Колоректальный рак является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в мире, занимая третье место по заболеваемости и второе по смертности среди всех онкологических заболеваний. Для понимания основ и деталей патогенеза, а также учитывая актуальность поиска новых высокоспецифичных молекулярных маркеров для ранней диагностики и прогноза, необходим комплексный анализ молекулярных данных опухолевой ткани в сравнении с условно здоровой. Поэтому целью настоящего исследования стал интегративный анализ молекулярных изменений при колоректальном раке на основе данных TCGA, включая анализ копийности и экспрессии генов, экспрессии некодирующих РНК, мутационного профиля и эпигенетических аномалий, для выявления потенциальных биомаркеров. Данные были получены из базы данных TCGA. В анализ был включен 451 образец первичной колоректальной аденокарциномы. Использовались следующие типы данных: сегментированные данные копийности, данные секвенирования экзомов (WES), данные экспрессии мРНК (RNA-seq) и данные метилирования ДНК (Illumina Infinium HumanMethylation450). Выявлены изменения копийности, включая амплификации в 20q, 8q, 13q, 7p и 7q, и делеции в 18q, 18p, 17p, 16p и 4q, которые затрагивают ключевые онкогены и супрессоры опухолей. Также идентифицировано 1436 значимо мутированных генов, включая классические онкогены APC, TP53, KRAS, PIK3CA, а также гены ARID1A, RNF43 и FBXW7. Обнаружены сильные корреляции между копийностью и экспрессией генов (> 0,8 для 5440 генов), а также между метилированием ДНК и транскрипцией (< -0,8 для 25 генов). Выявлено значимое изменение 229 сигнальных путей, включая пути регуляции иммунной системы, клеточной адгезии и ключевые онкогенные сигнальные каскады (Wnt, MAPK, PI3K, TGF-β, p53). Подтверждена реактивация раково-тестикулярных антигенов (MAGEA3, PRAME и др.) в опухолевой ткани, что поддерживает их потенциал как иммунотерапевтических мишеней. Результаты исследования имеют потенциальное значение для разработки персонализированных подходов к лечению колоректального рака, включая таргетную терапию и иммунотерапию.
Colorectal cancer is one of the most common malignancies worldwide, ranking third in incidence and second in mortality among all oncological diseases. To understand the fundamentals and details of pathogenesis, and given the relevance of the search for new highly specific molecular markers for early diagnosis and prognosis, a comprehensive analysis of molecular data of tumor tissue compared to conventionally healthy tissue is necessary. Therefore, the aim of this study was an integrative analysis of molecular changes in colorectal cancer based on TCGA data, including analysis of gene copy number and expression, expression of non-coding RNAs, mutational profile, and epigenetic changes. Data were obtained from the TCGA database. The analysis included 451 samples of primary colorectal adenocarcinoma. The following data types were used: segmented copy number data, whole-exome sequencing (WES) data, mRNA expression data (RNA-seq), and DNA methylation data (Illumina Infinium Human Methylation450). Copy number changes were identified, including amplifications at 20q, 8q, 13q, 7p, and 7q, and deletions at 18q, 18p, 17p, 16p, and 4q, affecting key oncogenes and tumor suppressors. A total of 1,436 significantly mutated genes were also identified, including the classical oncogenes APC, TP53, KRAS, PIK3CA, and ARID1A, RNF43, and FBXW7. Strong correlations were found between copy number and gene expression (>0.8 for 5,440 genes), as well as between DNA methylation and transcription (<-0.8 for 25 genes). Significant changes in 229 signaling pathways were identified, including those regulating the immune system, cell adhesion, and key oncogenic signaling cascades (Wnt, MAPK, PI3K, TGF-β, and p53). Reactivation of cancer-testicular antigens (MAGEA3, PRAME, and others) in tumor tissue was confirmed, supporting their potential as immunotherapeutic targets. The study results have potential implications for the development of personalized approaches to colorectal cancer treatment, including targeted therapy and immunotherapy.
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R. L., Torre L. A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J Clin. 2018. Vol. 68 (6). P. 394–424. DOI: 10.3322/caac.21492.
