Введение
Идентификация роли небольшого участка генома в коротком плече 9 хромосомы (локус 9р21.3) в развитии ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) стала возможной в результате секвенирования полного генома человека. На сегодняшний день его независимая роль в развитии ИБС общепризнана [2, 7, 9]. При этом механизм реализации данного генетического феномена не определен и активно изучается. В большинстве опубликованных работ приводится взаимосвязь локуса 9р21.3 с тяжестью и темпами прогрессирования атеросклероза различной локализации [1, 3, 6, 10].
Логическим продолжением научного поиска является изучение возможности использования локуса 9р21.3 в качестве генетического маркера исходов у больных ИМ. Имеются данные о большей частоте повторных ИМ и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) у носителей генотипов риска [5, 8]. Согласно результатам других работ влияния этих генотипов на отдаленный прогноз у больных ИМ не отмечено [4]. Одной из причин такого несоответствия может являться неоднородность групп больных, в том числе по виду оказанного лечения. Очевидно, что интервенционное вмешательство, проведенное больному ИМ в стационаре, кардинально изменяет последующее течение ИБС. Поэтому мы считаем обоснованным дифференцированный подход в анализе взаимосвязи локуса 9р21.3 с отдаленными исходами ИМ в зависимости от проведенного в стационаре лечения.
Цель исследования
Изучить ассоциацию полиморфных вариантов однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs1333049 локуса 9р21.3 с отдаленными исходами у больных ИМ в зависимости от наличия и метода проведенной в стационаре реперфузионной терапии.
Материал и методы
В исследование включено 500 больных ИМ европеоидной расы в возрасте от 22 до 65 лет (53,35±7,79), 411 (82,2%) мужчин и 89 (17,8%) женщин. Научная работа одобрена Этическим комитетом КрасГМУ. После подписания формы информированного согласия всем больным производился забор 10 мл венозной крови для выделения ДНК. Генотипирование ОНП rs1333049 проводилось с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды и праймеры TaqMan, Applied Biosystems) на приборе AB 7900HT.
Все больные в зависимости от метода терапии были разделены на две группы: группа 1 - пациенты, подвергшиеся ЧКВ, группа 2 - получавшие консервативную, в т. ч. тромболитическую терапию (ТЛТ). После выписки из стационара пациенты наблюдались в течение двух лет, информация собиралась в три временных периода - через 6, 12 и 24 месяцев. Конечными точками были: повторный ИМ, повторный ОКС (объединявший случаи повторного ИМ и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии), повторное ЧКВ, летальный исход (ЛИ). Данные по отдаленным исходам собраны у 453 больных (95,2%).
Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы SPSS, версии 20.0. Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде процентных долей и их стандартных ошибок, для количественных - в виде средних арифметических (М) и стандартных отклонений (σ). Проверка нормальности распределения значений переменных в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Значимость различий качественных признаков в группах наблюдения оценивали при помощи непараметрического критерия χ2 Пирсона с поправкой на непрерывность. При частоте встречаемости признака 5 и менее использовался точный критерий Фишера. Для оценки значимости статистических различий количественных признаков использовался ранговый критерий Манна-Уитни. Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при р<0,05. Для оценки риска развития события по конкретному аллелю или генотипу производили оценку отношения шансов (ОШ) в таблицах сопряженности 2х2 с расчетом доверительных интервалов (ДИ). При невозможности расчета ОШ рассчитывался относительный риск (ОР) события внутри когорты с расчетом ДИ.
Результаты исследования
Из 500 участников исследования интервенционная реперфузия проведена 251 (50,2%) больному ИМ - 1 группа. В подавляющем большинстве случаев ЧКВ сопровождалось стентированием КА - 232 (92,4%). В большинстве случаев устанавливались стенты из кобальт-хромового сплава: 305 Liberte - 26 (8,5%), Skylor - 236 (77,4%), другие покрытые и непокрытые стенты использовались существенно реже: Euca «STS» - 2 (0,7%), Taxus - 29 (9,5%), Nobori - 4 (1,3%), Presillion - 7 (2,3%), R-стент - 1 (0,3%). Тромболитическую терапию до проведения ЧКВ получил 31 (12,4%) больной.
