Одной из основных проблем в лечении грибкового кератита является отсутствие одобренных офтальмологических форм противогрибковых препаратов, что вынуждает использовать лекарственные средства вне инструкции и сопровождается непредсказуемостью в отношении эффективности и безопасности. Недостаточная проникающая способность препаратов, используемых для местного применения, ограничивает их терапевтическую значимость. Одним из перспективных способов повышения эффективности лечения может стать ванночковый электрофорез. Цель исследования – оценить эффективность местного применения ванночкового электрофореза с вориконазолом в гидрогеле модифицированного сывороточного альбумина (МБСА) для лечения грибкового кератита в условиях эксперимента. Было проведено этапное экспериментальное исследование, которое включало физико-химическое изучение гидрогеля на основе МБСА в качестве транспортной среды. На втором этапе проводили оценку концентрации вориконазола в тканях роговицы кадаверных глаз при использовании электрофореза по сравнению с простыми инстилляциями. На третьем этапе было проведено исследование in vivo на животной модели. Эффективность оценивали с использованием клинических методов исследования, оптической когерентной томографии и гистологического анализа тканей роговицы. Установлено, что гидрогель на основе МБСА способен специфически связывать молекулы вориконазола и увеличивать их подвижность под действием электрического поля. Хроматографический анализ показал увеличение концентрации вориконазола в ткани при использовании электрофореза по сравнению с инстилляциями. В условиях животной модели оба метода лечения способствовали снижению клинических признаков воспаления. При проведении оптической когерентной томографии различий между методами выявлено не было. Однако гистологическое исследование показало уменьшение степени инфильтрации в роговице при электрофорезе вориконазола по сравнению с инстилляциями. Введение раствора вориконазола в гидрогеле МБСА с использованием ванночкового электрофореза способствует увеличению концентрации препарата в ткани роговицы и обеспечивает выраженное противогрибковое действие.
One of the primary challenges in the treatment of fungal keratitis is the absence of approved ophthalmic formulations of antifungal agents, which necessitates their off-label use and is associated with unpredictable efficacy and safety profiles. Insufficient corneal penetration of topically applied agents limits their therapeutic value. Ocular bath iontophoresis represents a promising approach to enhancing treatment efficacy. Objective: to evaluate the efficacy of topical ocular bath iontophoresis with voriconazole in modified bovine serum albumin (MBSA) hydrogel for the treatment of fungal keratitis in an experimental model. A multi-stage experimental study was conducted, comprising physicochemical characterization of MBSA-based hydrogel as a drug delivery vehicle. In the second stage, voriconazole concentrations in corneal tissue of cadaveric eyes were assessed following iontophoresis compared with conventional instillation. The third stage involved an in vivo study using an animal model. Efficacy was evaluated by clinical examination, optical coherence tomography (OCT), and histological analysis of corneal tissue. MBSA-based hydrogel was found to specifically bind voriconazole molecules and enhance their mobility under the influence of an electric field. Chromatographic analysis demonstrated increased voriconazole tissue concentrations following iontophoresis compared with instillation. In the animal model, both treatment modalities contributed to a reduction in clinical signs of inflammation. No differences between the methods were identified on OCT. However, histological examination revealed a reduction in the degree of corneal infiltration with voriconazole iontophoresis compared with instillation. Administration of voriconazole in MBSA hydrogel via ocular bath iontophoresis promotes increased drug concentration in corneal tissue and provides pronounced antifungal activity.
1. Ahmadikia K., Aghaei G. S., Fallah B., et al. Distribution, Prevalence, and Causative Agents of Fungal Keratitis: A Systematic Review and Meta-Analysis (1990 to 2020) // Front Cell Infect Microbiol. 2021. Vol. 11. Р. 698780. DOI: 10.3389/fcimb.2021.698780. PMID: 34513726. PMCID: PMC8428535.
2. Green M. D., Apel A. J., Naduvilath T., Stapleton F. J. Clinical outcomes of keratitis // Clinical & Experimental Ophthalmology. 2007. Vol. 35. Р. 421-426. DOI: 10.1111/j.1442-9071.2007.01511.x.
