Развитие резистентности к противоопухолевым препаратам диктует необходимость разработки новых фармацевтических субстанций. В Пятигорском медико-фармацевтическом институте синтезировано новое соединение (производное пиримидин-4(1Н)-она) – аналог ингибитора внутреннего домена EGFR гефитиниба, показавшее противоопухолевый эффект на модели in vivo. Целью исследования было изучение изменения содержания эпидермального фактора роста (EGF) и растворимой формы его рецептора (sEGFR) в опухоли, перифокальной зоне, подмышечных и паховых лимфоузлах под влиянием нового соединения. Эксперимент провели на 40 самках мышей линии C57BL/6 с меланомой В16/F10. Начало экспериментальной терапии в день перевивки: введение внутримышечно 15,0 мг/кг водного раствора нового соединения (основная группа), воды для инъекций (контрольная группа), перорально – 43,4 мг/кг водного раствора гефитиниба (группа сравнения). Режим введения: ежедневно в течение 5 дней, перерыв 2 дня, затем повтор схемы 1 раз. Эвтаназия – на 18-е сутки со дня перевивки. В 10 % гомогенатах опухоли, перифокальной зоне, подмышечных и паховых лимфоузлах методом ИФА определяли содержание EGF и sEGFR. Оба вещества замедляли рост опухоли и снижали частоту метастазирования в легкие по сравнению с контролем; в отличие от гефитиниба, новое соединение снижало частоту синхронного поражения лимфоузлов (р ≤ 0,05). Воздействие обоими веществами сопровождалась изменением баланса в содержании EGF и sEGFR в опухоли, перифокальной зоне, лимфоузлах – отмечено снижение от 2 до 11,5 раза (р ≤ 0,01 – р ≤ 0,001) по сравнению с контрольной группой. В целом после терапии новым соединением уровень EGF был ниже в опухоли в 3,2 раза, в лимфоузлах в среднем в 2 раза (р ≤ 0,05 – р ≤ 0,001), чем после терапии гефитинибом. Вероятно, это повлияло на снижение частоты синхронного поражения лимфоузлов при терапии новым веществом при его сопоставимом с гефитинибом противоопухолевом действии.
The development of resistance to antitumor agents necessitates novel pharmaceutical substances. A pyrimidin-4(1H)-one derivative, analogous to the EGFR inhibitor gefitinib, was synthesized at the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute and showed antitumor activity in vivo. This study investigated changes in epidermal growth factor (EGF) and its soluble receptor (sEGFR) levels in tumor, perifocal zone, and axillary/inguinal lymph nodes after treatment with this compound. Forty female C57BL/6 mice with B16/F10 melanoma were used. Therapy began on transplantation day: the main group received intramuscular injections of the new compound (15.0 mg/kg aqueous solution), controls received water for injection, and the comparison group received oral gefitinib (43.4 mg/kg). Regimen: daily for 5 days, 2-day break, then one more cycle. Euthanasia on day 18. EGF and sEGFR were measured by ELISA in 10 % homogenates of tumor, perifocal zone, and lymph nodes. Both substances slowed tumor growth and reduced lung metastasis frequency versus controls. Unlike gefitinib, the new compound decreased synchronous lymph node involvement (p ≤ 0.05). Both treatments altered EGF/sEGFR balance, with reductions of 2–11.5 fold (p ≤ 0.01–p ≤ 0.001) versus controls. After the new compound, EGF levels were 3.2-fold lower in tumor and on average 2-fold lower in lymph nodes than after gefitinib (p ≤ 0.05–p ≤ 0.001). This likely explains the reduced lymph node involvement with the new agent, despite its antitumor effects being comparable to gefitinib.
1. Simiczyjew A., Wądzyńska J., Kot M., Ziętek M., Matkowski R., Hoang M. P., et al. Combinations of EGFR and MET inhibitors reduce proliferation and invasiveness of mucosal melanoma cells // J. Cell Mol. Med. 2023. Vol. 27. Is. 19. P. 2995–3008. DOI: 10.1111/jcmm.17935.
2. Speranza D., Marafioti M., Musarra M., Cianci V., Mondello C., Astorino M. F., et al. Genetic Insight into Expression-Defined Melanoma Subtypes and Network Mechanisms: An in Silico Study // Genes (Basel). 2025. Vol. 16. Is. 12. P. 1428. DOI: 10.3390/genes16121428.
3. Marrapodi R., Bellei B. The Keratinocyte in the Picture Cutaneous Melanoma Microenvironment // Cancers (Basel). 2024. Vol. 16. Is. 5. P. 913. DOI: 10.3390/cancers16050913.
4. Bai W., Yan C., Yang Y., Sang L., Hao Q., Yao X., et al. EGF/EGFR-YAP1/TEAD2 signaling upregulates STIM1 in vemurafenib resistant melanoma cells // FEBS J. 2024. Vol. 291. Is. 22. P. 4969–4983. DOI: 10.1111/febs.17272.
5. Kit O. I., Kodonidi I. P., Glushko A. A., Frantsiyants E. M., Anenko D. S., Kaplieva I. V., Chiryapkin A. S., Kachesova P. S. Targeted search for inhibitors of the epidermal growth factor receptor by molecular docking and molecular dynamics methods in a series of hydroxyphenyl derivatives of 4-oxopyrimidinebenzsulfonamide // Indian Drugs. 2025. № 62 (12). P. 21–30. DOI: 10.53879/id.62.12.15834.
6. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Шихлярова А. И., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Черярина Н. Д. Половые различия в онкологии: от молекулярных механизмов к персонализированной терапии // Южно-Российский онкологический журнал. 2026. Т. 7 (1). С. 77–94. DOI: 10.37748/2686-9039-2026-7-1-6.
7. Кит О. И., Кодониди И. П., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Глушко А. А., Трепитаки Л. К., Сурикова Е. И., Бандовкина В. А., Погорелова Ю. А., Нескубина И. В., Быкадорова О. В., Сердюкова Е. В. Противоопухолевое действие нового ингибитора рецептора эпидермального фактора роста человека // Исследования и практика в медицине. 2024. Т. 11 (3). С. 54–64. DOI: 10.17709/2410-1893-2024-11-3-4. EDN: TKJEHK.
8. Ji H., Hu C., Yang X., Liu Y., Ji G., Ge S., et al. Lymph node metastasis in cancer progression: molecular mechanisms, clinical significance and therapeutic interventions // Signal Transduct Target Ther. 2023. Vol. 8. Is. 1. P. 367. DOI: 10.1038/s41392-023-01576-4.
9. Kreß J. K. C., Jessen C., Marquardt A., Hufnagel A., Meierjohann S. NRF2 Enables EGFR Signaling in Melanoma Cells // Int J. Mol Sci. 2021. Vol. 22. Is. 8. P. 3803. DOI: 10.3390/ijms22083803.
10. Bracher A., Cardona A. S., Tauber S., Fink A. M., Steiner A., Pehamberger H., et al. Epidermal growth factor facilitates melanoma lymph node metastasis by influencing tumor lymphangiogenesis // J Invest Dermatol. 2013. Vol. 133. Is. 1. P. 230–238. DOI: 10.1038/jid.2012.272.
11. Pietraszek-Gremplewicz K., Simiczyjew A., Dratkiewicz E., Podgórska M., Styczeń I., Matkowski R., et al. Expression level of EGFR and MET receptors regulates invasiveness of melanoma cells // J. Cell Mol. Med. 2019. Vol. 23. Is. 12. P. 8453–8463. DOI: 10.1111/jcmm.14730.
12. Boone B., Jacobs K., Ferdinande L., Taildeman J., Lambert J., Peeters M., et al. EGFR in melanoma: clinical significance and potential therapeutic target // J. Cutan Pathol. 2011. Vol. 38. Is. 6. P. 492–502. DOI: 10.1111/j.1600-0560.2011.01673.x.
13. Katunaric M., Jurisic D., Petkovic M., Grahovac M., Grahovac B., Zamolo G. EGFR and cyclin D1 in nodular melanoma: correlation with pathological parameters and overall survival // Melanoma Res. 2014. Vol. 24. Is. 6. P. 584–591. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000123.
14. Раевский М., Сорокин М., Владимирова У., Сунцова М., Ефимов В., Гаража А., Дробышев А., Моисеев А., Румянцев П., Ли З., Буздин А. Основанные на молекулярном пути EGFR генные подписи клинически значимых мутаций при раке молочной железы, легких, щитовидной железы и при меланоме // Биохимия. 2021. Т. 86 (11). С. 1719–1732. DOI: 10.31857/S0320972521110099.
15. Pastwińska J., Karaś K., Karwaciak I., Ratajewski M. Targeting EGFR in melanoma – The sea of possibilities to overcome drug resistance // Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022. Vol. 1877. Is. 4. P. 188754. DOI: 10.1016/j.bbcan.2022.188754.
16. Simiczyjew A., Pietraszek-Gremplewicz K., Dratkiewicz E., Podgórska M., Matkowski R., Ziętek M., Nowak D. Combination of Selected MET and EGFR Inhibitors Decreases Melanoma Cells' Invasive Abilities // Front Pharmacol. 2019. Vol. 10. P. 1116. DOI: 10.3389/fphar.2019.01116.
17. De Araújo R. A., da Luz F. A. C., da Costa Marinho E., Nascimento C. P., de Andrade Marques L., Delfino P. F. R., et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) expression in the serum of patients with triple-negative breast carcinoma: prognostic value of this biomarker // Ecancermedicalscience. 2022. Vol. 16. P. 1431. DOI: 10.3332/ecancer.2022.1431.
18. Guillaudeau A., Durand K., Bessette B., Chaunavel A., Pommepuy I., Projetti F., et al. EGFR soluble isoforms and their transcripts are expressed in meningiomas // PLoS One. 2012. Vol. 7. Is. 5. P. e37204. DOI: 10.1371/journal.pone.0037204.
19. Maramotti S., Paci M., Manzotti G., Rapicetta C., Gugnoni M., Galeone C., et al. Soluble Epidermal Growth Factor Receptors (sEGFRs) in Cancer: Biological Aspects and Clinical Relevance // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17. Is. 4. P. 593. DOI: 10.3390/ijms17040593.
20. Wojtyś W., Oroń M. How Driver Oncogenes Shape and Are Shaped by Alternative Splicing Mechanisms in Tumors // Cancers (Basel). 2023. Vol. 15. Is. 11. P. 2918. DOI: 10.3390/cancers15112918.
21. Lee C., Kim M. J., Kumar A., Lee H. W., Yang Y., Kim Y. Vascular endothelial growth factor signaling in health and disease: from molecular mechanisms to therapeutic perspectives // Signal Transduct Target Ther. 2025. Vol. 10. Is. 1. P. 170. DOI: 10.1038/s41392-025-02249-0.