Группа 2 включала 249 (49,8%) больных, получавших в стационаре консервативную терапию. Тромболитическая терапия проведена в этой группе 88 (35,3%) больным, в т. ч. 30 (34,1%) больным альтеплазой и 58 (65,9%) больным стрептокиназой. Характеристика, включенных больных отражена в таблице 1 (электрокардиографические данные приведены для 496 больных - у 3 больных была полная блокада левой ножки пучка Гиса, у 1 пациента имплантирован постоянный кардиостимулятор).
Таблица 1
Характеристика больных ИМ
Характеристика ИМ |
Группа 1, абс. (%) |
Группа 2, абс. (%) |
Итого, абс. (%) |
ИМ с подъемом сегмента ST / ИМ без подъема сегмента ST |
208 (83,9) / 40 (16,1) |
216 (87,1) / 32 (12,9) |
424 (85,5) / 72 (14,5) |
Передний ИМ (включая передне-боковой) / Нижний ИМ (включая нижне-боковой, задний) / Циркулярный ИМ |
111 (44,7) / 118 (47,6) / 19 (7,7) |
106 (42,7) / 123 (49,6) / 19 (7,7) |
217 (43,7) / 241 (48,6) / 38 (7,7) |
Q-волновой ИМ / ИМ без зубца Q |
184 (74,2) / 64 (25,8) |
154 (62,1) / 94 (37,9) |
338 (68,1) / 158 (31,9) |
Группы 1 и 2 не различались между собой по частоте ИМ с подъемом сегмента ST (р=0,453) и локализации ИМ (р=0,903), при этом в группе 1 статистически значимо превалировали больные ИМ с патологическим зубцом Q (р=0,029).
Летальность в стационаре составила 4,8% (24 пациента) и была существенно выше в группе 2 (8,4%) в сравнении с группой 1 (1,2%), р<0,001. Из 476 больных, выписанных из стационара, данные отдаленного прогноза собраны у 453 (95,2%) больных. Количество успешных результатов генотипирования составило 438 (96,7%). Таким образом, анализ ассоциации полиморфных вариантов rs1333049 и данных отдаленного периода наблюдения был проведен у 438 больных (по 219 больных в обеих группах).
В течение двухлетнего периода наблюдения в целом группы не имели статистически значимых различий. Так, в группе 1 частота повторного ИМ в течение 6 месяцев составила 6,6%, в течение года после перенесенного ИМ - 10,9%, двух лет наблюдения - 14,1%. В группе 2 - 5,8% (р=0,751); 9,4% (р=0,598); 13,7% (0,903), соответственно. Госпитализированы с диагнозом ОКС в каждый временной период были 12,7%, 24,0% и 35,7% больных группы 1, в группе 2 этот показатель составил 15,2% (р=0,428), 26,5% (р=0,550) и 38,4% (р=0,559), соответственно. При этом в первые полгода ЧКВ подверглись 8,7% больных группы 1 и 11,7% больных группы 2 (р=0,304), в течение года - 17,5% и 19,7% (р=0,536), за весь период наблюдения - 22,0% и 28,8% (р=0,102), соответственно. Летальность среди выписанных из стационара больных через 6, 12 и 24 месяцев после ИМ в группе 1 составила 3,1%/4,6%/7,4%; в группе 2 - 1,3%/2,3%/5,1% (р=0,216/0,189/0,333).
В дальнейшем нами был проведен дифференцированный частоты конечных точек у носителей различных генотипов rs1333049 в каждой из групп. В группе 2 отмечена статистически значимая ассоциация носительства аллеля С rs1333049 с повторным ИМ в течение одного и двух лет наблюдения. Необходимо отметить, что у носителей гомозиготного генотипа GG не произошло ни одного случая повторного ИМ в течение первого года после выписки из стационара. Частота комбинированной конечной точки (повторный ОКС), объединявшей случаи госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и повторного ИМ, была также статистически значимо выше у носителей аллеля риска С rs1333049 в течение всего периода наблюдения (6, 12, 24 месяца). Отношение шансов (ОШ) развития повторного ОКС у лиц, имевших в генотипе аллель С rs1333049, через год после ИМ составило 4,91 [95% ДИ: 1,45-16,66], через два года - 3,77 [95% ДИ: 1,50-9,52]. В течение первого года после ИМ носители аллеля С rs1333049 имели в пять раз более высокий риск проведения интервенционного вмешательства - ОШ=5,25 [95% ДИ: 1,21-22,74]. При этом ассоциации генотипов риска с летальностью больных ИМ в течение двух лет наблюдения нами не выявлено.
