Меланома представляет собой одну из наиболее агрессивных форм злокачественных новообразований кожи, так как она стремительно метастазирует и имеет высокий риск рецидивирования. Изучение генетических и молекулярных особенностей меланомы имеет ключевое значение для совершенствования терапевтических подходов и индивидуализации лечения. Цель исследования заключалась в определении мутационного статуса генов BRAF и NRAS в опухолевых образцах пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом меланомы кожи. В исследование были включены 112 пациентов с морфологически верифицированной меланомой кожи, проходивших лечение с 2018 по 2024 г. (48 мужчин, 64 женщины; средний возраст 58,2 ± 12,4 года). В качестве материала использовали образцы опухолевой ткани FFPE. Анализ мутаций BRAF (V600E) осуществляли методом ПЦР в реальном времени, редкие варианты BRAF и мутации NRAS – классической ПЦР с последующим секвенированием по Сэнгеру. Статистическую обработку данных выполняли в программе Statistica 13.0, применяя критерии χ² Пирсона и Манна – Уитни. Мутации в генах BRAF и NRAS были выявлены у 78 (69,6 %) пациентов. Митотическая активность была выше в опухолях без мутаций. За период наблюдения (медиана 36 месяцев) прогрессирование заболевания отмечено у 95 (84,8 %) пациентов, общая частота рецидивов – 79,5 %. Медиана общей выживаемости для всей когорты составила 48 месяцев: наименьшая – у пациентов с мутацией BRAF (39 месяцев), промежуточная – при мутациях NRAS (52 месяца), наилучшая – в группе дикого типа (58 месяцев). Медиана выживаемости без прогрессирования также была наименьшей в группе с мутацией BRAF (17 месяцев). Рецидив поражения регионарных лимфатических узлов чаще встречался у пациентов с мутацией BRAF. Полученные данные подтверждают гетерогенность меланомы по молекулярно-генетическим характеристикам и подчеркивают важность комплексного анализа мутационного профиля для стратификации пациентов и выбора оптимальной тактики лечения.
Melanoma is one of the most aggressive forms of skin cancer, as it rapidly metastasizes and has a high risk of recurrence. Understanding the genetic and molecular characteristics of melanoma is crucial for improving therapeutic approaches and individualizing treatment. The aim of the study was to determine the mutational status of the BRAF and NRAS genes in tumor samples from patients with a histologically confirmed diagnosis of cutaneous melanoma. The study included 112 patients with morphologically verified cutaneous melanoma treated from 2018 to 2024 (48 men, 64 women; mean age 58.2 ± 12.4 years). FFPE tumor tissue samples were used. Analysis of BRAF (V600E) mutations was performed using real-time PCR, while rare BRAF variants and NRAS mutations were analyzed using conventional PCR followed by Sanger sequencing. Statistical data processing was performed using Statistica 13.0 software using the Pearson χ² and Mann-Whitney tests. Mutations in the BRAF and NRAS genes were detected in 78 patients (69.6 %). Mitotic activity was higher in tumors without mutations. During the follow-up period (median 36 months), disease progression was observed in 95 patients (84.8 %), with an overall recurrence rate of 79.5 %. The median overall survival for the entire cohort was 48 months: the shortest was in patients with a BRAF mutation (39 months), intermediate in those with NRAS mutations (52 months), and the best in the wild-type group (58 months). Median progression-free survival was also shortest in the BRAF-mutated group (17 months). Regional lymph node recurrence was more common in patients with a BRAF mutation. The obtained data confirm the heterogeneity of melanoma in terms of molecular genetic characteristics and emphasize the importance of a comprehensive analysis of the mutational profile for patient stratification and selection of optimal treatment tactics.
1. Тимофеева С. В., Чембарова Т. В., Филиппова С. Ю., Ситковская А. О., Новикова И. А., Позднякова В. В., Хохлова О. В., Пржедецкий Ю. В., Захарова Н. А., Ишонина О. Г., Шалашная Е. В., Кит О. И. Достижения и перспективы в области 3D-моделирования меланомы кожи // Профилактическая медицина. 2024. Т. 27. № 4. С. 103–108. DOI: 10.17116/profmed202427041103.
2. Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A. Cancer statistics, 2020 // CA: a Cancer Journal for Clinicians. 2020. Vol. 70 (1). P. 7–30. DOI: 10.3322/caac.21590.
3. International Agency for Research on Cancer (IARC). Global Cancer Observatory: GLOBOCAN 2022. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. [Электронный ресурс]. URL: https://gco.iarc.fr/today (дата обращения: 12.05.2026).
4. Злокачественные новообразования в России в 2024 году (заболеваемость) / под ред. Каприна А. Д., Старинского В. В., Шахзадовой А. О., Золотаревой Н. Ю. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2025. 178 с. ISBN 978-5-85502-311-4.
5. Стефанова Ю. Ю., Порханова Н. В., Мурашко Р. А., Тимошкина Н. В., Максимов А. Ю., Тимофеева С. В. Мутационный статус генов BRAF, NRAS в опухолевом материале пациентов с диагнозом меланома кожи // Медицинская генетика. 2024. Т. 23. № 7. С. 51–56. DOI: 10.25557/2073-7998.2024.07.51-56.
6. Zhang S., Xie R., Zhong A., Chen J. Targeted therapeutic strategies for melanoma // Chinese Medical Journal. 2023. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002692.
