] соответственно.
прогноз.
исходы
локус 9р21.3
rs1333049
ОНП
инфаркт миокарда
1. Локус 9р21.3 - генетический предиктор тяжести атеросклероза коронарных артерий / П. А. Шестерня, А. С. Сергеева, В. А. Шульман [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - Т.11, №2. - С. 46-51.
2. Проверка взаимосвязи между девятью однонуклеотидными полиморфизмами и инфарктом миокарда на сибирской популяции / В. Н. Максимов, И. В. Куликов, П. С. Орлов [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - № 5. - С. 24-29.
3. Статус метилирования гена CDNK2A (P16 INK4A и P14 ARF) в тканях сонных артерий у больных атеросклерозом / М. С. Назаренко, А. В. Марков, В. П. Пузырев [и др.] // Медицинская генетика. - 2012. - Т.11, №2. - С. 34-37.
4. A common variant at chromosome 9p21.3 is associated with age of onset of coronary artery disease but not subsequent mortality / K. L. Ellis, A. P. Pilbrow, C. M. Frampton [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, № 3. - Р. 286-293.
5. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: the GRACE genetics study / I. Buysschaert, K. F. Carruthers, D. R. Dunbar [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 1132-1141.
6. Association between the chromosome 9p21 locus and angiographic coronary artery disease burden. A collaborative meta-analysis / K. Chan, R. S. Patel, P. Newcombe [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, № 4. - P. 957-970.
7. Genetics of coronary artery disease: genome-wide association studies and beyond / B. P. Prins, V. Lagou, F. W. Asselbergs [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 225, № 1. - Р. 1-10.
8. Influence of 9p21.3 genetic variants on clinical and angiographic outcomes in early-onset myocardial infarction / D. Adrissino, C. Berzuini, P. A. Merlini [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58, № 4. - Р. 426-434.
9. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease / P. Deloukas, S. Kanoni, C. Willenborg [et al.] // Nature Genetics. - 2012. - Vol. 45, № 1. - Р. 25-33.
10. The chromosome 9p21 risk locus is associated with angiographic and progression of coronary artery disease / R. S. Patel, S. Su, I. J. Neeland [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - Р. 3017-3023.

Введение

Идентификация роли небольшого участка генома в коротком плече 9 хромосомы (локус 9р21.3) в развитии ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) стала возможной в результате секвенирования полного генома человека. На сегодняшний день его независимая роль в развитии ИБС общепризнана [2, 7, 9]. При этом механизм реализации данного генетического феномена не определен и активно изучается. В большинстве опубликованных работ приводится взаимосвязь локуса 9р21.3 с тяжестью и темпами прогрессирования атеросклероза различной локализации [1, 3, 6, 10].

Логическим продолжением научного поиска является изучение возможности использования локуса 9р21.3 в качестве генетического маркера исходов у больных ИМ. Имеются данные о большей частоте повторных ИМ и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) у носителей генотипов риска [5, 8]. Согласно результатам других работ влияния этих генотипов на отдаленный прогноз у больных ИМ не отмечено [4]. Одной из причин такого несоответствия может являться неоднородность групп больных, в том числе по виду оказанного лечения. Очевидно, что интервенционное вмешательство, проведенное больному ИМ в стационаре, кардинально изменяет последующее течение ИБС. Поэтому мы считаем обоснованным дифференцированный подход в анализе взаимосвязи локуса 9р21.3 с отдаленными исходами ИМ в зависимости от проведенного в стационаре лечения.

Цель исследования

Изучить ассоциацию полиморфных вариантов однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs1333049 локуса 9р21.3 с отдаленными исходами у больных ИМ в зависимости от наличия и метода проведенной в стационаре реперфузионной терапии.

Материал и методы

В исследование включено 500 больных ИМ европеоидной расы в возрасте от 22 до 65 лет (53,35±7,79), 411 (82,2%) мужчин и 89 (17,8%) женщин. Научная работа одобрена Этическим комитетом КрасГМУ. После подписания формы информированного согласия всем больным производился забор 10 мл венозной крови для выделения ДНК. Генотипирование ОНП rs1333049 проводилось с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды и праймеры TaqMan, Applied Biosystems) на приборе AB 7900HT.