В группе 1 ассоциации генотипов rs1333049 с исходами у больных ИМ в течение двухлетнего периода наблюдения не выявлены ни с одной из конечных точек. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
Ассоциация генотипов риска rs1333049 с исходами у больных ИМ в отдаленный период
Генотип / аллель риска |
Период наблюдения |
||||||||||||
6 месяцев |
12 месяцев |
24 месяца |
|||||||||||
ИМ |
ОКС |
ЧКВ |
ЛИ |
ИМ |
ОКС |
ЧКВ |
ЛИ |
ИМ |
ОКС |
ЧКВ |
ЛИ |
||
Группа больных ИМ, не подвергавшихся ЧКВ (n=219) |
|||||||||||||
СС / аллель G абс. (%) |
6 (8,1) / 7 (4,8) |
13 (17,6) / 20 (13,8) |
9 (12,2) / 17 (11,7) |
0 (0,0) / 3 (2,1) |
9 (12,2) / 12 (8,3) |
25 (33,8) / 33 (22,8) |
17 (23,0) / 27 (18,6) |
2 (2,7) / 3 (2,1) |
12 (16,2) / 18 (12,8) |
36 (48,6) / 47 (33,3) |
26 (35,1) / 37 (26,2) |
6 (8,1) / 5 (3,5) |
|
р |
0,331 |
0,460 |
0,924 |
0,213 |
0,356 |
0,080 |
0,447 |
0,851 |
0,488 |
0,028 |
0,173 |
0,294 |
|
аллель С / GG абс. (%) |
13 (7,1) / 0 (0,0) |
33 (18,1) / 0 (0,0) |
26 (14,3) / 0 (0,0) |
2 (1,1) / 1 (2,7) |
21 (11,5) / 0 (0,0) |
55 (30,2) / 3 (8,1) |
42 (23,1) / 2 (5,4) |
4 (2,2) / 1 (2,7) |
32 (17,9) / 2 (5,6) |
77 (43,0) / 6 (16,7) |
56 (31,3) / 7 (19,4) |
8 (4,5) / 3 (8,3) |
|
р |
0,094 |
0,005 |
0,014 |
0,444 |
0,030 |
0,005 |
0,014 |
0,672 |
0,042 |
0,003 |
0,154 |
0,623 |
|
ОШ, 95% ДИ |
- |
Н.р.* |
Н.р.* |
- |
Н.р.* |
4,91 (1,45-16,66) |
5,25 (1,21-22,74) |
- |
3,08 (1,41-15,72) |
3,77 (1,50-9,52) |
- |
- |
|
ОР, 95% ДИ |
- |
1,22 (1,14-1,31) |
1,17 (1,10-1,24) |
- |
1,13 (1,07-1,19) |
1,32 (1,15-1,51) |
1,23 (1,10-1,37) |
- |
1,26 (1,12-1,63) |
1,46 (1,21-1,78) |
- |
- |
|
Группа больных, перенесших ЧКВ (n= 219) |
|||||||||||||
СС / аллель G абс. (%) |
5 (8,3) / 10 (6,3) |
8 (13,3) / 21 (13,2) |
5 (8,3) / 15 (9,4) |
4 (6,7) / 3 (1,9) |
8 (13,3) / 17 (10,7) |
14 (23,3) / 40 (25,2) |
11 (18,3) / 28 (17,6) |
5 (8,3) / 5 (3,1) |
8 (13,3)/ 24 (15,3) |
22 (36,7)/ 56 (35,7) |
15 (25,0) / 33 (21,0) |
5 (8,3) / 11 (7,0) |
|
р |
0,593 |
0,980 |
0,801 |
0,073 |
0,584 |
0,780 |
0,901 |
0,229 |
0,717 |
0,891 |
0,527 |
0,237 |
|
аллель С / GG абс. (%) |
12 (6,7) / 3 (7,3) |
25 (14,0) / 4 (9,8) |
17 (9,6) / 3 (7,3) |
7 (3,9) / 0 (0,0) |
20 (11,2) / 5 (12,2) |
43 (24,2) / 11 (26,8) |
32 (18,0) / 7 (17,1) |
10 (5,6) / 0 (0,0) |
27 (15,3)/ 5 (12,5) |
66 (37,3)/ 12 (30,0) |
41 (23,2) / 7 (17,5) |
15 (8,5) / 1 (2,5) |
|
р |
0,895 |
0,465 |
0,654 |
0,197 |
0,862 |
0,720 |
0,891 |
0,286 |
0,657 |
0,386 |
0,436 |
0,139 |
|