2. Sung H., Ferlay J., Siegel R. L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J Clin. 2021. Vol. 71 (3). P. 209–249. DOI: 10.3322/caac.21660. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538338 (дата обращения: 10.05.2026).
3. Siegel R. L., Miller K. D., Fuchs H. E., Jemal A. Cancer Statistics, 2022 // CA Cancer J Clin. 2022. Vol. 72 (1). P. 7–33. DOI: 10.3322/caac.21708.
4. Fearon E. R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis // Cell. 1990. Vol. 61. P. 759–767. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2188735 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1016/0092-8674(90)90186-I.
5. Кутилин Д. С., Кит О. И. Зависимость выживаемости и метастазирования у больных колоректальным раком от транскрипционной активности РТ-генов // Сибирский онкологический журнал. 2022. Т. 21 (1). С. 37–46. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-1-37-46.
6. Anastasiadou E., Jacob L. S., Slack F. J. Non-coding RNA networks in cancer // Nat Rev Cancer. 2018. Vol. 18 (1). P. 5–18. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29170536 (дата обращения: 10.05.2026).
7. Кутилин Д. С. Регуляция экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов у больных колоректальным раком // Молекулярная биология. 2020. Т. 54. № 4. С. 580–595. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=42963750 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.31857/S0026898420040096.
8. Guinney J., Dienstmann R., Wang X., de Reyniès A., Schlicker A., Soneson C., Marisa L., Roepman P., Nyamundanda G., Angelino P., Bot B. M., Morris J. S., Simon I. M., Gerster S., Fessler E., De Sousa E., Melo F., Missiaglia E., Ramay H., Barras D., Homicsko K., Maru D., Manyam G. C., Broom B., Boige V., Perez-Villamil B., Laderas T., Salazar R., Gray J. W., Hanahan D., Tabernero J., Bernards R., Friend S. H., Laurent-Puig P., Medema J. P., Sadanandam A., Wessels L., Delorenzi M., Kopetz S., Vermeulen L., Tejpar S. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer // Nat Med. 2015. Vol. 21 (11). P. 1350–1356. DOI: 10.1038/nm.3967.
9. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer // Nature. 2012. Vol. 487 (7407). P. 330–337. URL: https://www.nature.com/articles/nature11252 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1038/nature11252.
10. Кутилин Д. С., Худына Ю. Е., Маслов А. А., Колесников Е. Н., Кожушко М. А., Анисимов А. Е., Озеркова Е. А., Камлык Д. В., Легенько Н. Н. Транскрипционный профиль генов раково-тестикулярных антигенов у больных с локализованным и местно-распространенным колоректальным раком // Современные проблемы науки и образования. 2026. № 1. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id = 34445 (дата обращения: 01.06.2026).
11. Mermel C. H., Schumacher S. E., Hill B., Meyerson M. L., Beroukhim R., Getz G. GISTIC2.0 facilitates sensitive and confident localization of the targets of focal somatic copy-number alteration in human cancers // Genome Biol. 2011. Vol. 12 (4). P. R41. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21527027 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1186/gb-2011-12-4-r41.
12. CTDatabase. [Электронный ресурс]. URL: http://www.cta.lncc.br (дата обращения: 20.05.2026).
13. Lawrence M. S., Stojanov P., Polak P., Kryukov G. V., Cibulskis K., Sivachenko A., Carter S. L., Stewart C., Mermel C. H., Roberts S. A., Kiezun A., Hammerman P. S., McKenna A., Drier Y., Zou L., Ramos A. H., Pugh T. J., Stransky N., Helman E., Kim J., Sougnez C., Ambrogio L., Nickerson E., Shefler E., Cortés M. L., Auclair D., Saksena G., Voet D., Noble M., DiCara D., Lin P., Lichtenstein L., Heiman D. I., Fennell T., Imielinski M., Hernandez B., Hodis E., Baca S., Dulak A. M., Lohr J., Landau D. A., Wu C. J., Melendez-Zajgla J., Hidalgo-Miranda A., Koren A., McCarroll S. A., Mora J., Crompton B., Onofrio R., Parkin M., Winckler W., Ardlie K., Gabriel S. B., Roberts C. W. M., Biegel J. A., Stegmaier K., Bass A. J., Garraway L. A., Meyerson M., Golub T. R., Gordenin D. A., Sunyaev S., Lander E. S., Getz G. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes // Nature. 2013. Vol. 499 (7457). P. 214–218. DOI: 10.1038/nature12213.