Все больные в зависимости от метода терапии были разделены на две группы: группа 1 - пациенты, подвергшиеся ЧКВ, группа 2 - получавшие консервативную, в т. ч. тромболитическую терапию (ТЛТ). После выписки из стационара пациенты наблюдались в течение двух лет, информация собиралась в три временных периода - через 6, 12 и 24 месяцев. Конечными точками были: повторный ИМ, повторный ОКС (объединявший случаи повторного ИМ и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии), повторное ЧКВ, летальный исход (ЛИ). Данные по отдаленным исходам собраны у 453 больных (95,2%).

Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы SPSS, версии 20.0. Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде процентных долей и их стандартных ошибок, для количественных - в виде средних арифметических (М) и стандартных отклонений (σ). Проверка нормальности распределения значений переменных в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Значимость различий качественных признаков в группах наблюдения оценивали при помощи непараметрического критерия χ2 Пирсона с поправкой на непрерывность. При частоте встречаемости признака 5 и менее использовался точный критерий Фишера. Для оценки значимости статистических различий количественных признаков использовался ранговый критерий Манна-Уитни. Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при р<0,05. Для оценки риска развития события по конкретному аллелю или генотипу производили оценку отношения шансов (ОШ) в таблицах сопряженности 2х2 с расчетом доверительных интервалов (ДИ). При невозможности расчета ОШ рассчитывался относительный риск (ОР) события внутри когорты с расчетом ДИ.

Результаты исследования

Из 500 участников исследования интервенционная реперфузия проведена 251 (50,2%) больному ИМ - 1 группа. В подавляющем большинстве случаев ЧКВ сопровождалось стентированием КА - 232 (92,4%). В большинстве случаев устанавливались стенты из кобальт-хромового сплава: 305 Liberte - 26 (8,5%), Skylor - 236 (77,4%), другие покрытые и непокрытые стенты использовались существенно реже: Euca «STS» - 2 (0,7%), Taxus - 29 (9,5%), Nobori - 4 (1,3%), Presillion - 7 (2,3%), R-стент - 1 (0,3%). Тромболитическую терапию до проведения ЧКВ получил 31 (12,4%) больной.

Группа 2 включала 249 (49,8%) больных, получавших в стационаре консервативную терапию. Тромболитическая терапия проведена в этой группе 88 (35,3%) больным, в т. ч. 30 (34,1%) больным альтеплазой и 58 (65,9%) больным стрептокиназой. Характеристика, включенных больных отражена в таблице 1 (электрокардиографические данные приведены для 496 больных - у 3 больных была полная блокада левой ножки пучка Гиса, у 1 пациента имплантирован постоянный кардиостимулятор).

Таблица 1

Характеристика больных ИМ

Характеристика ИМ

Группа 1,

абс. (%)

Группа 2,

абс. (%)

Итого,

абс. (%)

ИМ с подъемом сегмента ST /

ИМ без подъема сегмента ST

208 (83,9) /

40 (16,1)

216 (87,1) /

32 (12,9)

424 (85,5) /

72 (14,5)

Передний ИМ (включая передне-боковой) /

Нижний ИМ (включая нижне-боковой, задний) /

Циркулярный ИМ

111 (44,7) /

118 (47,6) /

19 (7,7)

106 (42,7) /

123 (49,6) /

19 (7,7)

217 (43,7) /

241 (48,6) /

38 (7,7)

Q-волновой ИМ /

ИМ без зубца Q

184 (74,2) /

64 (25,8)

154 (62,1) /

94 (37,9)

338 (68,1) /

158 (31,9)

Группы 1 и 2 не различались между собой по частоте ИМ с подъемом сегмента ST (р=0,453) и локализации ИМ (р=0,903), при этом в группе 1 статистически значимо превалировали больные ИМ с патологическим зубцом Q (р=0,029).

Летальность в стационаре составила 4,8% (24 пациента) и была существенно выше в группе 2 (8,4%) в сравнении с группой 1 (1,2%), р<0,001. Из 476 больных, выписанных из стационара, данные отдаленного прогноза собраны у 453 (95,2%) больных. Количество успешных результатов генотипирования составило 438 (96,7%). Таким образом, анализ ассоциации полиморфных вариантов rs1333049 и данных отдаленного периода наблюдения был проведен у 438 больных (по 219 больных в обеих группах).

