Журнал Современные проблемы науки и образования 2070-7428 Общество с ограниченной ответственностью "Издательский Дом "Академия Естествознания" ART-17523 ИССЛЕДОВАНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТЫ МОРФОЛИНА, ПИПЕРАЗИНА И АДАМАНТАНА Кожухарь В.Ю. Kozhukhar V.Yu. slavaperm@inbox.ru Кузнецов А.С. Kuznetsov A.S. alexanderiv.88@mail.ru Пулина Н.А. Pulina N.A. pulina-nata@mail.ru Махмудов Р.Р. Makhmudov R.R. mng@psu.ru Рубцов А.Е. Rubtsov A.E. rubtsov@psu.ru ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Perm State Pharmaceutical Academy ФГБОУ ВПО Пермский государственный национальный исследовательский университет Perm State National Research University, Perm 27 03 2015 3 543 543 This is an open-access article distributed under the terms of the CC BY 4.0 license. https://science-education.ru/ru/article/view?id=17523

С учетом дозозависимых побочных эффектов известных анальгетических лекарственных препаратов и с целью поиска новых соединений с анальгетической активностью при низкой токсичности в рядупроизводных 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот осуществлена дециклизация 5-арил-3-арилимино-3Н-фуран-2-онов и 3-адамантаноилметиленгидразоно-3Н-5-арилфуран-2-онов под действием NH-нуклеофилов. Синтезированы 9 новых N-замещенных амидов 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, содержащих гетероциклические фрагменты морфолина и пиперазина, и ариламиды 2-адамантаноилметиленгидразино-4-оксо-5-фенилбут-2-еновых кислот. Структура соединений доказана методами ИК-, ЯМР1Н-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом. Анальгетическая активность синтезированных веществ изучена по методу оценки термической соматической боли – тесту горячей пластины на белых нелинейных мышах. Выявлена низкая острая токсичность полученных соединений. Обнаружены вещества, сопоставимые и превышающие активность препарата сравнения – метамизола натрия. Установлено, что в ряду производных, содержащих фрагмент пиперазина, наиболее активны вещества сэлектронодонорной группой в ариламинномзаместителе, а в ряду соединений, содержащих морфолин, с электроноакцепторной группой в ариламинном фрагменте. У адамантансодержащих соединений наиболее выраженным анальгетическим эффектом обладает 4-метоксифениламид 2-адамантаноилметиленгидразино-4-арил-4-оксобут-2-еновой кислоты.

Considering the dose-related side effects of known analgesic drugs and to search for new compounds with analgesic activityand low toxicityin a number of derivatives of 4-aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acidsdecyclization of 5-aryl-3-arylimino-3H-furan-2-ones and 3-adamantaneoilmethylenehydrazone-3H-5-arylfuran-2-oneswas carried outunder the influence NH-nucleophiles.9 synthesized new N-substituted 2-amino-4-aryl-4-oxobut-2-enoic acids containing heterocyclic fragments of morpholine, piperazine, and arylamides2-adamantaneoilmethylenehydrazone-4-oxo-5-phenylbut-2-enoic acids. The structure of compounds was proved by IR, 1H NMR spectroscopy, Mass spectrometry (MS) and Elemental analysis. Analgesic activity of the synthesized compounds was studied by the method of estimating the thermal somatic pain - hot plate teston white nonlinear mice. The study demonstrated low acute toxicity of the obtained compounds. During the experiment we found some substances with comparable and exceeding activity in comparison to the comparator drug – Metamizole. It has been established that in a number of derivatives having a piperazine fragment the most active compounds are with an electron donating portionin arylamine group and a series of compounds containing morpholine, with anelectron-seeking group in the arylamine fragment. Inadamantane-containing compounds, the most pronounced analgesic effect has4-methoxyphenylamide of2-adamantanemethylenhydrazine-4-aryl-4-oxobut-2-enoic acid.

 гетарилариламиды 4-арил-2-ариламино-4-оксобут-2-еновых кислот 2-адамантаноилметиленгидразино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот анальгетическая активность hetarylamides of 4-aryl-2-arylamino-4-oxobut-2-enoic acids 2-adamantanemethylenhydrazine-4-aryl-4-oxobut-2-enoic acids. analgesic activity

1. Анальгетическая активность производных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот / Н.А. Пулина, В.Ю. Кожухарь, Р.Р. Махмудов [и др.] // Фармация. – 2014. – № 5. – С. 45-47.

2. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. – М.: Медицина, 1997. – С. 196-197.

3. МироновА.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. – М.: Гриф и К, 2012. – С. 13-50, 197-218.

4. Оценка перспективности поиска биологически активных соединений в ряду производных 4-R-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.С. Кузнецов, Ф.В. Собин, В.Ю. Кожухарь, Н.А. Пулина // Глоб. науч. потенц. – 2013. – Т. 25, № 4. – С. 8-11.

5. Рубцов А.Е., Залесов В.В. Химия иминофуранов. I. Дециклизация N-замещенных 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-онов под действием ОН- и NH-нуклеофилов // Журн. орган. хим. – 2007. – Т. 43. – № 5. – С. 739-744.

6. Синтез и анальгетическая активность гетариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, В.Ю. Кожухарь [и др.] // Хим.-фарм. журн. – 2014. – Т. 48, № 1. – С. 14-17.

7. Синтез и изучение биологической активности замещенных 2-метиленгидразоно-5-арил-2Н-фуран-3-онов и продуктов их гидролиза / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, Т.Ф. Одегова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. – 2013. – № 8. – С. 8-11.

8. In vivo phenotypic screening for treating chronic neuropathic pain: modification of C2‑arylethynyl group of conformationally constrained A3 adenosine receptor agonists / Dilip K. Tosh, Amanda Finley, Silvia Paoletta [et al.] // J. Med. Chem.,2014, 57(23), pp. 9901-9914.

9. Glenn F. King, Irina Vetter.No gain, no pain: Nav1.7 as an analgesic target // ACS Chem. Neurosci., 2014, 5(9), pp.749-751.