14. Douglas E. J., Fiegler H., Rowan A., Halford S., Bicknell D. C., Bodmer W., Tomlinson I. P., Carter N. P. Array comparative genomic hybridization analysis of colorectal cancer cell lines and primary carcinomas // Cancer Res. 2004. Vol. 64 (14). P. 4817–25. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0328. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15256451 (дата обращения: 10.05.2026).
15. Tarnowski M., Czerewaty M., Deskur A., Safranow K., Marlicz W., Urasińska E., Ratajczak M. Z., Starzyńska T. Expression of Cancer Testis Antigens in Colorectal Cancer: New Prognostic and Therapeutic Implications // Dis Markers. 2016. Vol. 2016. P. 1987505. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27635108 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1155/2016/1987505.
16. Li J., Ji Y., Chen N., Wang H., Fang C., Yin X., Jiang Z., Dong Z., Zhu D., Fu J., Zhou W., Jiang R., He L., Hantao Z., Shi G., Cheng L., Su X., Dai L., Deng H. A specific upregulated long noncoding RNA in colorectal cancer promotes cancer progression // JCI Insight. 2022. Vol. 7 (15). P. e158855. DOI: 10.1172/jci.insight.158855.
17. Carvalho B., Postma C., Mongera S., Hopmans E., Diskin S., van de Wiel M. A., van Criekinge W., Thas O., Matthäi A., Cuesta M. A., Terhaar Sive Droste J. S., Craanen M., Schröck E., Ylstra B., Meijer G. A. Multiple putative oncogenes at the chromosome 20q amplicon contribute to colorectal adenoma to carcinoma progression // Gut. 2009. Vol. 58 (1). P. 79–89. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18829976 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1136/gut.2007.143065.
18. Ptashkin R. N., Pagan C., Yaeger R., Middha S., Shia J., O'Rourke K. P., Berger M. F., Wang L., Cimera R., Wang J., Klimstra D. S., Saltz L., Ladanyi M., Zehir A., Hechtman J. F. Chromosome 20q Amplification Defines a Subtype of Microsatellite Stable, Left-Sided Colon Cancers with Wild-type RAS/RAF and Better Overall Survival // Mol Cancer Res. 2017. Vol. 15 (6). P. 708–713. URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5588907 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0352.
19. Iyer N. G., Ozdag H., Caldas C. p300/CBP and cancer // Oncogene. 2004. Vol. 23 (24). P. 4225–4231. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15156177 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1038/sj.onc.1207118.
20. Markowitz S. D., Roberts A. B. Tumor suppressor activity of the TGF-beta pathway in human cancers // Cytokine Growth Factor Rev. 1996. Vol. 7 (2). P. 93–102. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8864357 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1016/1359-6101(96)00001-9.
21. Kinzler K. W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer // Cell. 1996. Vol. 87 (2). P. 159–170. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81333-1.
22. Levine A. J., Oren M. The first 30 years of p53: growing ever more complex // Nat Rev Cancer. 2009. Vol. 9 (10). P. 749–758. DOI: 10.1038/nrc2723.
23. Douillard J. Y., Oliner K. S., Siena S., Tabernero J., Burkes R., Barugel M., Humblet Y., Bodoky G., Cunningham D., Jassem J., Rivera F., Kocákova I., Ruff P., Błasińska-Morawiec M., Šmakal M., Canon J. L., Rother M., Williams R., Rong A., Wiezorek J., Sidhu R., Patterson S. D. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer // N. Engl J. Med. 2013. Vol. 369 (11). P. 1023–1034. DOI: 10.1056/NEJMoa1305275.
24. Ogino S., Goel A. Molecular classification and correlates in colorectal cancer // J. Mol Diagn. 2008. Vol. 10 (1). P. 13–27. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18165277 (дата обращения: 10.05.2026).