3. Dave T. V., Dave V. P., Sharma S., et al. Infectious endophthalmitis leading to evisceration: spectrum of bacterial and fungal pathogens and antibacterial susceptibility profile // J Ophthalmic Inflamm Infect. 2019. Vol. 9(1). Р. 9. DOI: 10.1186/s12348-019-0174-y. PMID: 31098742; PMCID: PMC6522574.
4. Menard M., Shah Y. S., Stroh I.G., et al. Microbial Profile and Clinical Outcomes of Fungal Keratitis at a Single-Center Tertiary Care Hospital // Clin Ophthalmol. 2022. Vol. 16. Р. 389-399. DOI: 10.2147/OPTH.S346227. Erratum in: Clin Ophthalmol. 2022. Vol. 16. Р. 1639-1640. DOI: 10.2147/OPTH.S375350. PMID: 35177897; PMCID: PMC8846617.
5. Шиловских О.В., Пономарев В.О., Тимофеев В.Л. Грибковый кератит. Часть 2. Диагностика и лечение // Офтальмология. 2023. Т. 20(4). С. 593–600. DOI: 10.18008/1816-5095-2023-4-593–600.
6. Егоров Е. А., Астахов Ю. С., Ставицкая Т. В. Общие принципы медикаментозного лечения заболеваний глаз // Русский медицинский журнал. Клиническая Офтальмология. 2004. Т. 5, № 1. URL: https://www.rmj.ru/articles/oftalmologiya/Obschie_principy_medikamentoznogo_lecheniya_zabolevaniy_glaz/ (дата обращения: 24.05.2026).
7. Lau D., Fedinands M., Leung L., et al. Penetration of voriconazole, 1 %, eyedrops into human aqueous humor: a prospective open-label study // Arch Ophthalmol. 2008. Vol. 126(3). Р. 343-346. DOI: 10.1001/archophthalmol.2007.71. PMID: 18332313.
8. Al-Badriyeh D., Leung L., Roydhouse T., et al. Prospective open-label study of the administration of two-percent voriconazole eye drops // Antimicrob Agents Chemother. 2009. Vol. 53(7). Р. 3153-3155. DOI: 10.1128/AAC.01700-08. PMID: 19433565; PMCID: PMC2704690.
9. Kalkanci A., Yesilirmak N., Ozdemir H.B., et al. Impact of Iontophoresis and PACK-CXL Corneal Concentrations of Antifungals in an In Vivo Model // Cornea. 2018. Vol. 37(11). Р. 1463-1467. DOI: 10.1097/ICO.0000000000001696. PMID: 30161054.
10. Gelfuso G.M., Ferreira-Nunes R., Dalmolin L.F., et al. Iontophoresis enhances voriconazole antifungal potency and corneal penetration // Int J Pharm. 2020. Vol. 576. Р. 118991. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118991. PMID: 31884059.
11. Чухно А.С., Шерстнев В. В., Ерастов С. В., Патрина Е. С. Создание биополимерных гидрогелей на основе модифицированных белков, альбумина и казеина, для применения в медицине // Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине: Сборник научных трудов 6-й Международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В. В. Соколовского (Санкт-Петербург, 20–21 ноября 2025 года). СПб: Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, 2025. С. 70-76. URL: https://clck.ru/3Tx47G (дата обращения: 25.05.2026).
12. Чухно А. С., Новикова Е. К., Сучкова К. М., Шерстнев В. В., Иванова И. С., Попов А. С.,
1. Чухно И. А., Попова А. А. Реологические свойства биополимерного гидрогеля на основе бычьего сывороточного альбумина как носителя биологически активных веществ для лечения заболеваний кожи // Бутлеровские сообщения. 2024. Т. 79. № 9. C. 108-118. DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/24-79-9-108. URL: https://butlerov.com/files/reports/2005/vol7/1/15_10_20242124-79-9-108--C24-8-3-14-.pdf (дата обращения: 25.05.2026).
13. Сучкова К.М., Востряков Е. А., Попова А. А. Синтез биополимерного гидрогеля на основе БСА (бычьего сывороточного альбумина): строение, свойства, применение // Молодая фармация – потенциал будущего: Сборник материалов XIV всероссийской научной конференции c международным участием Молодежного научного общества СПХФУ (Санкт-Петербург, 28 марта – 02 апреля 2024 года). СПб: Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, 2024. С. 916-921. EDN: UZPPMU.