В течение двухлетнего периода наблюдения в целом группы не имели статистически значимых различий. Так, в группе 1 частота повторного ИМ в течение 6 месяцев составила 6,6%, в течение года после перенесенного ИМ - 10,9%, двух лет наблюдения - 14,1%. В группе 2 - 5,8% (р=0,751); 9,4% (р=0,598); 13,7% (0,903), соответственно. Госпитализированы с диагнозом ОКС в каждый временной период были 12,7%, 24,0% и 35,7% больных группы 1, в группе 2 этот показатель составил 15,2% (р=0,428), 26,5% (р=0,550) и 38,4% (р=0,559), соответственно. При этом в первые полгода ЧКВ подверглись 8,7% больных группы 1 и 11,7% больных группы 2 (р=0,304), в течение года - 17,5% и 19,7% (р=0,536), за весь период наблюдения - 22,0% и 28,8% (р=0,102), соответственно. Летальность среди выписанных из стационара больных через 6, 12 и 24 месяцев после ИМ в группе 1 составила 3,1%/4,6%/7,4%; в группе 2 - 1,3%/2,3%/5,1% (р=0,216/0,189/0,333).

В дальнейшем нами был проведен дифференцированный частоты конечных точек у носителей различных генотипов rs1333049 в каждой из групп. В группе 2 отмечена статистически значимая ассоциация носительства аллеля С rs1333049 с повторным ИМ в течение одного и двух лет наблюдения. Необходимо отметить, что у носителей гомозиготного генотипа GG не произошло ни одного случая повторного ИМ в течение первого года после выписки из стационара. Частота комбинированной конечной точки (повторный ОКС), объединявшей случаи госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и повторного ИМ, была также статистически значимо выше у носителей аллеля риска С rs1333049 в течение всего периода наблюдения (6, 12, 24 месяца). Отношение шансов (ОШ) развития повторного ОКС у лиц, имевших в генотипе аллель С rs1333049, через год после ИМ составило 4,91 [95% ДИ: 1,45-16,66], через два года - 3,77 [95% ДИ: 1,50-9,52]. В течение первого года после ИМ носители аллеля С rs1333049 имели в пять раз более высокий риск проведения интервенционного вмешательства - ОШ=5,25 [95% ДИ: 1,21-22,74]. При этом ассоциации генотипов риска с летальностью больных ИМ в течение двух лет наблюдения нами не выявлено.

В группе 1 ассоциации генотипов rs1333049 с исходами у больных ИМ в течение двухлетнего периода наблюдения не выявлены ни с одной из конечных точек. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Ассоциация генотипов риска rs1333049 с исходами у больных ИМ в отдаленный период

Генотип / аллель риска

Период наблюдения

6 месяцев

12 месяцев

24 месяца

ИМ

ОКС

ЧКВ

ЛИ

ИМ

ОКС

ЧКВ

ЛИ

ИМ

ОКС

ЧКВ

ЛИ

Группа больных ИМ, не подвергавшихся ЧКВ (n=219)

СС / аллель G абс. (%)

6 (8,1) /

7 (4,8)

13 (17,6) /

20 (13,8)

9 (12,2) /

17 (11,7)

0 (0,0) /

3 (2,1)

9 (12,2) /

12 (8,3)

25 (33,8) /

33 (22,8)

17 (23,0) /

27 (18,6)

2 (2,7) /

3 (2,1)

12 (16,2) /

18 (12,8)

36 (48,6) /

47 (33,3)

26 (35,1) /

37 (26,2)

6 (8,1) /

5 (3,5)

р

0,331

0,460

0,924

0,213

0,356

0,080

0,447

0,851

0,488

0,028

0,173

0,294

аллель С / GG абс. (%)

13 (7,1) /

0 (0,0)

33 (18,1) /

0 (0,0)

26 (14,3) /

0 (0,0)

2 (1,1) /

1 (2,7)

21 (11,5) /

0 (0,0)

55 (30,2) /

3 (8,1)

42 (23,1) /

2 (5,4)

4 (2,2) /

1 (2,7)

32 (17,9) /

2 (5,6)

77 (43,0) /

6 (16,7)

56 (31,3) /

7 (19,4)

8 (4,5) /

3 (8,3)

р

0,094

0,005

0,014

0,444

0,030

0,005

0,014

0,672

0,042

0,003

0,154

0,623

ОШ, 95% ДИ

-

Н.р.*

Н.р.*

-

Н.р.*

4,91

(1,45-16,66)

5,25

(1,21-22,74)

-

3,08

(1,41-15,72)

3,77

(1,50-9,52)

-

-

ОР, 95% ДИ

-

1,22

(1,14-1,31)