25. Dhawan P., Singh A. B., Deane N. G., No Y., Shiou S. R., Schmidt C., Neff J., Washington M. K., Beauchamp R. D. Claudin-1 regulates cellular transformation and metastatic behavior in colon cancer // J. Clin Invest. 2005. Vol. 115 (7). P. 1765–1776. DOI: 10.1172/JCI24543.
26. Wang D., Dubois R. N., Richmond A. The role of chemokines in intestinal inflammation and cancer // Curr Opin Pharmacol. 2009. Vol. 9 (6). P. 688–696. DOI: 10.1016/j.coph.2009.08.003.
27. Bender F. C., Reymond M. A., Bron C., Quest A. F. Caveolin-1 levels are down-regulated in human colon tumors, and ectopic expression of caveolin-1 in colon carcinoma cell lines reduces cell tumorigenicity // Cancer Res. 2000. Vol. 60 (20). P. 5870–5878. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11059785(дата обращения: 10.05.2026).
28. Almeida L. G., Sakabe N. J., de Oliveira A. R., Silva M. C., Mundstein A. S., Cohen T., Chen Y. T., Chua R., Gurung S., Gnjatic S., Jungbluth A. A., Caballero O. L., Bairoch A., Kiesler E., White S. L., Simpson A. J., Old L. J., Camargo A. A., Vasconcelos A. T. CTdatabase: a knowledge-base of high-throughput and curated data on cancer-testis antigens // Nucleic Acids Res. 2009. Vol. 37 (Database issue). P. D816-9. DOI: 10.1093/nar/gkn673.
29. Димитриади Т. А., Бурцев Д. В., Дженкова Е. А., Кутилин Д. С. МикроРНК как маркеры прогрессирования предраковых заболеваний в рак шейки матки // Современные проблемы науки и образования. 2020. №. 1. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29529 (дата обращения: 10.05.2026).
30. Новикова И. А., Тимошкина Н. Н., Кутилин Д. С. Дифференциальная экспрессия микроРНК в опухолевых и нормальных тканях толстой кишки // Якутский медицинский журнал. 2020. Т. 4. С. 74–82. DOI: 10.25789/YMJ.2020.72.19.
31. Masuda T., Hayashi N., Kuroda Y., Ito S., Eguchi H., Mimori K. MicroRNAs as Biomarkers in Colorectal Cancer // Cancers (Basel). 2017. Vol. 9 (9). P. 124. DOI: 10.3390/cancers9090124.
32. Carter J. V., Galbraith N. J., Yang D., Burton J. F., Walker S. P., Galandiuk S. Blood-based microRNAs as biomarkers for the diagnosis of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis // Br J. Cancer. 2017. Vol. 116 (6). P. 762–774. DOI: 10.1038/bjc.2017.12.
33. Wu Y., Xu X. Long non-coding RNA signature in colorectal cancer: research progression and clinical application // Cancer Cell Int. 2023. Vol. 23 (1). P. 28. DOI: 10.1186/s12935-023-02867-0.
34. Giannakis M., Hodis E., Jasmine Mu X., Yamauchi M., Rosenbluh J., Cibulskis K., Saksena G., Lawrence M. S., Qian Z. R., Nishihara R., Van Allen E. M., Hahn W. C., Gabriel S. B., Lander E. S., Getz G., Ogino S., Fuchs C. S., Garraway L. A. RNF43 is frequently mutated in colorectal and endometrial cancers // Nat Genet. 2014. Vol. 46 (12). P. 1264–1266. DOI: 10.1038/ng.3127.
35. Li Q., Geng S., Luo H., Wang W., Mo Y. Q., Luo Q., Wang L., Song G. B., Sheng J. P., Xu B. Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy // Signal Transduct Target Ther. 2024. Vol. 9 (1). P. 266. DOI: 10.1038/s41392-024-01953-7.
36. Siddiqui A. D., Piperdi B. KRAS mutation in colon cancer: a marker of resistance to EGFR-I therapy // Ann Surg Oncol. 2010. Vol. 17 (4). P. 1168–1176. DOI: 10.1245/s10434-009-0811-z.