7. Heppt M. V., Siepmann T., Engel J., Schubert-Fritschle G., Eckel R., Mirlach L., Kirchner T., Jung A., Gesierich A., Ruzicka T., Flaig M. J., Berking C. Prognostic significance of BRAF and NRAS mutations in melanoma: a German study from routine care // BMC Cancer. 2017. Vol. 17 (1). P. 536. DOI: 10.1186/s12885-017-3529-5.
8. Akbani R., Akdemir K. C., Aksoy B. A., Albert M., Ally A., Amin S. B., Kwong L. N. Cancer Genome Atlas Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma // Cell. 2015. Vol. 161 (7). P. 1681–1696. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.044.
9. Murphy B. M., Terrell E. M., Chirasani V. R., Weiss T. J., Lew R. E., Holderbaum A. M., Dhakal A., Posada V., Fort M., Bodnar M. S., Carey L. M., Chen M., Burd C. J., Coppola V., Morrison D. K., Campbell S. L., Burd C. E. Enhanced BRAF engagement by NRAS mutants capable of promoting melanoma initiation // Nature Communications. 2022. Vol. 13 (1). P. 3153. DOI: 10.1038/s41467-022-30881-9.
10. Khaddour K., Maahs L., Avila-Rodriguez A. M., Maamar Y., Samaan S., Ansstas G. Melanoma targeted therapies beyond BRAF-mutant melanoma: potential druggable mutations and novel treatment approaches // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13 (22). P. 5847. DOI: 10.3390/cancers13225847.
11. Thomas N. E., Edmiston S. N., Orlow I., Kanetsky P. A., Luo L., Gibbs D. C., Parrish E. A., Hao H., Busam K. J., Armstrong B. K., Kricker A., Cust A. E., Anton-Culver H., Gruber S. B., Gallagher R. P., Zanetti R., Rosso S., Sacchetto L., Dwyer T., Ollila D. W., Begg C. B., Berwick M., Conway K. GEM Study Group. Inherited genetic variants associated with melanoma BRAF/NRAS subtypes // J Invest Dermatol. 2018. Vol. 138 (11). P. 2398–2404. DOI: 10.1016/j.jid.2018.04.025.
12. Randic T., Kozar I., Margue C., Utikal J., Kreis S. NRAS mutant melanoma: Towards better therapies // Cancer Treat Rev. 2021. Vol. 99. P. 102238. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102238.
13. Delyon J., Lebbe C., Dumaz N. Targeted therapies in melanoma beyond BRAF: targeting NRAS-mutated and kit-mutated melanoma // Curr Opin Oncol. 2020. Vol. 32 (2). P. 79–84. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000606.
14. Johnson D. B., Puzanov I. Treatment of NRAS-mutant melanoma // Curr Treat Options Oncol. 2015. Vol. 16 (4). P. 15. DOI: 10.1007/s11864-015-0330-z.
15. Newton-Bishop J., Bishop D. T., Harland M. Melanoma Genomics // Acta Derm Venereol. 2020. Vol. 100 (11). P. adv00138. DOI: 10.2340/00015555-3493.
16. Yan J., Xu L., Yu J., Wu X., Dai J., Xu T., Yu H., Guo J., Kong Y. Prognostic role of NRAS isoforms in Chinese melanoma patients // Melanoma Res. 2019. Vol. 29 (3). P. 263–269. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000557.
17. Мазуренко Н. Н., Цыганова И. В., Лушникова А. А., Анурова О. А., Понкратова Д. А., Вихрова А. Н., Утяшев И. А. Мутантный статус и некоторые клинико-морфологические особенности меланомы кожи // Российский онкологический журнал. 2017. Т. 22. № 2. C. 60–65. DOI: 10.18821/1028-9984-2017-22-2-60-65.
18. Chen X. C., Tang G. X., Dai J., Dai L. T., Wu T. Y., Li W. W., Ou T. M., Huang Z. S., Tan J. H., Chen S. B. Discovery of clinically used octenidine as NRAS repressor that effectively inhibits NRAS-mutant melanoma // J. Med Chem. 2023. Vol. 66 (7). P. 5171–5184. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00094.
19. Teixido C., Castillo P., Martinez-Vila C., Arance A., Alos L. Molecular markers and targets in melanoma // Cells. 2021. Vol. 10 (9). P. 2320. DOI: 10.3390/cells10092320.
20. Tsao H., Chin L., Garraway L. A., Fisher D. E. Melanoma: from mutations to medicine // Genes Dev. 2012. Vol. 26 (11). P. 1131–1155. DOI: 10.1101/gad.191999.112.
21. Mirek J., Bal W., Olbryt M. Melanoma genomics – will we go beyond BRAF in clinics? // J. Cancer Res Clin Oncol. 2024. Vol. 150 (9). P. 433. DOI: 10.1007/s00432-024-05957-2.
22. Dankner M., Rose A. A. N., Rajkumar S., Siegel P. M., Watson I. R. Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations // Oncogene. 2018. Vol. 37 (24). P. 3183–3199. DOI: 10.1038/s41388-018-0171-x.
23. Wang Y., Xu G., Xia H. Targeting the MAPK pathway for NRAS mutant melanoma: from mechanism to clinic // Br J Dermatol. 2025. Vol. 193 (3). P. 381–393. DOI: 10.1093/bjd/ljaf178.