Настоящая статья посвящена изучению механизмов цитотоксического действия этилового эфира 2-амино-1-бензоиламино-5-(2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-АПК) в отношении некоторых опухолевых клеточных линий in vitro. Была обнаружена способность данного соединения, относящегося к классу 2-амино-пиррол-карбоксилатов, вызывать нарушения регуляции клеточного цикла и индуцировать селективное накопление опухолевых клеток в М-фазе клеточного цикла. Эффект действия 2-АПК был сопоставим с эффектом препаратов, влияющих на процессы полимеризации/деполимеризации тубулина – паклитакселом, винбластином и нокадозолом. Кроме того, была выявлена способность 2-АПК индуцировать двухнитевые разрывы ДНК и вызывать последующую активацию АТМ- и DNA-PK-опосредованных механизмов репарации повреждений ДНК. Следствием описанных выше нарушений являлась гибель опухолевых клеток по механизму апоптоза, о чем свидетельствовало накопление расщепленных форм поли-АДФ(рибоза)-полимеразы (ПАРП) и каспазы-3.
The study was aimed to examine the molecular mechanisms of cytotoxic activity of 2-amino-1-benzamido-4-oxo-5-(2-oxo-2-(p-tolyl)ethylidene)-4,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate (2-APC) against the various tumor cell lines in vitro. The compound examined in present study belonged to the 2-amino-pirrole-carboxilates and induced a cell cycle abnormalities and robust accumulation of the tumor cells in M-phase. This effect was similar to the effect observed in paclitaxel-, vinblastine- and nocadozole-treated tumor cells. Moreover, 2-APC induced DNA double-strand breaks and activated ATM- and DNA-PK-mediated DNA damage responses (DDR). The outcome of these events was apoptotic cell death of tumor cells that was evidenced by accumulation of the cleaved forms of poly(ADP)-rybose-polymerase (PARP) and caspase-3.
1. Бойчук С.В. Нарушения в системе репарации ДНК – роль в онкогенезе и терапии злокачественных новообразований / Бойчук С.В., Рамазанов Б.Р. // Казанский медицинский журнал. – 2014. – № 3. – С. 304-314.
2. Бойчук С.В. Иматиниб повышает чувствительность клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей к ингибиторам топоизомераз II типа / Бойчук С.В., Галембикова А.Р., Рамазанов Б.Р., Дусинг А. // Успехи молекулярной онкологии. – 2015. - № 1. - С. 76-81.
3. Зыкова С.С., Бойчук С.В., Галембикова А.Р., Рамазанов Б.Р., Мустафин И.Г., Игидов Н.М., Одегова Т.Ф. 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пиваоил-2,5-дигидро-2-пирролоны нарушают процессы митоза и индуцируют гибель опухолевых клеток in vitro // Цитология. - 2014. – Т. 56, № 6. – С. 439-442.
4. Буланов А.А. Адъювантная терапия сарком скелета, сарком мягких тканей и меланомы / Буланов А.А., Носов Д.А., Тюляндин С.А // Практическая онкология. – 2007. – Т. 8, № 3. – С. 155-163.
5. Boichuk S. Functional connection between Rad51 and PML in homology-directed repair /. Boichuk S., Hu L., Makielski K., Pandolfi P.P., Gjoerup O.V. // PLoS One. – 2011. – 6 (10):e25814.
6. Boichuk S. Unbiased Compound Screening Identifies Unexpected Drug Sensitivities and Novel Treatment Options for Gastrointestinal Stromal Tumors / Boichuk S., Parry J.A., Makielski K.R., Litovchick L. et. al. // Cancer Res. – 2014. - Vol 74 (4). – Р. 1200-1213.
7. Gramza A.W. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors / Gramza A.W., Corless C.L., Heinrich M.C. // Clin Cancer Res. - 2009. – Vol. 15. – Р. 7510–7518.
8. Golding S. Dynamic inhibition of ATM kinase provides a strategy for glioblastoma multiform radiosensitization and growth control / Golding S., Rosenberg E., Adams B.R., Wignarajah S., Beckta J.M., O'Connor M.J. et al. // Cell Cycle. - 2012. – Vol. 11. – Р. 1167–1173.
9. Gonzalez I. Imatinib inhibits proliferation of Ewing tumor cells mediated by the stem cell factor/KIT receptor pathway, and sensitizes cells to vincristine and doxorubicin-induced apoptosis / Gonzalez I., Andreu E.J., Panizo A. et al. // Clin Cancer Res. - 2004. – Vol. 10. – Р. 751-761.
10. Huntoon C.J. ATR inhibition broadly sensitizes ovarian cancer cells to chemotherapy independent of BRCA status / Huntoon C.J., Flatten K.S., Wahner Hendrickson A.E., Huehls A.M., Sutor S.L., Kaufmann S.H. et al. // Cancer Res. – 2013. – Vol. 73. – Р. 3683–3691.
11. Maurel J. Imatinib plus low-dose doxorubicin in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors refractory to high-dose imatinib: a phase I-II study by the Spanish Group for Research on Sarcomas / Maurel J., Martins A.S., Poveda A., López-Guerrero J.A., Cubedo R. et al. // Cancer. – 2010. – Vol. 116 (15). – Р. 3692-3701.
12. O’Byrne K. The role of chemotherapy in the treatment of adult soft tissue sarcomas / O’Byrne K., Steward W.P. // Oncology. – 1999. – Vol. 56. – Р. 13-23.
13. Tierney J.F. Adjuvant chemotherapy for soft_tissue sarcoma: Review and meta-analysis of the published results of randomized clinical trials / Tierney J.F., Mosseri V., Stewart L.A. et al. // Brit. J. Cancer. – 1995. – Vol. 72. – Р. 469-457.
14.Verweij J. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumors with high-dose imatinib: randomized trial. / Verweij J., Casali P.G., Zalcberg J. et al. // Lancet. - 2004. – Vol. 364. - Р. 1127–1132.
15. Woods D. Chemotherapy induced DNA damage response: Convergence of drugs and pathways. / Woods D., Turchi J.J. // Cancer Biol Ther. – 2013. - Vol. 14. – Р. 379–389.