37. Wang Y., Rozen V., Zhao Y., Wang Z. Oncogenic activation of PIK3CA in cancers: Emerging targeted therapies in precision oncology // Genes Dis. 2024. Vol. 12 (2). P. 101430. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39717717 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1016/j.gendis.2024.101430.
38. Wu J. N., Roberts C. W. ARID1A mutations in cancer: another epigenetic tumor suppressor? // Cancer Discov. 2013. Vol. 3 (1). P. 35–43. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0361.
39. Huang K., Ding S., Chen K., Guo C., Wu M., Zhang R., Wang L., Fu Y., Xiao J., Liu X. RNF43 mutation as a predictor of immunotherapeutic efficacy in colorectal cancer // Am J. Cancer Res. 2023. Vol. 13 (11). P. 5549–5558. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38058823 (дата обращения: 10.05.2026).
40. Chen L., Chen G., Zheng X., Chen Y. Expression status of four mismatch repair proteins in patients with colorectal cancer: clinical significance in 1238 cases // Int J. Clin Exp Pathol. 2019. Vol. 12 (10). P. 3685–3699. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31933757 (дата обращения: 10.05.2026).
41. Shao X., Lv N., Liao J., Long J., Xue R., Ai N., Xu D., Fan X. Copy number variation is highly correlated with differential gene expression: a pan-cancer study // BMC Med Genet. 2019. Vol. 20 (1). P. 175. DOI: 10.1186/s12881-019-0909-5.
42. Yang S., Tang D., Zhao Y. C., Liu H., Luo S., Stinchcombe T. E., Glass C., Su L., Shen S., Christiani D. C., Wang Q., Wei Q. Potentially functional variants of ERAP1, PSMF1 and NCF2 in the MHC-I-related pathway predict non-small cell lung cancer survival // Cancer Immunol Immunother. 2021. Vol. 70 (10). P. 2819–2833. DOI: 10.1007/s00262-021-02877-9.
43. Yadav L., Pietilä E., Öhman T., Liu X., Mahato A. K., Sidorova Y., Lehti K., Saarma M., Varjosalo M. PTPRA Phosphatase Regulates GDNF-Dependent RET Signaling and Inhibits the RET Mutant MEN2A Oncogenic Potential // iScience. 2020. Vol. 23 (2). P. 100871. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32062451 (дата обращения: 10.05.2026). DOI: 10.1016/j.isci.2020.100871.
44. Chen Z., Zhong X., Xia M., Zhong J. The roles and mechanisms of the m6A reader protein YTHDF1 in tumor biology and human diseases // Mol Ther Nucleic Acids. 2021. Vol. 26. P. 1270–1279. DOI: 10.1016/j.omtn.2021.10.023.
45. Ng J. M., Yu J. Promoter hypermethylation of tumour suppressor genes as potential biomarkers in colorectal cancer // Int J. Mol Sci. 2015. Vol. 16 (2). P. 2472–2496. DOI: 10.3390/ijms16022472.
46. Corrales L., Hipp S., Martin K., Sabarth N., Tirapu I., Fuchs K., Thaler B., Walterskirchen C., Bauer K., Fabits M., Bergmann M., Binder C., Chetta P. M., Vogt A. B., Adam P. J. LY6G6D is a selectively expressed colorectal cancer antigen that can be used for targeting a therapeutic T-cell response by a T-cell engager // Front Immunol. 2022. Vol. 13. P. 1008764. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1008764.
47. Kibschull M., Colaco K., Matysiak-Zablocki E., Winterhager E., Lye S. J. Connexin31.1 (Gjb5) deficiency blocks trophoblast stem cell differentiation and delays placental development // Stem Cells Dev. 2014. Vol. 23 (21). P. 2649–2660. DOI: 10.1089/scd.2014.0013.
48. Wu S., Chen S., Sun X., Chen X. Exploration of signature-related FAM genes and correlation between FAM50A expression and the pathogenesis and prognosis of hepatocellular carcinoma // Transl Cancer Res. 2025. Vol. 14 (8). P. 4720–4747. DOI: 10.21037/tcr-2025-171.