14. Григоров О. Н., Козьмина З. П., Маркович А. В., Фридрихсберг Д. А. Электрокинетические свойства капиллярных систем. М.; Л.: Изд-во АН СССР, 1956. 352 с.
15. Чухно А. С., Гурина С. В., Банкина А. Н., Ананьева Е. П., Дмитриева И. Б. Изучение электроповерхностных свойств мицелия базидиомицета Abortiporus biennis в зависимости от рН // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2014. №5 (10). С.32-38. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/izuchenie-elektropoverhnostnyh-svoystv-mitseliya-bazidiomitseta-a-bortiporus-biennis-v-zavisimosti-ot-rn (дата обращения: 25.05.2026).
16. Давлетшина Н. И., Самойлов А. Н. Экспериментальная модель грибкового кератоувеита с язвой роговицы, основанная на анализе этиологии клинических наблюдений грибкового кератита // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. 2023. Т. 18, № 3. С. 100-103. DOI: 10.25881/20728255_2023_18_3_100. EDN LNEBAH.
17. Патент № 2746647 С1 Российская Федерация. Способ создания экспериментальной модели грибкового кератита у кроликов: № 2020130970: заявл. 21.09.2020: опубл. 19.04.2021 / Самойлов А. Н., Давлетшина Н. И., Шакирова Ф. В. [и др.]; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. URL: https://patents.google.com/patent/RU2746647C1/ru (дата обращения: 25.05.2026).
18. Adamczyk O., Szota M., Rakowski K., et al. Bovine Serum Albumin as a Platform for Designing Biologically Active Nanocarriers-Experimental and Computational Studies // Int J Mol Sci. 2024. Vol. 25(1). Р. 37. DOI:10.3390/ijms25010037. PMID: 38203208; PMCID: PMC10778598.
19. Романенко М.С. Криогели на основе бычьего сывороточного альбумина (БСА): синтез, свойства, применение // Молодая фармация - потенциал будущего: Сборник материалов XII всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием. (Санкт-Петербург, 14 марта – 18 апреля 2022 года). СПб.: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2022. С. 827-832. EDN VOOJZU.
20. Chopra P., Hao J., Li S. K. Iontophoretic transport of charged macromolecules across human sclera // Int J Pharm. 2010. Vol. 388(1-2). Р. 107-113. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2009.12.046. PMID: 20045044; PMCID: PMC2838613.
21. Дракон А. К., Патеюк Л. С., Шелудченко В. М., Корчажкина Н. Б. Лекарственный электрофорез в офтальмологии // Вестник офтальмологии. 2021. Vol. 137(6). Р. 119 127. DOI: 10.17116/oftalma2021137061119.
22. Обрубов А. С. Эволюция отечественных взглядов и опыт местной фармакотерапии грибковых кератитов // Российская детская офтальмология. 2022. № 2. С. 39-47. DOI: 10.25276/2307-6658-2022-2-39-47.
23. Давлетшина Н. И., Самойлов А. Н. Эпидемиология и методы лечения грибковых кератитов // Вестник офтальмологии. 2020. Т. 136(4). С. 138 145. DOI: 10.17116/oftalma2020136041138.
24. Фисенко Н. В., Осипян Г.А. Оптическая когерентная томография в диагностике и лечении заболеваний роговицы // Офтальмология. 2021. Т. 18(3S). С. 703-711. DOI: 10.18008/1816-5095-2021-3S-703-711.
25. Егоров В. В., Смолякова Г. П., Коленко О. В. Физиотерапия в офтальмологии: учебное пособие. Хабаровск: ИПКСЗ, 2019. 140 с.
26. Майчук Д. Ю., Тарханова А. А., Лошкарева А. О., Дроздков И. А. Определение основных клинических характеристик грибкового кератита на основании опыта ведения пациентов с предоставлением клинического случая // Современные технологии в офтальмологии. 2021. Т. 39. № 4. С. 21-24. DOI: 10.25276/2312-4911-2021-4-21-24.
27. Бельская К. И., Обрубов А. С. Патогенез и клинические особенности течения грибковых кератитов (обзор литературы) // Офтальмология. 2021. Т. 18(1). С. 12–19. DOI: 10.18008/1816-5095-2021-1-12-19.