Онлайн-сервисы молекулярного моделирования широко применяются на ранних этапах разработки лекарственных средств для ускоренной оценки биологической активности и потенциальных рисков безопасности, позволяя реализовать каскадный отбор перспективных структур без необходимости программирования. Цель исследования. Оценить функциональные возможности онлайн-сервисов для прогнозирования in silico токсичности и биологической активности фармацевтических субстанций в контексте разработки инновационных лекарственных препаратов. Практическая часть работы проведена в формате кейс-исследования: рассмотрены 5 молекул (референсный «Ламотриджин» и 5 смоделированных производных «Ламотриджин-1–5»), созданных в ACD/ChemSketch и проанализированных в формате SMILES. Исследование базировалось на поэтапной схеме анализа: PASS Online - ProTox - admetSAR. После первичного скрининга in silico в PASS Online отобрано 4 наиболее перспективные структуры (n=5→4). По результатам оценки токсичности в ProTox сформирован один финальный кандидат (n=4→1), направленный на углублённое ADMET-профилирование в admetSAR. Показано, что при различной специализации PASS Online, ProTox и admetSAR их последовательное применение формирует практичную концепцию комплексной проверки «активность – безопасность», повышая обоснованность выбора молекулы-кандидата. Отмечена необходимость комплексного последовательного исследования активности каждого кандидата.
Online molecular modeling services are widely used in the early stages of drug development for accelerated assessment of biological activity and potential safety risks, allowing for the implementation of a cascade selection of promising structures without the need for programming. Purpose of the study. To evaluate the functionality of online services for in silico prediction of toxicity and biological activity of pharmaceutical substances in the context of the development of innovative medicines. The practical part of the work was carried out in the format of a case study: 5 molecules (reference Lamotrigine and 5 simulated derivatives Lamotrigine-1–5) were created in ACD/ChemSketch and analyzed in the SMILES format. The study was based on a step-by-step analysis scheme: PASS Online - ProTox - admetSAR. After the primary in silico screening in PASS Online, 4 most promising structures were selected (n=5→4). Based on the toxicity assessment results in ProTox, one final candidate was formed (n=4→1), which was sent for in-depth ADMET-profiling in admetSAR. It was shown that, with different PASS Online, ProTox and admetSAR specializations, their sequential application forms a practical concept of a comprehensive “activity–safety” check, increasing the validity of the candidate molecule selection. The need for a comprehensive and consistent study of each candidate's activity was emphasized.
1. Старикова А. А., Габитова Н. М., Цибизова А. А., Озеров А. А., Тюренков И. Н., Башкина О. А., Самотруева М. А. Изучение антимикробной активности новых производных хиназолин-4(3н)-она по отношению к Echerichia Coli и Klebsiella Pnevmoniae // Астраханский медицинский журнал. 2022. Т. 17 (1). С. 60-71. DOI: 10.48612/agmu/2022.17.1.60.71.
2. Цибизова А. А., Ясенявская А. Л., Озеров А. А. Самотруева М. А., Тюренков И. Н. Оценка острой токсичности нового пиримидинового производного // Астраханский медицинский журнал. 2021. Т. 16 (1). С. 82-87. . DOI: 10.17021/2021.16.1.82.87. EDN: DBUUEQ.
3. Banerjee P., Kemmler E., Dunkel M., Preissner R. ProTox 3.0: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals // Nucleic Acids Res. 2024. Т. 52 (1). С. W513-W520. DOI: 10.1093/nar/gkae303.
4. Drwal M. N., Banerjee P., Dunkel M., Wettig M .R., Preissner R. ProTox: a web server for the in silico prediction of rodent oral toxicity // Nucleic Acids Res. 2014. Т. 42. С.W53-W58. DOI: 10.1093/nar/gku401.
5. Dulsat J., López-Nieto B., Estrada-Tejedor R., Borrell J. I. Evaluation of Free Online ADMET Tools for Academic or Small Biotech Environments // Molecules. 2023. Т. 28 (2). С. 776 . DOI: 10.3390/molecules28020776.
6. Gu Y., Yu Z., Wang Y., Chen L., Lou C., Yang C., Li W., Liu G., Tang Y. admetSAR3.0: a comprehensive platform for exploration, prediction and optimization of chemical ADMET properties // Nucleic Acids Res. 2024. Т. 52 (1). С. W432-W438. DOI: 10.1093/nar/gkae298.
7. Kumar S. D., Rajasekaran A., Kumar K. S. Insilico toxicity prediction by using ProTox-II computational tools // Asia Pac J. Pharmacother Toxicol. 2024. Т. 4. С. 41-46. DOI: 10.32948/ajpt.2024.07.22
8. Lagunin A. A., Dubovskaja V. I., Rudik A. V., Pogodin P. V., Druzhilovskiy D. S., Gloriozova T. A., Filimonov D. A., Sastry N. G., Poroikov V. V. CLC-Pred: A freely available web-service for in silico prediction of human cell line cytotoxicity for drug-like compounds // PLoS One. 2018. Т.13(1). DOI: 10.1371/journal.pone.0191838.
9. Marin D. E, Taranu I. Using In Silico Approach for Metabolomic and Toxicity Prediction of Alternariol // Toxins (Basel). 2023. Т. 15 (7). С. 421. DOI: 10.3390/toxins15070421
10. Silva G. W. S. E., Marques A. M., Sampaio A. L. F. Anticancer Effects of Withanolides: In Silico Prediction of Pharmacological Properties // Molecules. 2025. Т. 30 (11). DOI: 10.3390/molecules30112457.
11. Wu F., Zhou Y., Li L., Shen X., Chen G., Wang X., Liang X., Tan M., Huang Z. Computational Approaches in Preclinical Studies on Drug Discovery and Development // Front Chem. 2020. Т. 8. С. 726. DOI: 10.3389/fchem.2020.00726.
12. Xiong G., Wu Z., Yi J., Fu L., Yang Z., Hsieh C., Yin M., Zeng X., Wu C., Lu A., Chen X., Hou T., Cao D. ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties // Nucleic Acids Res. 2021. Т. 49(1). С.W5-W14. https://doi.org/10.1093/nar/gkab255
13. Yergaliyeva E., Bazhykova K., Abeuova S., Vazhev V., Langer P. In silico drug-likeness, biological activity and toxicity prediction of new 3,5-bis(hydroxymethyl)tetrahydro-4H-pyran-4-one derivatives // Chemical Bulletin of Kazakh National University. 2022. Т. 107(4). С. 14-20. DOI: 10.15328/cb1272.
14. Wei Y., Li S., Li Z., Wan Z., Lin J. Interpretable-ADMET: a web service for ADMET prediction and optimization based on deep neural representation // Bioinformatics. 2022. Т. 38 (10). С. 2863-2871. DOI: 10.1093/bioinformatics/btac192.
15. Yi J. C., Yang Z. Y., Zhao W. T., Yang Z. J., Zhang X. C., Wu C. K., Lu A. P., Cao D. S. ChemMORT: an automatic ADMET optimization platform using deep learning and multi-objective particle swarm optimization // Brief Bioinform. 2024. Т. 25 (2). DOI: 10.1093/bib/bbae008.