1,17

(1,10-1,24)

-

1,13

(1,07-1,19)

1,32

(1,15-1,51)

1,23

(1,10-1,37)

-

1,26

(1,12-1,63)

1,46

(1,21-1,78)

-

-

Группа больных, перенесших ЧКВ (n= 219)

СС / аллель G абс. (%)

5 (8,3) /

10 (6,3)

8 (13,3) /

21 (13,2)

5 (8,3) /

15 (9,4)

4 (6,7) /

3 (1,9)

8 (13,3) /

17 (10,7)

14 (23,3) /

40 (25,2)

11 (18,3) /

28 (17,6)

5 (8,3) /

5 (3,1)

8 (13,3)/

24 (15,3)

22 (36,7)/

56 (35,7)

15 (25,0) /

33 (21,0)

5 (8,3) /

11 (7,0)

р

0,593

0,980

0,801

0,073

0,584

0,780

0,901

0,229

0,717

0,891

0,527

0,237

аллель С / GG абс. (%)

12 (6,7) /

3 (7,3)

25 (14,0) /

4 (9,8)

17 (9,6) /

3 (7,3)

7 (3,9) /

0 (0,0)

20 (11,2) /

5 (12,2)

43 (24,2) /

11 (26,8)

32 (18,0) /

7 (17,1)

10 (5,6) /

0 (0,0)

27 (15,3)/

5 (12,5)

66 (37,3)/

12 (30,0)

41 (23,2) /

7 (17,5)

15 (8,5) /

1 (2,5)

р

0,895

0,465

0,654

0,197

0,862

0,720

0,891

0,286

0,657

0,386

0,436

0,139

Общее количество больных ИМ, выписанных из стационара (n=438)

СС / аллель G абс. (%)

11 (8,2) /

17 (5,6)

21 (15,7) /

41 (13,5)

14 (10,4) /

32 (10,5)

4 (3,0) /

6 (2,0)

17 (12,7) /

29 (9,5)

39 (29,1) /

73 (24,0)

28 (20,9) /

55 (18,1)

7 (5,2) /

8 (2,6)

20 (14,9) /

42 (14,1)

58 (43,3) /

103 (34,6)

41 (30,6) /

70 (23,5)

11 (8,2) /

16 (5,3)

р

0,302

0,546

0,980

0,514

0,322

0,260

0,490

0,290

0,820

0,083

0,118

0,378

аллель С / GG абс. (%)

25 (6,9) /

3 (3,8)

58 (16,1) /

4 (5,1)

43 (11,9) /

3 (3,8)

9 (2,5) /

1 (1,3)

41 (11,4) /

5 (6,4)

98 (27,2) /

14 (17,9)

74 (20,6) /

9 (11,5)

14 (3,9) /

1 (1,3)

59 (16,6) /

7 (9,2)

143 (40,2) /

18 (23,7)

97 (27,2) /

14 (18,4)

23 (6,4) /

4 (5,3)

р

0,311

0,012

0,034

0,502

0,194

0,089

0,065

0,455

0,139

0,007

0,110

0,923

* - нет расчетов.

Заключение

Таким образом, ЧКВ проведенное в стационаре больным ИМ нивелирует влияние генетического предиктора в пределах относительного непродолжительного двухлетнего периода наблюдения. В то время как у больных, не получавших интервенционную реперфузию, по всей видимости, наблюдалось более «естественное» течение ИБС. У носителей аллеля риска С rs1333049 после выписки из стационара отмечена более высокая частота случаев дестабилизации ИБС и необходимости проведения реваскуляризации по сравнению с носителями генотипа GG. Основным результатом нашей работы является определение генетических маркеров неблагоприятных исходов ИМ, которые могут быть использованы для оптимизации первичной и вторичной профилактики этого заболевания. Интеграция геномной информации в уже имеющиеся шкалы оценки риска и разработка клинико-генетических рискометров может быть одним из наиболее перспективных направлений дополнительных исследований в определении индивидуального риска исходов инфаркта миокарда.

Рецензенты:

Матюшин Г.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой кардиологии и функциональной диагностики ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ, г.Красноярск.

Харьков Е.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и терапии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ, г.Красноярск.


Библиографическая ссылка

Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А. АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ЛОКУСА 9р21.3 С ОТДАЛЕННЫМИ ИСХОДАМИ ИНФАРКТА МИОКАРДА // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=11226 (дата обращения: 03.12.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074