Общее количество больных ИМ, выписанных из стационара (n=438) |
|||||||||||||
СС / аллель G абс. (%) |
11 (8,2) / 17 (5,6) |
21 (15,7) / 41 (13,5) |
14 (10,4) / 32 (10,5) |
4 (3,0) / 6 (2,0) |
17 (12,7) / 29 (9,5) |
39 (29,1) / 73 (24,0) |
28 (20,9) / 55 (18,1) |
7 (5,2) / 8 (2,6) |
20 (14,9) / 42 (14,1) |
58 (43,3) / 103 (34,6) |
41 (30,6) / 70 (23,5) |
11 (8,2) / 16 (5,3) |
|
р |
0,302 |
0,546 |
0,980 |
0,514 |
0,322 |
0,260 |
0,490 |
0,290 |
0,820 |
0,083 |
0,118 |
0,378 |
|
аллель С / GG абс. (%) |
25 (6,9) / 3 (3,8) |
58 (16,1) / 4 (5,1) |
43 (11,9) / 3 (3,8) |
9 (2,5) / 1 (1,3) |
41 (11,4) / 5 (6,4) |
98 (27,2) / 14 (17,9) |
74 (20,6) / 9 (11,5) |
14 (3,9) / 1 (1,3) |
59 (16,6) / 7 (9,2) |
143 (40,2) / 18 (23,7) |
97 (27,2) / 14 (18,4) |
23 (6,4) / 4 (5,3) |
|
р |
0,311 |
0,012 |
0,034 |
0,502 |
0,194 |
0,089 |
0,065 |
0,455 |
0,139 |
0,007 |
0,110 |
0,923 |
* - нет расчетов.
Заключение
Таким образом, ЧКВ проведенное в стационаре больным ИМ нивелирует влияние генетического предиктора в пределах относительного непродолжительного двухлетнего периода наблюдения. В то время как у больных, не получавших интервенционную реперфузию, по всей видимости, наблюдалось более «естественное» течение ИБС. У носителей аллеля риска С rs1333049 после выписки из стационара отмечена более высокая частота случаев дестабилизации ИБС и необходимости проведения реваскуляризации по сравнению с носителями генотипа GG. Основным результатом нашей работы является определение генетических маркеров неблагоприятных исходов ИМ, которые могут быть использованы для оптимизации первичной и вторичной профилактики этого заболевания. Интеграция геномной информации в уже имеющиеся шкалы оценки риска и разработка клинико-генетических рискометров может быть одним из наиболее перспективных направлений дополнительных исследований в определении индивидуального риска исходов инфаркта миокарда.
Рецензенты:
Матюшин Г.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой кардиологии и функциональной диагностики ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ, г.Красноярск.
Харьков Е.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и терапии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ, г.Красноярск.
Библиографическая ссылка
Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А. АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ЛОКУСА 9р21.3 С ОТДАЛЕННЫМИ ИСХОДАМИ ИНФАРКТА МИОКАРДА // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=11226 (дата обращения: 04.11.2024).